Современные представления об онкогенах и механизмах их активации

А) В настоящее время известно немногим более 100 различных протоонкогенов, изменения структуры или гиперэкспрессия которых приводят к продукции дефектных онкобелков. Известны три основных механизма активации протоонкогенов, которые обнаруживаются в опухолях человека:

1) мутации в первичной структуре протоонкогена;

2) амплификация (увеличение числа копий гена в ДНК клетки);

3) перестройка ДНК клетки, затрагивающая структуру протоонкогена (рис. 1)

Рисунок 1

В результате мутаций в структуре гена изменяется кодирующий белок, что отражается на его свойствах. Наиболее убедительные и многочисленные данные о роли специфических мутаций и активации клеточных онкогенов были получены при сравнительном анализе генов семейства RAS.Мутации затрагивают 12 или 61 кодон, что проявляется заменой в белке ras (p21ras) определенных аминокислот. Подлинный белок p21ras обладает гуанозинтрифосфатазной активностью: гидролизует гуанозинтрифосфат (ГТФ) до гуанозиндифосфата (ГДФ) и свободного фосфата. Появление в белке p21ras любой аминокислоты (за исключением пролина) вместо глицина в 12-м положении придает ему трансформирующие свойства. Белки семейства RAS, как и другие G-белки, функционируют в качестве внутриклеточных переносчиков сигналов регуляции роста от рецепторов, находящихся на клеточной поверхности, к внутриклеточным мишеням. В комплексе с ГДФ p21ras не является активным, а при ассоциации с ГТФ приобретает активную конфигурацию и стимулирует связывающиеся с ним белки. В нормальных клетках баланс между активной и пассивной формами белка RAS строго регулируется. Вследствие онкогенных мутаций белок остается в комплексе с ГТФ, сохраняется в перманентно активной форме, нарушает нормальное прохождение сигналов, что в конечном итоге приводит к трансформации клетки.

Активирующие мутации в протоонкогенах семейства RAS обнаруживаются в широком спектре опухолей человека.

Специфичные изменения в структуре HARAS зарегистрированы при остром лимфобластном лейкозе. Мутации NRAS обнаружены при остром миелобластном лейкозе.

В) Другим механизмом активации онкогенов является амплификация, в результате которой наблюдается аномально высокая продукция кодируемого белка в клетках (рис. 1).

В настоящее время в различных опухолях человека идентифицирова амплификация ряда известных онкогенов. В гематогенных опухолях чаще всего наблюдается амплификация и связанная с ней повышение активности онкогена MYB. Белковый продукт гена MYB (p75MYB) может взаимодействовать с двухспиральной ДНК клетки и является регулятором транскрипции ряда генов, в частности протоонкогенов. Высокий уровень экспрессии протоонкогена MYB проявляется в незрелых кроветворных клетках. Активность этого гена необходима для нормального гемопоэза. В дифференцированных клетках экспрессия гена MYB связана с пролиферацией. Драматическое повышение активности этого гена (в 30-60 раз) наблюдается при генерализованных аутоиммунных заболеваниях. Умножение числа копий онкогена MYB зарегистрировано при ОМЛ, ОЛЛ.

С) Превращение протоонкогена в активированный онкоген может быть следствием структурных перестроек клеточного генома. Обмен генетического материала может осуществляться как между гомологичными, так и между негемологичными хромомсомами. Как правило, процесс представляет собой сбалансированный реципрокный механизм (т.е. взаимный равноценный обмен фрагментами генома), но возможна и потеря ДНК в одной или обоих точках рекомбинации. В результате подобных событий структура генов (в частности, протоонкогенов), локализованных в зоне реаранжировки генома, может претерпевать драматические изменения (утрата части генетической информации, образование химерных генов, кодирующих гибридные белки, попадание в зону регуляторных элементов других генов с последующим нарушением нормальной регуляции экспрессии). Практически все упомянутые механизмы качественного изменения онкогенов в результате перестройки клеточной ДНК описаны при опухолях человека.

Большое число хромосомных транслокаций описано при онкологических заболеваниях, в первую очередь лейкозах.

Дата добавления: 2015-07-11