Часть II. Иммунная система и патология

· Глава 10
КЛАССИФИКАЦИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ С УЧАСТИЕМ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Не существует патологического процесса в организме человека, в который не была бы вовлечена иммунная система, поскольку она (т.е. лимфоциты) в организме «вездесуща». Иммунный ответ по сути всегда наступает только в случае нарушения целостности внутренней среды организма, при проникновении туда патогена, т.е. в патологической ситуации. Заметим, и позже к этому вернёмся, что земная природа нестерильна и иммунная система в норме рассчитана на нестерильный образ жизни особи. Современный цивилизованный образ жизни значительной части городского населения развитых стран чересчур санирован, и это приводит к ненормальному онтогенезу иммунной системы и повышенной (причём значительно) частоте таких серьёзных болезней, как аллергии.

Иммунный ответ опять-таки по сути — это ответ организма на патологический фактор, иммунный ответ — попытка преодолеть патологический фактор и элиминировать его из организма, т.е. в норме иммунный ответ начинается всегда в патологической ситуации, но является стремлением к норме. Однако так бывает только у здоровых людей (это со стороны организма) и только тогда, когда патогенный фактор (обобщенно говоря, Аг, или патоген, это с другой стороны) по своим биологическим патогенным свойствам не выходит за пределы биологических защитных возможностей иммунной системы макроорганизма. Например, за пределы видовых биологических возможностей иммунной системы человека вышли ретровирусы из «породы» ВИЧ, поэтому ВИЧ–инфекция возможна у каждого человека (дай Бог, чтобы на самом деле были исключения), каким бы здоровым он ни был до факта контакта с этой инфекцией. То же относится и к другим патогенным эпидемическим инфекциям. Отнюдь не является следствием иммунодефицита то обстоятельство, что конкретный человек в городской толпе заразился гриппом или гепатитом при медицинских манипуляциях или половом контакте и т.д., и т.д.

Понятие «иммунодефицит» у большинства населения и практикующих врачей отнюдь не чёткое, но более расплывчатое, чем нужно для корректной и хотя бы не наносящей вреда терапевтической тактики. Считать ли иммунодефицитом отклонения лабораторных параметров от среднестатистических показателей, если при этом клиническое состояние человека как раз среднестатистическое для его возраста и образа жизни? Каковы особые клинические показания для выполнения лабораторных анализов параметров именно иммунной системы? Практически ответы на эти вопросы не столь очевидны, но все-таки они есть.

Современная иммунология уже может по крайней мере систематизировать знания по этому вопросу, что само по себе до некоторой степени проясняет ситуацию.

При постановке диагноза синдрома иммунодефицита в большинстве случаев на первом плане следует рассматривать клиническое состояние пациента и при этом в первую очередь обращать внимание на наличие или отсутствие так называемого инфекционного синдрома.

Инфекционный синдром — это рекуррентные и/или оппортунистические инфекции у пациентов вне очагов эпидемических инфекций. Преимущественная локализация проявлений инфекционного синдрома — система органов дыхания, затем ЖКТ, потом кожа (т.е. барьерные ткани). При контактах с возбудителями заразных болезней (туберкулёз и др.) у людей с иммунодефицитом, очевидно, с повышенной частотой будут встречаться и такие болезни.

При определённых заболеваниях возможна доклиническая лабораторная диагностика иммунодефицита, например в случае ретровирусных синдромов иммунодефицита — СПИД. Более того, в таких случаях правильная лабораторная диагностика — единственный способ дифференциального диагноза.

Лабораторными методами это заболевание можно выявить (и начать правильно лечить) за 5–10 лет до клинической манифестации каких–либо симптомов.

