Нормальный гемопоэз

У человека гемопоэз развивается из тотипотентной стволовой клетки. На самых ранних стадиях развития эта клетка дает мультипотентное потомство, называемое стволовыми клетками, или клетками-предшественниками. У большинства женщин, гетерозиготных по генам, связанным с Х-хромосомой, случайная их инактивация в этих мультипотентных клетках-предшественниках приводит к существованию количественно равных популяций среди каждой из дифференцированных клеток (эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов и лимфоцитов) с экспрессией альтернативных аллелей. Лица с ассиметричным распределением дифференцированных клеток выявлялись редко. Большинство данных свидетельствует, что, по меньшей мере, 16-32 или, возможно, значительно большее число стволовых клеток является функционально активными в поддержании гемопоэза в течение всей жизни, начиная с ранних периодов.

Стволовые клетки являются пролиферирующими клетками со способностью к самообновлению и ассиметричному делению. У многоклеточных организмов, как и у человека, их роль заключается в создании и поддержании клеточного разнообразия. В норме стволовые клетки представляют собой небольшую, но важную популяцию среди клеток костного мозга. Вместе со своим потомством они составляют иерархическую основу нормального гемопоэза. В этой иерархии мультипотентные стволовые клетки превращаются в плюрипотентные, которые в свою очередь дают начало коммитированным клеткам-предшественникам и в конечном итоге терминально-дифференцированым клеткам. Эта иерархическая система обладает рядом важных особенностей. Одна из них заключается в прогрессирующем снижении способности к самоподдержанию с возрастанием степени дифференцировки. С этим связаны направленность и в конечном итоге необратимость дифференцировки (например, миелобласт может стать гранулоцитом, но не наоборот). Третьей особенностью этой иерархической системы является необычная способность к амплификации; одна миелоидная стволовая клетка (колониеобразующая единица для гранулоцитов/макрофагов – КОЕ-ГМ) может давать начало около 10⁵ гранулоцитов.

Почему гемопоэтическая система, устроенная таким образом, легка для нашего понимания? Ежедневно человек массой 70 кг продуцирует около 500х10⁹ зрелых клеток, включая около 10¹¹ гранулоцитов, 2х10¹¹ тромбоцитов и 2х10¹¹ эритроцитов. Продукция меньшего их количества быстро приводит к развитию инфекции, кровоточивости и анемии и является несовместимой с выживанием. Опасность существования таких высокопродуктивных систем также ясна – неконтролируемая амплификация миелоидной массы. Для защиты от последней система построена на принципе саморегуляции. Зрелые клетки запрограммированы на быструю гибель: гранулоциты - около 5 дней, тромбоциты – около 10 дней, а эритроциты – около 120 дней. Отсутствие у зрелых клеток функционирующего ядра ограничивает их потенциальную репликационную способность и время жизни и, возможно, отражает страховку от этой опасности.

При такой структуре нормального гемопоэза легко увидеть, что дефект контроля стволовых клеток может быстро привести к появлению большого количества клеток, т.е. к лейкозу. С другой стороны можно предположить, что единственный способ вызвать лейкоз заключается в индукции изменений в стволовых клетках. Это наиболее вероятно при рассогласовании процессов самоподдержания и дифференцировки.

В соответствии с современными представлениями злокачественная трансформация гемопоэтической клетки происходит в результате нарушения функций протоонкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста. Эти гены в норме участвуют в регуляции клеточного цикла и/или дифференцировки. Их мутации могут сопровождаться повышением пролиферативного потенциала клетки.

Существуют различные схемы лейкомогенеза, описывающие последовательность молекулярных событий, приводящих к развитию опухоли:

1. Модель «пошагового» онкогенеза. Малигнизация клетки происходит в результате единственной мутации «ключевого» гена, а дополнительные аберрации обеспечивают прогрессирование опухолевого клона. Данная модель в большей степени подходит для описания развития хронических лейкозов.

2. Модель «генетического груза». Согласно этой схеме развитию опухоли предшествует накопление в геноме некоторого множества мутаций, повышающих пролиферативный потенциал клетки и/или блокирующих механизмы апоптоза. Этот «генетический груз» может неопределенно долгое время компенсироваться функционированием системы генов-супрессоров опухолевого роста. Последующие мутации в генах-супрессорах или делеции интактных аллелей протоонкогенов приводят к интенсивной пролиферации бластов. Это модель онкогенеза предложена для острых лейкозов. Рассмотрим эти механизмы подробнее.

В настоящее время можно считать доказанным, что возникновение, гистогенез, темпы роста опухоли и ее прогрессия обуславливаются изменениями структурных компонентов генома клетки. Подобные изменения могут являться аберрациями, закрепленными в геноме, т.е. наследуемыми в поколениях, либо появляться de novo в клетке и стимулировать развитие опухолевого процесса. Малигнизация нормальной клетки есть результат каскадного накопления определенных изменений в генетическом материале. Предполагается, что для развития рака у человека необходимо не менее 7 – 10 - генетических факторов.

К генетическим детерминанатам клетки, вовлеченным в канцерогенез, можно отнести:

1) протоонкогены – нормальные клеточные гены, участвующие в ключевых процессах жизнедеятельности клетки: регуляции транскрипции, роста, клеточного цикла, передаче сигнала и т.д. В случае структурных изменений или повышении уровня экспрессии этих генов нарушается контроль нормального клеточного роста и дифференцировки, что приводит к трансформации клетки. Такие активированные протоонкогены принято называть онкогенами;

2 ) гены – супрессоры (антионкогены) – гены, кодирующие ключевые регуляторные белки, потеря которых влечет за собой нарушения контроля пролиферации;

3) гены – модуляторы – гены, способствующие распространению опухоли в организме, но не отвечающие за злокачественную трансформацию клетки непосредственно.

Дата добавления: 2015-07-11