Особенности отдельных форм ОЛ у детей

ОЛЛ встречается у детей наиболее часто, в 75-85% случаев всех лейкозов. Клинические проявления разнообразны. Отмечаются синдром интоксикации (снижение массы тела, лихорадка, повышенная потливость), костно-суставной синдром (оссалгии, бревиспондилия, остеопороз, изменение походки, реже - увеличение сустава в объеме), синдром лимфоаденопатии (увеличение периферических и висцеральных лимфоузлов, чаще средостения), умеренный геморрагический синдром (кровотечения наблюдаются редко), анемический синдром. Гепатоспленомегалия - значительная у детей первого года жизни, реже встречается у больных старше 10 лет. Синдром поражения ЦНС встречается редко – в 2-3% наблюдений. Никогда при этой форме лейкоза не наблюдаются лейкемиды, гипертрофия десен.

Термин «острый миелобластный лейкоз» объединяет три подтипа заболевания (М0, М1, М2), которые отличаются друг от друга по степени дифференцированности, зрелости лейкемических клеток-миелобластов.

ОМЛ встречается у детей относительно редко – у 1 - 15% больных. Заболевание регистрируется во всех возрастных группах приблизительно с равной частотой. У детей в 2 - 3,5 раза чаще встречается М2, чем М1 – тип ОМЛ.

При ОМЛ отмечаются анемический синдром, инфекционный синдром, пролиферативный синдром (лимфоаденопатия и гепатоспленомегалия), геморрагический синдром. У больных с М2 типом лейкоза реже и менее выражен геморрагический синдром, чаще определяется значительная лимфоаденопатия, но реже гепатоспленомегалия и нейролейкоз. При М1 варианте ОЛ определяется более выраженная тромбоцитопения.

При цитогенетическом исследовании у больных ОМЛ (оба типа) могут отмечаться различные нарушения в виде гипердиплоидии, хромосомных аберраций: t (8;21), t (11;19), t (1;22), t (6;9), t (6;11), t (10;11), inv (16) и др. По данным Р.В.Ленской и соавт. (1981) полная ремиссия при М2 ОМЛ наступает у 61,1% детей.

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)

Эта форма (М3) встречается редко, и его доля среди всех форм ОЛ у детей составляет от 2,5 до 10%. ОПЛ чаще встречается у девочек старше 2-х лет (85,8%), частота заболеваемости детей в возрасте до 10 и старше 10 лет одинаковая.

Острый промиелоцитарный лейкоз был выделен как отдельный вариант ОМЛ в 1957г Л.К.Хильштадом. В 1977г J.D.Rowley и соавт. Установили, что практически во всех случаях ОПЛ обнаруживается t (15;17)(q22; q12-21). В результате этой транслокации так называемый PML-ген (ген промиелоцитарного лейкоза), расположенный на хромосоме 15, переносится на длинное плечо хромосомы 17 в область, где находится ген альфа-рецептора ретиноевый кислоты (RARa). Ген RAR-альфа относится к семейству рецепторных генов (гены рецепторов стероидных гормонов, эстрогенов, тиреоидных гормонов, витамина D3), являющихся транскрипционными факторами, которые в присутствии определенных лигандов способны либо активировать, либо подавлять трансактивацию необходимых генов. Лигандом для гена RAR-альфа является ретиноевая кислота. В норме этот ген участвует в регуляции дифференцировки миелоидных клеток.

Ген PML считается регулятором роста и играет роль в созревании и актвивации различных клеток. Белок PML экспрессируется в основном в дифференцированных клетках, в постмитотическом периоде. Наибольшая экспрессия этого белка обнаруживается в клетках эндотелия, эпителиальных клетках и макрофагах. Ряд исследователй отметили, что увеличение количества продукта гена PML, называемого PML-белком, в клетках культуры ОПЛ существенно подавляет ее клоногенную активность и злокачественность при проведении экспериментов на мышах с иммунодефицитом, предполагая антагонизм действия с белковым продуктом гена PML/RARa.

