|
Читайте также: |
Номенклатура молекул межклеточной адгезии, используемая в настоящее время, не рациональная: для одной и той же молекулы существует более чем одно обозначение. Названия, как правило, отражают экспериментальную систему, в которой молекула была впервые идентифицирована. Тем не менее по структурному принципу выделяют 4 семейства молекул межклеточной адгезии (табл. 7.3):
1) селектины;
2) муциноподобные сосудистые адрессины;
3) интегрины;
4) молекулы из надсемейства иммуноглобулинов (IgSF — immunoglobuline superfamily).
Таблица 7.3. Молекулы адгезии клеток
| Наименование | Экспрессия | Лиганды |
| СЕЛЕКТИНЫ Начинают взаимодействие между лейкоцитом и эндотелием | ||
| L–селектин(CD62L) | Неиммунные лимфоциты; некоторые лимфоциты памяти; нейтрофилы; моноциты; эозинофилы | Углеводы: сульфатированный сиалил Lewisx; GlyCAM–1; CD34; MAdCAM–1 |
| P–селектин(CD62P) | Активированный эндотелий; тромбоциты | Cиалил–Lewisx; PSGL–1 |
| Е–селектин(CD62E) | Активированный эндотелий | Cиaлил–Lewisx |
| МУЦИНОПОДОБНЫЕ СОСУДИСТЫЕ АДРЕССИНЫ Связывают L–ceлектин при инициации взаимодействия лейкоцита с эндотелием | ||
| CD34 | Эндотелий; стволовые кроветворные клетки | L–селектин |
| GlyCAM–1 | Высокий эндотелий венул | То же |
| MadCAM–1 | Эндотелий венул в слизистых оболочках | L–селектин; |
| ИНТЕГРИНЫ Связывают разные молекулы адгезии на клетках и молекулы внеклеточного матрикса. Обеспечивают сильное связывание | ||
| Моноциты, макрофаги, T–лимфоциты, дендритные клетки, нейтрофилы | ICAM–1; ICAM–2; ICAM–3 | |
| Нейтрофилы, моноциты, макрофаги | ICAM–1; iC3b; фибронектин | |
| Дендритные клетки, макрофаги, нейтрофилы | iC3b | |
| Лимфоциты, моноциты, макрофаги | VCAM–1 | |
| Моноциты, макрофаги | Фибронектин | |
| Лимфоциты | MAdCAM–1 | |
| Внутриэпителиальные лимфоциты | Е–кадгерин | |
| Надсемейство иммуноглобулинов Лиганды для интегринов | ||
| CD2 (LFA–2) | T–лимфоциты | LFA–3 |
| ICAM–1 (CD54) | Лимфоциты, дендритные клетки, активированный эндотелий | LFA–1, Mac–1 |
| ICAM–2 (CD102) | "Спокойный» эндотелий, дендритные клетки | LFA–1 |
| ICAM–3 (CD50) | Лимфоциты | LFA–1 |
| LFA–3 (CD58) | Лимфоциты, АПК | CD2 |
| VCAM–1 (CD106) | Активированный эндотелий | VLA–4 |
Селектины — молекулы на поверхности лимфоцитов и лейкоцитов, а также эндотелия, которые обеспечивают избирательный (селективный) хоминг определённой клетки через стенку сосуда в определённой ткани. Общим в молекулярной структуре селектинов, которые содержат лишь одну трансмембранную полипептидную цепь, является наличие во внеклеточной части лектиноподобного домена. Лектины — белки, способные комплементарно связывать сахара.
Лигандами для селектинов являются так называемые адрессины — муциноподобные молекулы на поверхности эндотелия. Адрессины CD34 и GlyCAM–1 экспрессированы на клетках высокого эндотелия посткапиллярных венул в лимфатических узлах. САМ — Cell Adhesion Molecules (молекулы клеточной адгезии). Адрессин MAdCAM–1 (Mucosal Adressin Cell Adhesion Molecule–1) экспрессирован на эндотелии сосудов в слизистых оболочках и «ловит» лимфоциты, предназначенные для функционирования в слизистых оболочках. Селектины и адрессины обеспечивают относительно слабую адгезию клеток, достаточную для селективной остановки клетки в нужном органе, но недостаточную для проникновения сквозь стенку сосуда и миграции по межклеточному матриксу (рис. 7.4). Для более сильных взаимодействий нужны интегрины и молекулы адгезии надсемейства иммуноглобулинов. Молекулы этих же семейств обеспечивают взаимосвязи лимфоцитов с АПК и в дальнейшем лимфоцитов–эффекторов с их клетками–мишенями или клетками–партнёрами.
