Глава 7. Лечение острого лейкоза у детей

Основополагающими принципами химиотерапии опухолей, в том числе, острых лейкозов у детей являются:

1) принцип дозы-интенсивности, т.е. необходимости использования адекватных доз препаратов в сочетании с четким соблюдением временных межкурсовых интервалов;

2) принцип использования комбинаций цитостатических средств с целью получения наибольшего эффекта и уменьшения вероятности развития лекарственной резистентности;

3) принцип этапности терапии.

На догоспитальном этапе в специализированное медицинское учреждение (гематологическое отделение) больному необходимо назначить антибиотики широкого спектра действия (при наличии нейтропении) внутривенно, при наличии показаний (тяжелой анемии и тромбоцитопении «50 тыс./мкл) с заместительной целью переливание эритроцитной массы и концентрата тромбоцитов и/или свежезамороженной плазмы.

Современная химиотерапия острых лейкозов создавалась эмпирическим путем, по мере появления новых цитостатических препаратов и исследования эффективности их сочетаний, а также основывались на законах, разработанных на экспериментальных моделях.

Благодаря первой технологии, реализованной для ОЛЛ у детей группой специалистов госпиталя святого Иуды (г. Мемфис, США) в 60-70гг. (программа «тотальной терапии» лейкоза), к 1979г удалось достичь, а в 80-е годы превзойти 50% результат долгосрочной выживаемости. Немецкая группа гематологов/онкологов (BFM-группа), предложившая новые элементы технологии в лечении лейкоза, такие как интенсификация полихимиотерапии, выбор программы лечения в зависимости от факторов ближайшего и отделенного прогноза, в течение 20 лет довела число детей, выздоравливающих от ОЛЛ, до 70-75%. Вслед за технологиями лечения ОЛЛ появились соответствующие технологические протоколы и для других форм гемобластозов, многих солидных опухолей и аплазий кроветворения у детей.

Основными целями лечения ОЛ является эрадикация лейкемического клона, восстановление нормального кроветворения и в результате этого достижение длительной безрецидивной выживаемости больных. Это достигается за счет использования миелотоксических противоопухолевых препаратов, которые быстро уменьшают объем опухолевой массы, вызывая глубокую аплазию костного мозга. Именно в период аплазии возникает так называемое состояние клональной конкуренции, когда пролиферативное преимущество получают клетки нормального кроветворного клона, которые и репопулируют костный мозг, восстанавливая здоровое поликлональное кроветворение.

Лечение ОЛ представляет собой многоэтапный и многокомпонентный процесс, сопровождающийся большим числом осложнений, связанных непосредственно с самим лечением. При всех ОЛ существует несколько основных этапов терапии: индукция ремиссии, консолидация, поддерживающая терапия и профилактика нейролейкемии для некоторых вариантов ОЛ.

Период начального лечения, целями которого являются максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом индукции ремиссии. Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается на 95-99,9% (на 2 – 3 порядка), т.е. в момент констатации полной ремиссии морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток.

Полной ремиссией принято называть то состояние кроветворения, когда в нормо- или умеренно-клеточном костном мозге обнаруживается не более 5% бластных клеток при нормальном соотношении других ростков, отсутствии клинических признаков заболевания. В периферической крови гранулоцитов не менее 1х10⁹ /л, тромбоцитов 100 тыс./мкл.

Вторым этапом терапии ОЛ является консолидация ремиссии (закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта). В настоящее время в большинстве случаев консолидация является наиболее агрессивным и высокодозным этапом при лечении ОЛ. Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.

После периода консолидации следует период поддерживающей терапии. При разных вариантах ОЛ длительность и интенсивность поддерживающей терапии различны, но принцип ее одинаков для всех видов ОЛ – продолжение цитостатического воздействия в малых дозах на возможно остающийся опухолевый клон.

Принципиальным этапом при лечении некоторых вариантов ОЛ (лимфобластные, миеломоно- и монобластные) являются профилактика или при необходимости лечение нейролейкоза. Этот этап охватывает все периоды программного лечения – индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающую терапию. В период индукции выполняют лечебно-диагностическую люмбальную пункцию с введением одного или трех цитостатических препаратов, затем профилактически вводят препараты согласно протоколу лечения. В ряде программ после окончания интенсивной части проводится облучение головного мозга в дозе от 12 до 18 Грей.

