Информационный материал. ГФ XI издания оценивает качество таблеток по внешнему виду

ГФ XI издания оценивает качество таблеток по внешнему виду, количеству отдельных вспомогательных веществ (твина-80, стеариновой кислоты, стеаратов кальция и магния не должно превышать 1%; талька 3% и аэросила 10% от массы таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях), прочности, распадаемости, растворению, средней массе таблеток, содержанию лекарственных веществ в таблетках и однородности дозирования.

По сравнению с предыдущими фармакопеями в ГФ XI введен новый тест по определению биологической доступности лекарственных веществ из таблеток in vitro, который называется растворение или высвобождение лекарственных веществ из таблеток. Считается, что чем выше скорость и полнота высвобождения вещества из таблетки, тем более благоприятные возможности создаются для его всасывания и проявления максимального терапевтического эффекта. Другими словами предполагают, что имеет место корреляция между скоростью растворения лекарственного вещества и его биологической доступностью in vivo.

При энтеральном приеме лекарств (порошков, таблеток, растворов, эмульсий, суспензий и др.) всасывание является необходимым условием достижения рецепторов и действия лекарственных веществ.

Интенсивность всасывания определяется физическим состоянием и химической природой лекарственного вещества, его растворимостью в воде и липидах, строением, константой ионизации, величиной молекулярной массы, видом лекарственной формы, составом и природой вспомогательных веществ и др.

Механизм всасывания лекарственных веществ определяется также строением мембран клеток эпителия, выстилающего желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Мембраны клеток подразделяются на поверхностные (плазматические) и внутренние. Поверхностные мембраны клеток регулируют поступление в клетку молекул или ионов. В них находятся различные ферменты и рецепторы, природа которых зависит от особенностей данных клеток. На различных участках ЖКТ плазматические мембраны имеют различный химический состав.

Мембраны состоят из двух слоев глобулярных белков, способных сокращаться, между которыми располагается двойной слой фосфолипидов (фосфатидов) - сфингомиелинов, лецитинов, треонинфосфатидов и др. Внешняя поверхность биологических мембран покрыта мукополисахаридным слоем. Мембраны делятся на 4 типа.

1. Цельная мембрана.

2. Мембрана с носителями для транспорта определенных веществ.

3. Мембрана со специфическими носителями для осуществления активного транспорта против градиента концентрации с затратой энергии.

4. Мембраны, имеющие поры, через которые могут проникать молекулы воды, неэлектролиты и мелкие ионы.

Всасывание лекарственного вещества в ЖКТ представляет собой прохождение его через поверхностную мембрану, далее в пластины соединительной ткани и оттуда, наконец, в капилляры. Из капилляров лекарственное вещество переносится током крови или лимфы.

Главным этапом этого многоступенчатого процесса, определяющим скорость всасывания, является проникновение лекарственных веществ через поверхностную мембрану.

Всасывание осуществляется по следующим механизмам: пассивная диффузия, конвективная диффузия, активный транспорт, облегченный активный транспорт, эндоцитоз (фагоцитоз и пиноцитоз).

Пассивная диффузия. Большинство лекарственных веществ всасывается путем пассивной диффузии, растворяясь в липидах мембраны и передвигаясь через нее. Скорость прохождения органических неэлектролитов зависит от коэффициента распределения липоид/вода. Чем выше липофильность, тем легче лекарственное вещество проникает через клеточную мембрану. Всасывание слабых электролитов зависит от рН среды и степени ионизации и достигает максимума, когда молекула не несет электрического заряда.

Конвективное всасывание. Этим механизмом всасываются небольшие молекулы с радиусом 4 ангстрема и менее через поры мембраны, наполненные водой. Вещества с молекулярной массой до 150 Д легко проникают через поры. Допустимым пределом являются соединения с молекулярной массой 400 D. Эффективность конвективного всасывания (фильтрации) зависит от осмотического давления, вязкости жидкости, площади пор, их количества и толщины мембраны.

Активный транспорт. Носитель мембраны образует комплекс с лекарственным веществом на наружной стороне мембраны и отдает лекарственное вещество в жидкую среду внутреннего компартимента. Затем свободный носитель возвращается к наружной стороне мембраны для дальнейшей транспортировки.