Иммунодефициты — не единственный патологический процесс, касающийся состояния иммунной системы. В иммунной системе могут быть дефекты. Но и бездефектная иммунная система может участвовать в развитии патологических процессов. В последнем случае патологические процессы не следует рассматривать как болезни иммунной системы. Собственно болезнь — вне иммунной системы, но иммунная система, борясь с этой болезнью, «делает больно» организму. При этом в общем патогенезе заболевания можно и нужно выделять компонент иммунопатогенеза, ибо он нуждается и в специальной диагностике, и в специальной терапевтической коррекции — тактической и нередко медикаментозной.

Рассмотрим варианты патологических процессов с участием иммунной системы. В «крупном» масштабе их 5.

I. Собственно иммунная система здорова (полноцена)

II. В клетках иммунной системы есть генетические дефекты (первичные иммунодефициты)

III. Организм в целом подвергается тяжёлому системному патогенному воздействию (шок, вирусные и бактериальные инфекции, психический дистресс, облучение и т.д.). ® В иммунной системе развиваются дисфункции, в том числе возможен иммунодефицит (вторичный)

IV. Аутоиммунные болезни

V. Аллергические болезни

Проанализируем вариант I — собственно иммунная система полноценна. Под полноценностью иммунной системы мы понимаем то, что все её органы анатомически нормально развиты, нормально экспрессированы молекулы адгезии, что обеспечивает нормальную рециркуляцию лимфоцитов, нормально проходят лимфопоэз T– и B–лимфоцитов и лейкопоэз, все кроветворение в целом: все субпопуляции лимфоцитов и варианты лейкоцитов присутствуют в достаточных количествах и в правильных пропорциях. Следовательно, никаким лабораторным анализом «на иммунный статус» не выявить отклонений от нормы. Но человек при этом может болеть по причине (или с явлениями) именно болезненного или несостоятельного иммунного ответа.

Причины такого положения могут быть следующими.

1. Ни один человек, каким бы здоровым он сам себя не считал, не может иметь специфических антигенраспознающих Рц лимфоцитов ко всем «на свете» Аг. Разнообразие Рц велико, но, конечно, и случайно. Разнообразие патогенов ещё более велико, контролируется отбором и развивается гораздо быстрее, чем эволюционирует биология человека. Если учесть ещё и ограниченную ёмкость пептидсвязывающих возможностей молекул MHC (у отдельного человека есть максимум 12 вариантов молекул MHC–I и II вместе взятых), то станет понятной принципиальная уязвимость любого человека не к одной, так другой инфекции, т.е. возможности лучшей из биологических защит — иммунной системы — настолько очевидно ограничены, что не пристало нам бросать вызовы природе, а надо обращаться с ней и с собой с великой осторожностью.

Ú Приведём известный молекулярно изученный пример с заболеваемостью малярией приезжих в районы Центральной Африки. Инфекция эндемична для этих мест в течение длительного времени. Местные жители, однако, болеют, но в большинстве случаев выздоравливают. Среди приезжих смертность от малярии оказалась неожиданно (по сравнению с таковой у местных жителей) высока. Молекулярно-иммунологическое исследование, проведённое у населения и больных, выявило следующий факт. Среди местного населения с высокой частотой (следовательно, не случайно) встречается определённый аллель MHC–I — HLA–B53. Оказалось, что белок HLA–B53 благодаря своей биохимической структуре способен образовывать комплексы с пептидами малярийного плазмодия, которые являются протективными Аг, т.е. на них у человека развивается иммунный ответ, обеспечивающий выздоровление. С другими вариантами молекул HLA протективные пептиды малярийного плазмодия комплексы не образуют, поэтому иммунного ответа на инфекцию нет. У местного населения аллель HLA–B53 закрепился естественным отбором под давлением летальной малярии. Если приезжий человек, предки которого не испытывали давления малярии, не имеет аллеля HLA–B53, то, заразившись малярией, он будет болеть как иммунодефицитная особь, хотя в иных местах и в отношении других инфекций он отнюдь не иммунодефицитен. Это весьма существенный пример, так как даёт возможность понять: иммунокомпетентность каждого конкретного человека регионарно адаптирована в ряду поколений (наследственно) к тому инфекционному давлению, которое веками было и остаётся характерным для регионарной природной среды обитания.

