Иммунная система и опухоли

В 60-х годах Фрэнк Бёрнет выдвинул гипотезу об иммунологическом надзоре (immune surveillance) применительно к опухолям. Эта теоретически привлекательная гипотеза, однако, за прошедшие годы не нашла твёрдой фактической опоры ни в клинике, ни в эксперименте. Злокачественные опухоли — весьма распространённые заболевания (на 3-м месте после инфекций и сердечно-сосудистых заболеваний среди причин досрочной смерти человека). Поэтому существует огромный практический материал, показывающий, что иммунологический контроль имеет отношение к опухолям далеко не всегда. У мышей-мутантов, у которых нет лимфоцитов (т.е. совсем нет иммунной системы), частота возникновения опухолей практически такая же, как у мышей с иммунной системой. Аналогично происходит и у людей с врождёнными иммунодефицитами. Если у них и встречаются какие–либо опухоли чаще, чем в среднем по популяции, то это вирусиндуцированные опухоли, т.е. по сути инфекции трансформирующими вирусами. Инфекции — действительно основной природный предмет иммунологического надзора.

Но опухолеродные вирусы, как и ретровирусы ВИЧ, биологически «обыгрывают» иммунную систему млекопитающих и человека, по крайней мере те вирусы, которые вызывают образование злокачественных опухолей, т.е. опухолевые клетки не проявляют свойств АПК и лимфоциты их «не видят», а этиологические факторы опухолей не индуцируют доиммунного воспаления. Опытный врач любой специальности знает, что как СПИДом может заболеть любой человек, так и злокачественная опухоль может развиться у ранее практически здорового человека с той же вероятностью, как у любого другого, организм которого подвергся канцерогенному воздействию из внешней среды.

Пример такого заболевания с синдромом иммунодефицита как атаксия–телеангиэктазия, при котором действительно повышена частота новообразований у пациентов, не является свидетельством существования иммунологического надзора за опухолями. Исследование молекулярного патогенеза этой нозологии показало, что при ней имеется мутация в гене ATM. Этот ген кодирует фермент, по структуре гомологичный фосфатидилинозитол–3'–киназе и имеющий прямое отношение к контролю процессов клеточного цикла, т.е. к пролиферации клеток, а также к рекомбинации ДНК. Это и объясняет повышенную частоту клеточных трансформаций при атаксиителеангиэктазии.

Опухоли настолько гетерогенны по этиологии и конкретным свойствам, что можно сказать они индивидуальны, как сам пациент, или даже более, чем пациент. Экспериментальная иммунология более 100 лет работает с опухолями. За эти годы идентифицированы единицы так называемых опухолеспецифичных трансплантационных Аг или Аг, которые могут быть распознаны иммунной системой и иммунный ответ на которые может закончиться отторжением опухоли (табл. 7.15). Наиболее охарактеризованные из этих Аг — Аг меланомы и так называемый муцин–1 (MUC–1), обнаруживаемый на клетках рака молочной железы и поджелудочной железы.

Таблица 7.16. Антигены опухолей, распознаваемые иммунной системой

Тип Аг	Название	Характеристика	Тип опухолей, на которых такие Аг могут быть экспрессированы
Эмбриональные	MAGE*–1, MAGE–3	Нормальный белок яичка	Меланома; рак молочной железы; глиома
Белки с нарушенной посттранскрипционной модификацией	MUC–1	Недостаточно гликозилиро-ванный муцин	Рак молочной железы; рак поджелудочной железы
Белки тканеспецифичной дифференцировки	Тирозин–аза; Ig	Фермент синтеза меланина Белок клона B–лимфоцитов	Меланома; B–клеточные лимфомы
Мутантный онкоген	Ras	ГТФ–связывающий белок, участвующий в проведении сигнала внутрь клетки	Многие опухоли
Мутантный проапоптозный белок (супрессор опухолевого роста)	p53	Регулятор митотического цикла	Опухоли лёгких, молочной железы, ЖКТ, мозга, кроветворных тканей
Общий продукт слившихся генов	BCR–ABL	Гибридный белок с активностью тирозинфосфатазы	Продуцируется при транслокации t(9; 22) (филадельфийская хромосома) при хроническом миелолейкозе
Белки онковирусов	Белки Е6, Е7 вируса папилломы человека типа 16	Продукты вирусных генов	Рак шейки матки

* MAGE — melanoma–associated testis–specific antigens (характерные для меланомы Аг); BCR — breakpoint cluster region (область разрыва), ABL — Abelson murine leukemia viral oncogene (вирусный онкоген Абельсона лейкоза мышей)

Опухоль развивается из своих клеток и с самого начала во внутренней среде, поэтому понятно, что иммунному ответу далеко не всегда есть на что развиваться, да и условий для доиммунного воспаления нет. Немногие известные ассоциированные с опухолями Аг представляют из себя следующее:

· вирусные Аг (тогда это злокачественная вирусная инфекция);

· эмбриональные Аг;

· нормальные клеточные белки, но в состоянии оверэкспрессии (over–expression), т.е. в нормальных клетках экспрессия таких белков минимальна, но при опухолевом перерождении клетки белки начинают экспрессироваться в больших количествах, достаточных для того, чтобы быть распознанными T–лимфоцитами;

· продукты мутантных онкогенов или проапоптозных белков.