Наиболее распространенными протоколами для лечения детей с ОЛЛ являются СОАLL, BFM (Германия), UKALL (Великобритания), POG (США). Некоторые из них представлены в приложении.

Принципы терапии ОНеЛЛ практически не отличаются от таких при ОЛЛ. Этапы лечения состоят из индукции ремиссии, консолидации, интенсификации ранней и поздней, профилактики нейролейкемии, поддерживающей химиотерапии. Значительное внимание при лечении ОНеЛЛ должно уделяться профилактике и лечению таких осложнений, как геморрагические, инфекционные и метаболические.

Отличие в программах терапии ОЛЛ и ОНеЛЛ заключается в комбинации цитостатических препаратов. Особый подход имеется в лечении больных с ОПЛ (промиелоцитарный лйекоз). У них успешно применяется ATRA (all-tranc-retinoic-acid). Транс-ретиноевая кислота стимулирует дифференцировке промиелоцитов, тем самым, способствуя наступлению ремиссии.

Если у больного после двух курсов индукционной терапии ремиссия не достигнута, то констатируется резистентная форма ОЛ. Резистентность различают первичную: отсутствие ремиссии после первичного адекватного цитостатического воздействия или ранний рецидив в течение 6мес с момента достижение первой ремиссии и вторичную: поздний рецидив, рецидив ОЛ на фоне химиотерапии после достижения ремиссии. В зависимости от механизма развития различают лекарственную, цитокинетическую и фармакокинетическую резистентность.

Лекарственная резистентность обусловлена изменениями метаболизма цитостатических препаратов.

Фармакокинетическая резистентность обусловлена наличием естественных барьеров (гематоэнцефалический барьер, оболочки яичек и др.), куда не проникают цитостатические препараты в обычных концентрациях.

Цитокинетическая резистентность обусловлена пролиферативными характеристиками лейкемических клеток: временем их деления или продолжительностью клеточного цикла.

Минимальной остаточной болезнью принято называть остаточную популяцию лейкемических клеток, которая может быть выявлена лишь с помощью новых высокочувствительных методов при условии, что в костном мозге у больного определяется не более 5% бластных клеток при нормальных показателях периферической крови и отсутствуют экстрамедуллярные очаги. Т.е. поддерживающая химиотерапия направлена на лечение минимальной остаточной (резидуальной) болезни. Если в период ремиссии ОЛ удается обнаружить в костном мозге минимальную популяцию лейкемических клеток – минимальную резидуальную болезнь, наступает рецидив болезни.

Рецидивом ОЛ считается появление более 5% бластных клеток в пунктате костного мозга независимо от изменений в периферической крови или внекостномозговое поражение даже в отсутствии изменений крови и костного мозга. Рецидив ОЛ принципиально отличается от дебюта заболевания и должен рассматриваться как появление и пролиферация нового, чаще всего устойчивого у проводимой терапии клона лейкемических клеток, т.е. вследствие опухолевой прогрессии развивается вторичная резистентность.

Различают костномозговые, внекостномозговые (экстрамедуллярные: нейролейкемия, тестикулярное поражение, поражение кожи, орбиты, средостения, миндалин), комбинированные рецидивы.

По времени возникновения различают:

*ранний рецидив – в период до 6 месяцев после окончания терапии

*поздний рецидив – более 6 месяцев после окончания терапии.

Дизайн различных протоколов лечения ОЛ у детей см. в приложении.

Трансплантация костного мозга (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – ТГСК).

Чаще всего показания к ТГСК определяются сразу после установления диагноза или в течение первых нескольких недель после начала терапии. Реже вопрос и ТГСК рассматривается в более поздние сроки, например, после рецидива ОЛ В каждом конкретном случае показания и противопоказания к ТГСК рассматриваются индивидуально. Так, ОЛЛ Ph+ или t(4;11), ОЛЛ, рефрактерный к терапии индукции, ОМЛ с неблагоприятными цитогенетическими маркерами в первой полной ремиссии, ХМЛ рассматриваются как показания к ТГСК.

Дата добавления: 2015-07-11