Ú По микробной флоре в наибольшей степени различаются регионы, разделённые океанами, а также регионы с наиболее отличающимися климатическими характеристиками.

Ú Прикладной медицинский вывод из этих данных состоит в том, что при такого рода иммунологической недостаточности особи бессмысленна вакцинация, бесполезна (и вредна) иммуностимуляция. Этиологически обоснованная терапевтическая тактика может состоять только в противомикробной химиотерапии, профилактическая — в правильном поведении (взвесить «за» и «против» прежде, чем ехать в дальние края).

Ú Непредставляемость Аг молекулами MHC проявляется и в случаях новых, быстро эволюционирующих инфекций (например, таких как ретровирусные), и в случаях нагрузки на организм слишком искусственных неоантигенов антропогенного происхождения, отбор на связывание с которыми идти не мог. К последним относятся синтетические химические соединения, продукты разложения мусора и сгорания топлива, неестественная экология жилища, искусственные пищевые добавки, ЛС и т.д. В таких условиях проявляется несоразмерность биологической природы организма (MHC, TCR, иммуноглобулины) и антропогенных неовеществ внешней среды. Философию не переспоришь: отсутствие соразмерности — патология по сути. Если не реализуется природная программа развития иммунного ответа или даже развития иммунной системы как целого, то возникают дисфункции, в том числе такие варианты реакций иммунной системы, при которых преобладают не защитные процессы, а бессмысленное (не защитное) повреждение тканей. Современные врачи наблюдают эту ситуацию у значительного числа пациентов, например при аллергиях, при которых на биологически безвредные вещества (типа пыльцы берёзы, белков молока или рыбы) организм человека развивает реакции, от которых (не от пыльцы берёзы, а именно от своей реакции на нее) может погибнуть.

2. Вспомним, что финальная фаза любого иммунного ответа в норме деструктивная, т.е. на языке патологов — альтерация тканей и по сути воспаление того или иного рода. Поэтому на уровне эффекторных деструктивных процессов, которыми заканчивается любой иммунный ответ, переход нормы в патологию может происходить по двум причинам.

Ú Первая: количество Аг больше того порога, деструкция которого происходит «незаметно» для анализаторов ЦНС, и мы в «норме» не видим, а при «патологии» начинаем видеть rubor, tumor, calor и чувствовать dolor et functio lesae, т.е. передозировки патогенов (Аг) болезненны для организма при самой сильной и здоровой иммунной системе. Нарушение меры есть отклонение от нормы (патология) по сути. Иммуностимуляция и в этом случае не только не показана, а противопоказана.

Ú Вторая причина перехода «нормы в патологию» — это та же первая, только проявляющаяся в более поздние сроки: по мере прогрессирования первичного заболевания (инфекционного или лимфопролиферативного) в иммунной системе возникают сбои и со временем они могут нарастать, появляются и закрепляются «порочные крути» — нарушения в соотношении субпопуляций лимфоцитов, цитокинов, превышение износа лейкоцитов общевоспалительного назначения над их физиологической регенерацией. Нарушение «правильных» характеристик лимфоцитов и лейкоцитов может происходить системно, и тогда это можно выявить анализом периферической крови из вены. Но нарушения могут происходить и локально в той или иной ткани, например, на уровне изменений экспрессии молекул адрессинов на сосудах микроциркуляции в очаге.

Ú В таких случаях при выраженной клинической симптоматике в очаге неадекватно анализировать субпопуляции лимфоцитов в венозной крови.