Активный транспорт характеризуется достаточно высокой специфичностью, однако возможна конкуренция за один и тот же механизм между различными веществами. Он может действовать против градиента концентрации с затратой энергии, но, как правило, имеет ограниченную мощность, проявляя тенденцию к насыщению.

Активным транспортом всасываются сахара, аминокислоты, триглицериды, гаммаглобулин, пиримидины (урацил), ионы железа, водорода, сердечные гликозиды, 5-флюоурацил, эстрадиол, тестостерон и др.

Облегченный активный транспорт. Скорость пассивной диффузии резко возрастает в присутствии определенных органических веществ, которые называются ионофорами. К ним относятся макроциклические антибиотики (грамицидин), валиномицин, аламетицин и др. Эти вещества повышают проницаемость мембран для катионов щелочных металлов, в частности, для ионов калия.

Эндоцитоз (фагоцитоз и пиноцитоз). И.И. Мечников в 1878г. обнаружил, что лейкоциты могут заглатывать целую бактерию.

Эндоцитоз - это процесс транспорта твердых и жидких материалов из внеклеточного пространства внутрь клетки. Он подразделяется на фагоцитоз, когда клетки "заглатывают" твердые тела и на пиноцитоз, когда поглощаются капли жидких веществ.

Эндоцитоз - это специальная транспортная система, при которой клетки обволакивают маленькие твердые или жидкие частицы и поглощают их в виде вакуоли, имеющей сечение 750 ангстрем, которая отделяется от мембраны, переходит к противоположной мембране клетки и оттуда попадает в ток крови или лимфы.

Всасывание за счет пиноцитоза обнаружено для жирных кислот, глицерина, аминокислот, крахмала, поливинилхлорида, ликоподия, яиц паразитов, цветочной пыли, у молодых животных - ферритина, инсулина и др.

Лекарственные вещества могут одновременно всасываться различными путями, например, пассивной и конвективной диффузией и др. В этом случае говорят о комбинированной модели всасывания.

Влияние коэффициента распределения липоид/вода, рКа и степени ионизации на всасывание лекарственных веществ

Коэффициент распределения липоид/вода выражается уравнением

К = С₁ (6.1)

С₂

где C1 - концентрация лекарственного вещества в липоидной фазе, С2 - концентрация лекарственного вещества в водной фазе.

Чем выше коэффициент распределения К, тем больше скорость диффузии. В гомологических рядах лекарственных веществ всасывание через липоидную мембрану с увеличением коэффициента распределения возрастает. Лекарственные вещества, которые совершенно не растворимы в жирах, например, диалкилированные амиды, оказывают лечебное действие только при внутривенном введении.

Большинство лекарственных веществ представляют собой слабые кислоты или основания. Их способность к диссоциации характеризуется константой диссоциации Ка и выражается через рКа как обратный логарифм константы ионизации рКа = -lgKa (6.2).

Связь между степенью ионизации и рН среды, в которой оно находится, выражается уравнениями Хендерсона-Хассельбаха:

рКа - рН = Сн (6.3) для кислот,

Си

рКа - рН = Си (6.4) для оснований,

Сн

где Сн - концентрация неионизированной формы вещества,

Си - концентрация ионизированной формы вещества.

Лекарственные вещества, имеющие кислотный характер, всасываются главным образом в желудке, а лекарственные вещества основного характера всасываются в кишечнике. Самая низкая величина рКа кислоты, позволяющая быстрое всасывание составляет примерно 3. Самая большая величина рКа оснований, позволяющая быстрое всасывание, составляет примерно 7,8.

Покрытие таблеток оболочками осуществляется для повышения сохранности лекарственных веществ, скрытия неприятного вкуса и запаха, а также локализации действия.

Существует 2 метода нанесения оболочки - наращиванием и прессованием. Масса оболочек, нанесенных дражированием (наращиванием) и прессованием должна составлять не более массы ядра таблетки, а при наращивании пленочных покрытий масса оболочки составляет примерно 5-10 мг. Таблетки, покрытые оболочками, должны распадаться в течение 30 минут, а покрытые кишечно-растворимыми оболочками, не должны распадаться в течение 1 часа в 0,1М растворе кислоты хлористоводородной и после промывания водой должны распадаться в растворе натрия гидрокарбоната (рН от 7,5 до 8,0) в течение не более 1 часа.

Дата добавления: 2015-09-03