Информационный материал. В начале 60-х годов нашего столетия окончательно сформировалось новое направление в

В начале 60-х годов нашего столетия окончательно сформировалось новое направление в фармацевтической науке - биофармация. J. Wagner дал ей следующее определение: «биофармация - это наука, изучающая влияние прописи на терапевтическую активность галеновой формы, она исследует взаимоотношения между химическими и физическими свойствами действующего вещества или между его лекарственной формой и наблюдаемым биологическим эффектом после приема действующего вещества в виде различных лекарственных форм».

Многие положения биофармации известны давно. А.А. Иовский в 1838 г. писал о том, что «фармацевтическая наука отыскивает «приличные формы» с целью сделать лекарства безопаснее и полезнее для здоровья и далее... фармация, которая известные уже вещества собирает, исследует доброту их, в котором действие их на тело и надежнее и вернее, состояние это составляет фармацевтическую форму - главный предмет фармации». Однако, только в связи с появлением высокочувствительных методов анализа лекарственных веществ, стали возможными разработка теоретических основ биофармации и фармакокинетики, а также изучение значимости фармацевтических факторов для терапевтической активности лекарств.

Биофармация ввела новый критерий количественной оценки терапевтической эффективности лекарственных препаратов - биологическую доступность (англ. Bioavailability).

Физиологическую эффективность лекарств D. Oser определил как процентное отношение массы лекарственного вещества, выделенного с мочой за определенный интервал времени из исследуемой лекарственной формы к массе лекарственного вещества, выделенного с мочой из раствора как стандартной лекарственной формы.

G. Levy предложил определять биологическую доступность как процентное отношение массы неизмененного лекарства, поступившего в системный кровоток за определенный интервал времени из исследуемой лекарственной формы к массе вещества, поступившего в кровь за такое же время из стандартной лекарственной формы. Дозы лекарственных веществ и другие условия проведения биологического эксперимента должны быть одинаковыми или близкими.

Биологическая доступность лекарственного средства - это степень, в которой оно всасывается из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит. В этом понятии нашли свое отражение относительный характер (определение по стандарту) понятия биологической доступности лекарственного средства, а также интегральный (степень всасывания) и кинетический (скорость всасывания) аспекты ее оценки. В настоящее время это определение биологической доступности является общепризнанным.

Для оценки всасывания, распределения, метаболизма и экскреции лекарственных веществ используют многие параметры, такие как максимальная концентрация вещества в крови, время достижения максимальной концентрации, константа скорости абсорбции, константа скорости элиминации, площадь под концентрационной кривой, клиренс и др.

При пероральном применении лекарственных средств в большой круг кровообращения попадает некоторая доля от введенной дозы:

M=f • D (7.1)

где М - масса всосавшегося препарата в кровь; f -часть всосавшейся дозы; D - доза препарата.

Для исследуемой лекарственной формы:

M_x = f_x • D_x (7.2)

Для стандартной лекарственной формы:

М_с = f_c • D_c (7.3)

f_c - для стандартной лекарственной формы при ее внесосудистом применении принимается за 1. В этом случае биологическая доступность исследуемой лекарственной формы считается относительной. Если стандартная лекарственная форма вводится внутривенно и лекарственное вещество практически мгновенно распределяется в большом круге кровообращения f_c = 1,то тогда биологическая доступность называется абсолютной.

Биологическая доступность выражается уравнением:

Б.Д. = f_x • 100% (7.4)

f_c

Подставив значение f_x и f_c из уравнений (2) и (3) получим:

Б.Д. = f_x. = М_x • D_c • 100% (7.5)

D_x • М_с

В случаях равных доз D_c = D_х b исследуемых и стандартных лекарственных формах:

Б.Д. = М_x 100% (7.6)

М_с

Первый метод определения биологической доступности по экскреции лекарственных веществ с мочой прост, но не очень надежен. Он возможен, если хотя бы часть вещества выделяется с мочой в неизмененном виде. Главным условием правильного определения биологической доступности в данном случае является сбор всей мочи за длительный промежуток времени, действительно достаточный для полного выведения лекарственного вещества почками.

Биологическая доступность может быть определена как при однократном, так и при многократном введении лекарственного препарата, когда достигается постоянный уровень в крови. В этом случае массу лекарственного вещества, которая в неизмененном виде выделяется с мочой, находят в определенные интервалы времени.

Чаще всего для определения биологической доступности находят концентрацию лекарственного вещества в крови во времени. Переход от концентрации к массе препарата осуществляется путем использования понятия - кажущийся объем распределения V:

М₁ = V • Сt (7.7)

где М₁ - масса лекарственного вещества в крови ко времени t; V- кажущийся объем распределения; С, - концентрация лекарственного вещества в крови во время t.