Продуктом химерного гена PML/RARa является патологический белок, который сохраняет в себе активные функциональные домены как белка RARa, так и белка PML. При ОПЛ белок PML/RARa накапливается в цитоплазме и ядре миелоидных клеток в большем количестве, чем в норме накапливается RARa, что приводит к блоку дифференцировки клеток на уровне промиелоцита. Этот блок может быть снят в условиях высокий концентраций ретиноевой кислоты, что достигается при терапии полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA).

Эффекты белка PML/RARa связаны не только с блоком дифференцировки, но и с регляцией апоптоза и роста клеток. Так, in vitro клетки, экспрессирующие указанный белок, не подвергаются апоптозу в тех ситуациях, когда удаляются факторы, необходимые для поддержания их жизнеспособности (сыворотка или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), тогда как в контроле (в том случае, если отсутствует экспрессия PML/RARa) клетки погибают. Другими словами, этот белок поддерживает жизнеспособность опухолевых клеток, блокируя механизм апоптоза. Под воздействием дериватов ретиноевой кислоты – 13-цис-ретиноевой, полностью трансретиноевой (ATRA), 9-цис-ретиноевой кислот – обнаруживается эффект дифференцировки бластных клеток – это одно из самых приниципиальных и значительных открытий в области биологии лейкозов в последние 10 лет.

Клиническая картина ОПЛ значительно отличается от таковой при других формах. Отличительной ее особенностью является резко выраженный, доминирующий в клинике геморрагический синдром, проявляющийся не только множественными распространенными кровоизлияниями на теле и видимых слизистых оболочках, но, главным образом, кровотечениями различных локализаций. Другой отличительной особенностью этой формы являются редко наблюдаемые незначительные лимфоаденопатия и гепатоспленомегалия. У всех детей определяется анемия, обусловленная как кровопотерей так и угнетением нормального гемопоэза, нормальный уровень лейкоцитов. Лишь у 28% детей отмечают лейкоцитоз. Редко в дебюте заболевания выявляют нейролейкоз.

ОПЛ является единственным вариантом лейкоза, при котором геморрагический синдром обусловлен не только тромбоцитопенией, но и ДВС-синдромом. Появление ДВС-синдрома связано с повышенной тромбопластиновой актвиностью аномальных промиелоцитов. В опухолевых клетках содержание субстанций с прокоагулянтной актвиностью, локализующихся в гранулах цитоплазмы, в 8 – 15 раз больше, чем в зрелых гранулоцитах. Клеточный распад приводит к высвобождению большого количества тромбопластина и появлению ДВС-синдрома. Из гранул также освобождаются протеазы, которые по своей активности напоминают эластазу. Под их воздействием происходит разрушение V, VII, XIII и XII факторов свертывания тромбина, фибриногенолиз и фибринолиз; это также способствует кровоточивости. Гипофибриногенемия может быть обусловлена повышением фибринолиза вследствие освобождения активатора плазминогена из промиелоцитов. Поэтому с целью профилактики и купирования геморрагического синдрома применяют все те мероприятия, которые применяют при ДВС.

Острый миеломоноцитарный лейкоз у детей встречается относительно редко, у 2,5 – 2,8% больных. Заболеваемость чаще встречается у мальчиков, чем у девочек. Для этой формы лейкоза характерны интоксикация, геморрагический синдром, наличие лейкемидов, лейкозной инфильтрации десен, сочетающейся со стоматитом, генерализованное увеличение периферических лимфоузлов и лимфоузлов средостения. Частота и степень увеличения печени и селезенки такие же, как при других нелимфобластных формах острого лейкоза. Нередко уже при поступлении наблюдаются нейролейкоз и лейкозная инфильтрация яичек. У большинства детей выражена анемия, тромбоцитопения. Количество лейкоцитов вариабельно, но в основном определяются лейкоцитоз и гиперлейкоцитоз.

Острый монобластный лейкоз также относительно редко встречается у детей и составляет 2 – 9% от всех форм острого лейкоза. Острый монобластный лейкоз в 3 раза чаще наблюдается у мальчиков, чем у девочек. В 48,1% случаев данный вариант отмечают у детей до 2-х лет. Клинические проявления напоминают острый миеломоноцитарный лейкоз, но более выражены: геморрагический синдром, опухолевые инфильтраты кожи, мягких тканей, десен, реномегалия, нейролейоз. Часто возникает ДВС-синдром, так как моноциты обладают прокоагулянтной активностью.