Неиммунному лимфоциту, чтобы начать иммунный ответ, недостаточно только связать свой Аг в комплексе с молекулами MHC на той или иной клетке. Нужны ещё все необходимые и достаточные молекулы костимуляции. Если опухоль растёт не из профессиональных АПК, то этих молекул костимуляции на опухолевых клетках нет. И за фактом распознавания лимфоцитом (даже в тех случаях, когда есть что распознавать) не следует иммунный ответ, пока профессиональные АПК не процессируют опухолеспецифичные Аг. Обычно условия для этого отсутствуют.

Иногда в культуре опухолевых клеток обнаруживают сильную иммуносупрессорную активность. Один из таких цитокинов известен — это ТФР–b. Другие охарактеризованы пока недостаточно.

АТ к опухолеспецифичным Аг как таковые в большинстве случаев не угнетают рост опухолей. Напротив, они вызывают модуляцию Аг с поверхности клеток. Однако серьёзные разработки ведутся по получению так называемых иммунотоксинов — ковалентных конъюгатов опухоль–специфичных АТ с ядами.

Понятие иммунотерапии опухолей, учитывая вышесказанное, в большинстве случаев проблематично (если опухоль — не объект для иммунного распознавания). Тем не менее до стадии клинических испытаний в настоящее время доведен ряд предложений по иммунотерапии опухолей. Например, у больного при хирургическом удалении опухоли берут его опухолевые клетки. In vitro в них трансфецируют гены костимуляторных молекул — B7 и/или GM–CSF — и вводят опять больному. Таким образом, опухолевым клеткам пытаются привнести свойства профессиональных АПК в расчёте на то, что в организме в таком случае может произойти индукция противоопухолевого иммунного ответа. GM–CSF локально стимулирует лейкоциты общевоспалительного назначения.

Весьма существенны успехи химиотерапии опухолей. Возможно, есть перспективы у генетической терапии в плане активизации проапоптозных генов избирательно в опухолевых клетках.

· Глава 8
ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУНИТЕТА

Эффекторные механизмы иммунитета состоят в том, что распознавшие (связавшие) Аг Рц — TCR на поверхности T–лимфоцита и/или иммуноглобулины в растворе физически подводят связанный Аг к таким клеткам или ферментам, которые специально предназначены для расщепления, окисления Аг до мелких метаболитов, которые организм может вывести через свои системы выделения (почки, ЖКТ) (табл. 8.1).

В соответствии с двумя типами антигенсвязывающих Рц есть и два типа эффекторных механизмов:

· антителозависимые;

· T–лимфоцитзависимые/антителонезависимые.

Таблица 8.1. Взаимосвязи факторов лимфоцитарного иммунитета с клетками–исполнителями деструкции антигенов