Ú Таким образом, осмысленная оценка иммунного статуса человека возможна при тесном взаимодействии и взаимопонимании опытного клинициста и квалифицированной специализированной лаборатории. На кафедре иммунологии и в научно-исследовательском отделе иммунологии Российского государственного медицинского университета Л.В. Ковальчук, А.Н. Чередеев и их коллеги более 20 лет назад разработали логичную и экономически рентабельную тактику лабораторного анализа иммунного статуса. Эта тактика предлагает двухэтапное (или двухуровневое) обследование. Тесты 1–го уровня просты, немногочисленны и экономически доступны любому лечебному учреждению, при этом более чем информативны:

1) определение формулы крови (микроскопия на мазке и подсчёт клеток в камере Горяева);

2) общеклинический анализ крови;

3) определение содержания иммуноглобулинов классов М, G и А в сыворотке крови;

4) в связи с появлением такого нового заболевания, как СПИД, к тестам 1–го уровня следует добавить анализ на ВИЧ–инфекцию.

Тесты 2–го уровня — это более детальное и углубленное исследование разных параметров:

1) мембранных маркёров тех или иных субпопуляций лимфоцитов и лейкоцитов;

2) пролиферативных свойств лимфоцитов в культурах in vitro с митогенами или аллоантигенами;

3) продукции тех или иных цитокинов в культуре клеток из периферической крови, пунктата костного мозга или иного биологического материала;

4) активности катаболических ферментов фагоцитов (миелопероксидазы, NO–синтазы, каталазы и др.) или совокупной функции расщепления в фагоцитах поглощённого материала;

5) продукции биологически активных веществ эозинофилов (КБЭ — эозинофильного катионного белка и др.), тучных клеток (триптаза, гистамин) в крови, мокроте или смывах со слизистых оболочек;

6) белков острой фазы — связывающего маннозу лектина и C–реактивного белка;

7) белков системы комплемента;

8) в случаях аллергических болезней — анализ общего и антигенспецифических IgE и дифференциально-диагностический анализ на аллергию (Фадиатоп–тест);

9) анализ на наличие тех или иных аутоантител;

10) кожные пробы с антигенами на гиперчувствительность немедленного типа при аллергодиагностике;

11) кожные пробы на гиперчувствительность замедленного типа на широко распространённые или вакцинные микробные Аг (стрептококковый, столбнячный, дифтерийный, туберкулин и т.п.).

Возможно применение и других тестов в зависимости от клинических показаний, наличия материальной базы и квалификации персонала. Но самое главное, что тесты 2–го уровня не обязательно выполнять все по списку. Их можно и нужно использовать избирательно в зависимости от клинических симптомов у больного. Результаты 1–2 анализов 2–го уровня могут показать, что в 3-м анализе уже нет необходимости или желательно проведение ещё какого-нибудь одного определённого анализа.

· Глава 11
ПЕРВИЧНЫЕ (ВРОЖДЁННЫЕ) ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Первичные иммунодефициты (ПИД) — наследственные заболевания, этиология которых заключается в дефектах (делециях, транслокациях, точечных или блоковых мутациях) тех или иных генов. Если задуматься о генетическом контроле иммунного ответа и попытаться подсчитать, сколько генов контролирует иммунный ответ, то за несколько минут можно насчитать более 1000 генов и тогда поймешь, что конца не видно. Вспомним ещё раз формулу иммунитета: иммунитет = доиммунное воспаление (дендритные клетки) + распознавание Аг (лимфоциты) + деструкция (лимфоциты, лейкоциты, комплемент). Следовательно, клинические проявления недостаточности иммунитета будут при дефектах как в первичном распознавании «чужого» PRR и TOLL–Рц, так и в лимфоцитарном распознавании, и в механизмах нелимфоцитарной деструкции, «нанимаемых» лимфоцитами лейкоцитов. Суть, однако, в том, что без лимфоцитов, но при полной сохранности лейкоцитов и комплемента никакого иммунного ответа не бывает: одни, без лимфоцитов, механизмы доиммунной клеточной и гуморальной резистентности не справляются с реальным, непрерывно меняющимся множеством инфекционных микроорганизмов и гельминтов, а также искусственными пищевыми добавками и ЛС. Клиническая симптоматика и адекватные лабораторные анализы позволяют дифференцировать патологию на уровне лимфоцитов и патологию на уровне нелимфоцитарных механизмов деструкции и выведения Аг.