Острый эритролейкоз встречается очень редко и составляет 1 – 3% от всех форм ОЛ у детей. Мальчики болеют в 1,5 раза чаще, чем девочки; 40% больных составляют дети до 2-х лет. Клинические проявления эритролейкоза характеризуются нарастающей бледностью, умеренной желтушностью кожных покровов, наличием признаков интоксикации. Редко отмечаются оссалгии и артралгии, лимфоаденопатия. Увеличение печени и селезенки умеренное, встречается у 40 – 50% больных. Геморрагический синдром незначительный. Никогда не наблюдаются нейролейкоз, опухолевые лейкозные инфильтраты кожи, десен, реномегалии, увеличение тени средостения. Начальными признаками могут быть слабость, температура, эритемные высыпания на коже.

В периферической крови определяют стойкую анемию, чаще гиперхромную, у детей 1-го года жизни нормо- и гипохромную. Морфологически редко определяется анизипойкилоцитоз, количество ретикулоцитов умеренно повышено, число лейкоцитов вариабельно – от выраженной лейкопении до гиперлейкоцитоза. У 70% детей содержание лейкоцитов менее 20 х10 в 9степени/л. У 50% детей - тромбоцитопения. Могут определяться миелобласты, имеется тенденция к нейтропении, выявляются эритрокариоциты нормобластического характера и мегалобластоподобные элементы.

В пунктате костного мозга значительно увеличено содержание клеток эритроидного ряда. Наряду с клетками нормобластического кроветворения определяются мегалобластоподобные с увеличением молодых форм эритрокариоцитов. Может быть умеренное или значительное увеличение содержание миелобластов с наличием в них палочек Ауэра, положительных реакций на пероксидазу и с Суданом черным Б. Для эритрокариоцитов и эритроцитов характерна положительная ШИК-реакция; в некоторых эритрокариоцитах может определяться реакция с альфа-нафтилацетатэстеразой, перинуклеарное распределение кислой фосфатазы. Среди клеток нейтрофильного ряда возможно наличие полисегментированных клеток.

Прогноз при эритролейкозе неблагоприятный, частота наступления ремиссий практически равна нулю. Большинство детей умирают в течение года от момента установления диагноза.

Острый мегакариобластный лейкоз – очень редкая форма ОМЛ, чаще диагностируется на первом году жизни. Частота острого мегакариобластного лейкоза у детей составляет 12% от всех острых нелимфобластных лейкозов. Большинство больных (55%) составляют дети до 2- летнего возраста, в основном девочки. Клинические признаки напоминают таковые при ОЛЛ: высокая температура, бледность, вялость, кровоточивость умеренная в виде экхимозов. Кровотечения и увеличение лимфатических узлов – редки, в единичных случаях отмечены лейкозные пролифераты мягких тканей, остеолитические изменения длинных трубчатых костей. У 41-44% больных отмечается незначительная гепатоспленомегалия. В периферической крови выраженная тромбоцитопения (менее 30 тыс./мкл), умеренная анемия, содержание лейкоцитов у большинства детей нормальное или сниженное, у – остальных лейкоцитоз до 50х10⁹/л. Пунктат костного мозга получить довольно сложно из-за миелофиброза и остеосклероза, поэтому приходится прибегать к трепанобиопсии. Бластные клетки морфологически могут напоминать таковые при остром лимфобластном лейкозе L2 или острых миелобластных без созревания М1. Бластоз может быть небольшим, но определяются увеличенное количество мегакариоцитов уродливой формы, осколки ядер мегакариоцитов. Точный диагноз может быть установлен лишь при иммунофенотипировании и обнаружении характерных маркеров – гликопротеина Ib и CD41 (гликопротеин IIb/IIIa). При цитогенетическом исследовании часто встречаются трисомия 8, трисомия 10, трисомия 21, транслокация t(1;4), t(3;3), инверсия (3q), патология хромосом 5 и 7. При лечении этой формы лейкоза ОЛ лучшие результаты получены при использовании цитарабина в сочетании с рубомицином. Частота ремиссий не превышает 40%, длительность их не более двух лет.

Дата добавления: 2015-07-11