Факторы	Клетки–исполнители	Механизмы взаимодействий	Механизмы деструкции
Ig (АТ)	АНТИТЕЛОЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
IgM	Эритроциты крови и макрофаги печени и селезёнки	IgM (а также IgG3 и IgG1) фиксируют C3b и C4b, для которых есть Рц на эритроцитах (CR1). Эритроциты связывают иммунные комплексы и несут их в печень и селёзенку	Макрофаги синусоидов печени и селезёнки фагоцитируют эритроциты с иммунными комплексами на поверхности или отдельно иммунные комплексы и расщепляют их
IgG	Фагоциты (нейтрофилы и макрофаги)	Fcg–Рц фагоцитов связывают иммунные комплексы	Фагоциты поглощают и расщепляют иммунные комплексы
	NK	На NK есть Fcg–peцепторы, которые связывают IgG, связавшие в свою очередь Аг на поверхности инфицированных клеток	NK убивают клетку–мишень, индуцируя в ней апоптоз. Мишень для NK «нашли» АТ (АЗКЦТ)
IgE	Дендритные клетки покровных тканей	Высокоаффинные Рц для IgE — FceRI — есть на дендритных клетках	Через FceRI дендритные клетки «улавливают» в покровных тканях малые количества Аг (в том числе и растворимых), чем обеспечивают возможность инициировать иммунный ответ на них
	Тучные клетки покровных тканей и сосудистого русла. Базофилы крови	Высокоаффинные Рц для IgE — FceRI — есть на тучных клетках, базофилах и дендритных клетках	Связывание через высокоаффинные Рц для IgE — FceRI — Аг приводит к дегрануляции вазоактивных медиаторов из тучных клеток и базофилов, что обеспечивает быстрое развитие сосудистых реакций (расширение сосудов, экссудация сыворотки) в тканях или системно и миоконстрикторных реакций (спазмы бронхов и ЖКТ)
	Эозинофилы	Низкоаффинные Рц для IgE — FceRII — есть на эозинофилах	Эозинофилы связывают Fc–концы IgE, уже связавшие свой Аг. Типичные природные инициаторы IgE–ответа — гельминты. Эозинофил, вступивший в такую связь, начинает синтезировать и секретировать белковые токсины (КБЭ и др.), которые убивают гельминта (IgE–опосредованная АЗКЦТ)
IgA		Специальные Рц для IgA (секреторные компоненты) есть на энтероцитах и эпителиальных клетках других слизистых. Они связывают мономеры IgA из крови, димеризуют их и экскретируют их в просвет органа в виде димеров	Димеры IgA «пытаются» перехватить Аг ещё во внешней среде и не дать им всосаться во внутреннюю среду
	Эозинофилы	Низкоаффинные Рц для IgA — FcaRII — есть на эозинофилах	Эозинофилы связывают Fc–концы IgA, уже связавшие свой Аг. Эозинофил, вступивший в такую связь, начинает синтезировать и секретировать белковые токсины (КБЭ и др.), которые убивают гельминта (IgA–опосредованная АЗКЦТ)
T–клетки	АНТИТЕЛОНЕЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
CD8^+–ЦТЛ; CD4^+–ЦТЛ		1. Сами непосредственно связывают Аг на поверхности клеток своего организма (в естественных условиях — вирусинфицированных клеток) и убивают эти клетки	Гибель клеток–мишеней (индуцированный апоптоз)
	Макрофаги, NK	2. Продуцируют цитокины, в том числе ИФН–g	1. ИФН–g сам по себе ингибирует репликацию ДНК,в том числе вирусной 2. ИФН–g активирует макрофаги, чем способствует реакции ГЗТ
			3. ИФН–g активирует NK к противовирусной «атаке» 4. ИФН–g является кофактором, способствующим дифференцировке CD4^+Тh1
CD4^+Тh1	Макрофаги	Продуцируют ИФН–g	Макрофаги, активированные ИФН–g интенсивно продуцируют и секретируют активные формы кислорода, радикал NO^–; протеазы, которые создают локально очаг воспаления, называемый ГЗТ
CD4^+Th2		Продуцируют цитокины, в том числе:
	B–лимфоциты	ИЛ–4	Переключает синтез иммуноглобулинов на IgE и IgG1 со всеми вытекающими последствиями
	Эозинофилы	ИЛ–5	Стимулирует эозинофилопоэз в костном мозге и активирует эозинофилы в периферических тканях
	Макрофаги	ИЛ–10	Ингибирует функционирование макрофагов

Примечания. C3b и C4b — компоненты комплемента; NK — естественные киллеры; КБЭ — катионный белок эозинофилов;

Выработка АТ B–лимфоцитами тоже зависит от Т—B–взаимодействия, в этом смысле почти все иммунные реакции (кроме биосинтеза АТ B–лимфоцитами в ответ на тимуc–независимые Аг 1–го типа) можно рассматривать как T–лимфоцитзависимые. Но на стадии реализации именно эффекторных механизмов иммунитета разделение их на «антителозависимые» и «T–лимфоцитзависимые, но антителонезависимые» помогают проще понять конкретные иммунные реакции и процессы.

«По старинке» антителозависимые иммунные реакции называют гуморальным иммунитетом, T–лимфоцитзависимые — клеточным иммунитетом.

Деструкцию тканей, повреждённых патогеном, т.е. собственно то, что и называют эффекторной фазой иммунного ответа, надо осуществлять в тех местах в организме, где он находится — в поражённых тканях. Зрелые неиммунные лимфоциты тропны к периферическим лимфоидным органам и тканям и именно и только туда они мигрируют по завершении лимфопоэза. Но иммунные лимфоциты имеют уже совсем иные свойства миграции: они нужны в разных тканях организма, куда проник патоген. Поэтому на мембране иммунных лимфоцитов есть специальные Рц, узнающие эндотелий в очагах поражения (воспаления). Так иммунные T–лимфоциты останавливаются, претерпевают экстравазацию и достигают мест локализации повреждённых патогеном клеток и межклеточного матрикса. Сюда же цитокины иммунных T–лимфоцитов (RANTES и др.) привлекают из кровотока лейкоциты, которые и будут исполнителями деструкции патогена. Схема экстравазации лимфоцитов и лейкоцитов показана на рис. 7.4.

Дата добавления: 2015-10-28