Частным анализом состояния всех или не всех генов, контролирующих иммунный ответ у конкретных людей, никто в мире не берется заниматься, да это и не представляется осмысленным. За последние 50 лет идентифицировано немного синдромов первичных иммунодефицитов (табл. 11.1).

Таблица 11.1. Синдромы первичных иммунодефицитов человека

Нозология код OMIM код фермента	Молекулярная аномалия локализация гена тип наследования	Дефект в иммунной системе	Чувствительность к инфекциям
ТКИН: недостаточность аденозиндезаминазы (608958) (КФ 3.5.4.4)	Дефект гена ada (20q12–q13.11) (r)	Отсутствуют T–, B– и NK–лимфоциты	Ко всем
ТКИН: недостаточность пурин нуклеозидфоcфорилазы (164050) (КÔ 2.4.2.1)	Дефект гена pnp (14q11.2) (r)	Отсутствуют T–лимфоциты, аномальная функция В–лимфоцитов (не вырабатывают АТ)	Бактериальные, вирусные и оппортунистические инфекции
ТКИН: Т-и В-негативная, NK–положительная (601457)	Дефект генов RAG1 и RAG2 рекомбинации V(D)J-сегментов Ig и TCR (11р13) (r)	Отсутствуют Т– и В–лимфоциты	Ко всем
ТКИН: синдром Оменна (179615, 179616)	Дефект генов RAG1 и/или RAG2 рекомбинации V(D)J (11p13–p12) (r)	Отсутствуют В–лимфоциты. Дефицит Т–лимфоцитов	То же
ТКИН: синдром Оменна с гиперэозинофилией (603554)	Дефект генов RAG1 и RAG2 рекомбинации V(D)J (11p13–p12) (r)	Недостаточность В–лимфоцитов. Повышенный уровень IgE c эозинофилией	Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции
ТКИН типа Athabascan с повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации (605988)	Дефект гена Artemis репарации ДНК. Нарушение V(D)J–рекомбинации (10p) (r)	Отсутствуют и T– и B–лимфоциты	Ко всем
ТКИН: недостаточность протеинтирозинкиназы ZAP–70 (176947)	Дефект гена ZAP–70. Нарушение внутриклеточных сигнальных путей при фосфорилировании доменов ITAM z-цепи TCR и ITAM–содержащих Рц NK–клеток (2q12) (r)	Нарушение функций Т–, В– и NK–лимфоцитов	То же
ТКИН: недостаточность тирозинкиназы Janus3 (600802, 600173)	Дефекта гена JAK3. Нарушение внутриклеточных сигнальных путей, обеспечивающих пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток. Неспособность ИЛ–2, 4, 7, 9, и 15 индуцировать клеточную активацию (19p13.1) (r)	Отсутствуют T– и NK– лимфоциты. Нарушение функций В–лимфоцитов	То же
ТКИН c дефицитом ИЛ-2 (147680)	Дефект гена IL-2 (4q26-q27)	Нарушение пролиферации и дифференцировки Т–, В– и NK–лимфоцитов	То же
ТКИН, Х–сцепленный, с недостаточностью Рц для ИЛ–2 (300400)	Дефект гена IL-2RG (g–цепь Рц для ИЛ–2 (Xq13.1-q21.1) (À)	Отсутствуют Т– и NK–лимфоциты. Нарушение функций В–лимфоцитов	То же
ТКИН: недостаточность протеинтирозинфосфатазы (151460) (CD45)	Дефект гена PTPRC. Усиление ингибирующей активности киназы Csk на протеинтирозинкиназу Src с нарушением фосфорилирования ITAM–доменов TCR и BCR (1q31-q32)	Отсутствуют Т–лимфоциты. Нарушение функций В– и NK–лимфоцитов	То же
Синдром Ди Джорджи (синдром третьего и четвертого глоточных карманов) (188400)	Дефект гена TBX1 (22q11.2) (Â)	Гипоплазия или аплазия тимуса, гипоплазия паращитовидной железы, дефицит Т–лимфоцитов, вариабельные количества B–лимфоцитов	То же