Кажущийся объем распределения - это абстрактное понятие, включающее истинный объем распределения и объем распределения той части введенной дозы, которая находится в связанном состоянии с белками плазмы и тканей, жировыми депо. Условно считают, что связанная часть распределена в таком объеме, в котором могла бы растворится, образуя концентрацию, равную концентрации в плазме крови.

Скорость изменения концентрации вещества в компартименте (крови) пропорциональна его массе:

dM = - К_еl • М (7.8)

dt

где К_еl - константа элиминации с^-1, мин^-1 или час^-1.

Подставив соотношение (7) в уравнение (8) получают дифференциальное уравнение:

dVC = - К_еl • VС (7.9)

dt

Так как V является величиной постоянной, ее выносят за знак дифференциала:

V dC = - К_еl • VС (7.10)

dt

После сокращения левой и правой части уравнения на V получают:

dC = - К_еl • С (7.11)

dt

При условии, что С_(о) ⁼ С⁰ после решения дифференциального уравнения получают:

lnC=lnC₀ - K_el • t (7.12)

Это уравнение может быть записано также в форме экспоненты:

C(t) = С⁰ • e^{-Kel t} (7.13)

Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) выражается через интеграл от функции в пределах от 0 до ∞.

AUC= ∫^∞₀ C(t)dt = ∫^∞₀ C⁰ e^-Kel dt (7.14)

Результатом интегрирования является соотношение:

AUC= C⁰ (7.15)

K_el

Планиметрическим способом подсчитывается часть площади AUC^0-tn во времени наблюдения tn. Остаточную площадь AUC^tn-∞ оценивают, пользуясь формулой:

AUC= M (7.16)

V • K_el

которая получается интегрированием уравнения(7.13) C(t) = C^{0 •} е^{-Kel t} от t до ∞.

∫^∞_tn C⁰ e^{-Kel t} dt = C_tn (7.18)

K_el

Таким образом, общая площадь под фармакокинетической кривой складывается из площади AUC^0-tn и AUC^tn-∞.

F. Dost и Е. Gladtke предложили использовать площади AUC (площадь под кривой) изучаемых и стандартных лекарственных форм для оценки степени всасывания лекарственных веществ. В связи с этим, наосновании уравнения (7.16) для изучаемой и стандартной лекарственной формы можно записать:

AUC_x = Mx (7.19) и

V_x • K_elx

AUC_c = Mc (7.20).

V_c • K_elc

Учитывая, что М= f • D следует, что:

f_x. = AUCx • Vx • Kelx (7.21) и

Dx

f_c =. AUCc • Vc • Kelc (7.22).

Dc

Таким образом, подставив в уравнение (4) значения f_x и f_c получим:

Б. Д. = f_x = AUCx • Vх • Кеlх • Dс (7.23)

f_c Dx

При V_X = V_C и К_е1х = К_е/с и f_c = 1 для в/в стандарта, получаем следующее уравнение биологической доступности:

Б. Д. = f_x = AUCx • Dс • 100% (7.24)

AUCc • Dx

При равных дозах Б.Д. = AUCx • 100% (7.25).

AUCc

Следует иметь в виду, что иногда даже при полном всасывании лекарственного средства, его концентрация в крови может не достигать максимального эффективного уровня, если скорость элиминации значительно выше скорости всасывания, то есть, площадь под плазменной кривой не характеризует терапевтическую эффективность. В этом случае уравнения (7.24) и (7.25) корректируют с помощью значений контант элиминации лекарственных веществ из исследуемой и стандартной лекарственных форм следующим образом:

Б. Д. = AUCx • Dс • Кеlх • 100% (7.26)

AUCc • Dx • Кеlc

И при равных дозах:

Б. Д. = AUCx • Кеlх • 100% (7.27)

AUCc • Кеlc

где К_е1х - константа элиминации лекарственного вещества из исследуемой лекарственной формы, К_е1с - константа элиминации лекарственного вещества из стандартной лекарственной формы (внутривенное введение).

Рядом авторов предложены и другие методы способы биологической доступности, в которых используются величины плазменного и почечного клиренсов, средней равновесной концентрации лекарственного вещества в плазме, массы неизмененного вещества, экскретируемого с мочой и др.

Биологическая доступность является одним из важных критериев терапевтической эффективности лекарственных форм. В США требования по биодоступности и биоэквивалентности допускают колебания не более + 25%.

Дата добавления: 2015-09-03