Атаксия–телеангиэктазия (Синдром Луи-Бар) (208900, 607585)	Дефект гена АТМ. Нарушение внутриклеточных сигнальных путей, обусловленных дефицитом киназы, гомологичной фосфатидилинозит–3–киназе (11q22) (r)	Гипоплазия тимуса, лимфатических узлов, селезёнки, миндалин, количественная и функциональная недостаточность Т–лимфоцитов, снижен уровень IgA, IgE, IgG2	Рецидивирующие респираторные инфекции
Синдром «голых» лимфоцитов, тип 1 (170261)	Мутации гена TAP2 (транспортёр пептидов–Аг). Дефицит экспрессии молекул MHC–I (r)	Нет T–лимфоцитов фенотипа CD8	Вирусные инфекции
Синдром «голых» лимфоцитов, тип 2 (209920)	Мутации регуляторов (5 групп комплементации). Дефицит молекул MHC–II (r)	Нет T–лимфоцитов фенотипа CD4	Ко всем
Дефицит NK–лимфоцитов	Нарушение функций клеточного звена врождённого иммунитета	Дефицит NK–лимфоцитов	Герпесвирусные инфекции
Синдром Вискотта–Олдрича (301000)	Дефект гена WASP (Xp11.23–p11.22) (À)	Нарушение активации Т–лимфоцитов фенотипов CD4 и CD8. Нарушение продукции АТ к полисахаридным Аг. Тромбоцитопения. Экзема	Инкапсулированные внеклеточные бактерии
Общий вариабельный иммунодефицит (240500)	Дефект гена TNFRSF13B (Рц суперсемейства TNF). Нарушение способности В–лимфоцитов дифференцироваться в плазматические клетки (17p11) (r) (Â)	Дефекты антителопро-дукции (снижен уровень IgM, резко снижен уровень IgG и IgA). Вариабельная дисфункция Т–лимфоцитов	Рецидивирующие бактериальные инфекции
X–сцепленная агаммаглобулинемия типа I (Брутона) (300300)	Дефект гена Btk (тирозинкиназы Брутона). Нарушение внутриклеточных сигнальных путей, нарушение дифференцировки пре–В–клеток в В–лимфоциты. Нарушение рекомбинации тяжёлых цепей Ig (Xq21.3-q22) (À, r)	Отсутствуют B–лимфоциты	Рецидивирующие бактериальные инфекции, тяжёлые энтеровирусные инфекции
Х–сцепленный гипер–IgM–синдром (308230, 300386)	Дефект гена CD40LG (антигена CD154 — лиганда CD40LG для CD40, семейство TNF). Нарушение переключения синтеза IgM на другие изотипы Ig. Нарушение формирования В–клеток памяти (Xq26-q27.2) (À)	При нормальной численности В–лимфоцитов нормальный или повышенный уровень IgM, тяжёлый дефицит IgG, IgA, IgE	Бактериальные и оппортунистические инфекции
Селективный дефицит IgA (137100)	Многофакторное наследование, возможна сцепленность с МНС (дефект локуса IGAD, гена TNFRSF13B) (Â) (r)	Отсутствует или мало IgA, часто в комбинации с дефицитом IgG2	Респираторные инфекции. Локальные инфекции слизистых
Дефициты в системе комплемента: недостаточность компонентов C1, C2, C3, C4	Недостаточность C1, C2, C3, C4 (C1q — 1p34.1; C1r — 12p13; C1s — 12p13; C2 — 6p21.3; C3 — 19; C4 — 6p21.3) (r)	Отсутствуют C1–C4 компоненты комплемента	Пиогенные инфекции; болезни иммунных комплексов: системный васкулит (СКВ), гломерулонефрит
Дефициты в системе комплемента: недостаточность компонентов C5, C6, C7, C8, С9, пропердина	Дефект генов C5 (9q32–9q34), C6 (5h), C7 (5h), C8 (1p34) (a, b, 9q — g), С9 (5р13), пропердина (Xр11.23) (r)	Нарушение регуляции активности, активирующих и эффекторных функций системы комплемента	Внеклеточные бактерии, чаще других инфекции, индуцируемые Neisseria spp
Дефицит фактора D (компонента альтернативного пути активации системы комплемента) (134350)	Не образуется С3–конвертаза (C3bBb) из за дефекта расщепления фактора В системы комплемента сериновой протеазой (фактор D) на конечные продукты (фрагменты Ba и Bb) (Â)	Нарушение функций системы комплемента	Рецидивирующие инфекции, индуцируемые Neisseria spp
Дефицит фактора DAF (CD55, группа крови системы Cromer). (DAF — Decay Acceleration Factor — фактор, ускоряющий распад комплемента при классическом и альтернативном путях активации)	Дефект гена DAF (1q32.2)	Нарушение функций системы комплемента. Нарушение защиты клеток от повреждающего действия аутологичного комплемента и отложение на плазматической мембране компонентов комплемента. Нарушение процесса активации Т–лимфоцитов. Клональное расстройство гемопоэтических клеток (формирование эритроцитов, высокочувствительных к действию аутологичного комплемента)	Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов, приводящий к пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Дефицит ингибитора компонента комплемента С1, фактора классического пути активации системы комплемента	Недостаточность ингибитора C1 (11р11.2–11q13) (Â)	Нарушение регуляции с повышенной спонтанной активацией системы комплемента по классическому пути	Наследственный ангионевро-тический отёк. Возможны ваc–кулиты и пиогеные инфекции
Дефицит NK		Нет функционально дееспособных NK	Герпесвирусные инфекции
Х–сцепленный лимфопролиферативный синдром	Дефект гена в хр. Xq25 (À)	Иммунодефицит, инициируемый вирусом Эпштейна–Барр (EBV)	Вирус Эпштейна–Барр (EBV)
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ)	Нарушение системы образования активных форм кислородных радикалов с нарушением внутриклеточного киллинга и фрагментации фагоцитированных патогенов	Нарушение функциональной активности фагоцитов	Бактериальные и грибковые инфекции (каталаза–продуцирующие кокки и грибы родов Candida и Aspergillus)
ХГБ: Х–сцепленная	Ген gp91–phox (Xp21.1) (À)
ХГБ: аутосомная	Ген р47–phox (7q11.23) (r)
ХГБ: аутосомная	Ген р67–phox (1q25) (r)
ХГБ: аутосомная	Ген р22–phox (16q24) (r)
Синдром Шедьяка–Хигаши	Дефект гена LYST. Слияние везикул с образованием крупных функционально неактивных внутриклеточных гранул, нарушения дегрануляции, лизосомного аппарата, хемотаксиса, подвижности, внутриклеточного киллинга (r)	Нарушение функциональной активности нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, тромбоцитов. Нарушение функций NK–лимфоцитов без нарушения функций ЦТЛ	Грибковые и бактериальные инфекции
Дефицит связывающего маннозу лектина (СМЛ)	Дефект гена MBL. Нарушение активации протеаз, расщепляющих компоненты комплемента С2 и С4, и активации системы комплемента по лектиновому пути	Нарушение активации системы комплемента, нарушение функциональной активности фагоцитирующих клеток	Бактериальные, грибковые и вирусные инфекции
Дефекты адгезии лейкоцитов	Клинически неразличимые варианты дефекта: LAD1 — дефицит экспрессии на лейкоцитах b2-субединицы молекул интегринов (CD18) (21q22.3); LAD2 — дефицит экспрессии на лейкоцитах молекул сиалил-Lewis^x(r)	Нарушение адгезии, хемотаксиса, подвижности и эндоцитоза лейкоцитов	Ко всем

Примечание. ТКИН — тяжёлая комбинированная иммунологическая недостаточность; ХГБ — хроническая гранулематозная болезнь; OMIM (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/) — Online Mendelian Inheritance in Man (шестизначные цифровые коды OMIM приведены в скобках); КФ — Классификация Ферментов (http: //www.expasy.ch/sprot/enzyme.html). Коды ферментов приведены по Enzyme Nomenclature (NC‑IUBMB, Комитет по Номенклатуре Международного Союза по Биохимии и Молекулярной Биологии); наследование: Â — аутосомное доминантное наследование, r — аутосомное рецессивное наследование, À — связанное с Х‑хромосомой наследование

Частота ПИД в целом составляет 1 случай на 10–100 тыс. живых новорождённых. Селективный дефицит IgA встречается гораздо чаще — 1 на 500–1500 жителей общей популяции.

Главный клинический дефект при ПИД соответствует основной природной функции иммунитета и состоит в инфекционных заболеваниях. Поскольку до начала второй половины XX в. человечество жило без антибиотиков, то детская смертность от инфекций была обычным явлением и на фоне высокой детской смертности от инфекций врачи не выделяли ПИД, да и иммунология была слаборазвита. Только между 1920 и 1930 гг. в медицинской литературе впервые стали появляться описания болезней, которые позже поняли как ПИД. Первая же нозология была идентифицирована в 1952 г. английским врачом Брутоном, который при электрофорезе сыворотки крови больного ребенка обнаружил полное отсутствие g–глобулинов (т.е. иммуноглобулинов). Заболевание получило название агаммаглобулинемии Брутона. Позже стало ясно, что патология сцеплена с хромосомой X, её современное название — Х–сцепленная агаммаглобулинемия Брутона.

ПИД классифицируют самым простым образом.

1. Синдромы с дефицитом АТ.

2. Синдромы с дефицитом T–лимфоцитов.

3. Комбинированные T– и B–дефициты.

4. Синдромы с дефицитом компонентов комплемента.

5. Синдромы с дефектами в NK.

6. Синдромы с дефектами фагоцитов.

7. Синдромы с дефектами молекул адгезии.

Главным клиническим «лицом» ПИД является так называемый инфекционный синдром — повышенная восприимчивость к инфекциям вообще, рекуррентное течение инфекционных болезней, необычно тяжёлое клиническое течение, атипичные возбудители (часто оппортунистические). Большинство ПИД манифестирует в раннем детстве. Подозрение на ПИД возникает, если маленький ребенок болеет инфекционными заболеваниями более 10 раз в год. У детей с ПИД инфекции могут принять персистирующий характер. Следует обращать внимание на отставание по возрастным показателям развития, рекуррентные синуситы, отиты, пневмонии, диареи, мальабсорбцию, кандидозы. При физикальном осмотре можно выявить отсутствие лимфатических узлов, миндалин. Если клинические данные наводят на подозрение о ПИД, то выполняют следующие лабораторные исследования:

1) анализ на ВИЧ–инфекцию;

2) определение формулы крови;

3) определение уровней IgG, IgA и IgM в сыворотке крови;

4) кожные пробы ГЗТ на банальные Аг (Аг столбнячный, дифтерийный, стрептококковый, туберкулин, Proteus mirabilis, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans);

5) при необходимости — подсчёт субпопуляций T– и B–лимфоцитов;

6) по специальным показаниям анализ состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ — тест на восстановление тетразолиевого голубого красителя);

7) по специальным клиническим показаниям анализ на содержание компонентов комплемента (начинают с C3 и C4);

8) молекулярно–генетические исследования, если есть смысл (т.е. конкретные перспективы на генную терапию) и средства.

Анализы выполняют не все сразу, а шаг за шагом, по мере того, как врачу удаётся или не удаётся распознать нозологию. Все анализы дорогостоящи, и «лишних» делать не принято.

Дата добавления: 2015-10-28