Рис. 7. 4. Этапы процесса экстравазации лимфоцитов и лейкоцитов из крови в ткани. A. Стадия «роллинга». Лейкоцит «причаливает» к эндотелию в результате взаимодействий молекул Е–селектина на эндотелии с молекулами S-LeX на лейкоците и «катится» вдоль стенки сосуда (rolling). Б. Стадия прилипания. Между лейкоцитом и клетками эндотелия устанавливаются дополнительные, более сильные взаимосвязи через молекулы ИЛ–8R—ИЛ–8 и LFA–1—ICAM–1. B. Стадия диапедеза. На лейкоците экспрессируются молекулы CD31 (те же, что обеспечивают контакт между клетками эндотелия), и лейкоцит с их помощью внедряется в межэндотелиальную связь и проникает сквозь стенку сосуда в ткань (диапедез).
Все интегрины — гетеродимеры, состоящие из более крупной a–цепи и меньшей по размеру b–цепи. Интегрины группируются в подсемейства на основании общей b–цепи. Их два варианта — b1 и b2. К интегринам принадлежат молекулы LFA–1,2,3. LFA–1 — наиболее важный интегрин для активации любого T–лимфоцита, так как АТ к LFA–1 способны блокировать активацию как неиммунных, так и иммунных T–лимфоцитов. Однако анализ врождённых генетических дефектов молекул адгезии у человека показывает, что другие интегрины, например CD2 из подсемейства b1, способны компенсировать отсутствие LFA–1. VLA (very late activation antigens) — поздние Аг активации. Эти интегрины экспрессируются на T–лимфоцитах на 2–4-е сутки от начала активации и имеют наибольшее функциональное значение для проникновения уже иммунного T–лимфоцита в очаг воспаления, где ему надлежит организовать санацию от Аг.
Надсемейство иммуноглобулинов включает в себя собственно иммуноглобулины, Рц T–лимфоцитов для Аг (TCR), корецепторные молекулы T–лимфоцитов CD4, CD8 и B–лимфоцитов CD19, инвариантные домены молекул MHC, а также ряд молекул межклеточной адгезии — ICAM (Intercellular Adhesion Molecules — ICAM–1, 2 и 3). ICAM–1 и ICAM–2 экспрессированы на эндотелии и АПК. ICAM–3 экспрессирована только на лейкоцитах и играет существенную роль при взаимодействии T–лимфоцитов с АПК.
Неиммунные T–лимфоциты, попав в T–зависимую зону лимфатического узла (и любого другого периферического лимфоидного органа), активно, но обратимо «прилипают» ко всем доступным АПК благодаря взаимодействиям LFA–1, CD2 и ICAM–3 на T–лимфоците с ICAM–1, ICAM–2, LFA–1 и LFA–3 на АПК. Во время этого «прилипания» TCR пытается узнать свой комплекс «пептид–MHC». Если узнавание произошло, то сигнал с агрегированных TCR и корецепторов (CD4 или CD8) идёт в клетку, и среди прочих последствий этого сигнала ранним является изменение конформации молекулы LFA–1, усиливающее её связь с ICAM–1 и ICAM–2. Связь между T–лимфоцитом, узнавшим свой Аг, и АПК поддерживается несколько дней, во время которых происходит пролиферация клона T–лимфоцитов. Дочерние клетки клона также прилипают к АПК на все время, пока идёт их дифференцировка в лимфоциты–эффекторы.
Существенная закономерность развития иммунного ответа состоит в том, что одного только факта связывания Рц для Аг с Аг недостаточно для того, чтобы лимфоцит активировался к иммунному ответу (т.е. начал пролиферировать и дифференцироваться). Недостаточно для активации и описанных выше адгезивных взаимодействий, недостаточно и корецепторных связей CD4 или CD8 с MHC. Все перечисленное необходимо. Но для того чтобы начался процесс пролиферации лимфоцита, необходимо ещё одно взаимодействие T–лимфоцита с той же АПК: это взаимодействие молекулы B–7 на АПК с молекулой CD28 на T–лимфоците. Известно две разновидности молекулы B–7: B–7.1 (CD80) и B–7.2 (CD86). Структурно они подобны — это гликопротеины гомодимеры, принадлежат к надсемуйству иммуноглобулинов (IgSF). CD28 тоже гомодимер и принадлежит к IgSF. Таким образом, экспрессия молекул B–7 — важнейший признак профессиональных АПК.
Активация уже иммунных лимфоцитов не зависит от CD28. Предположительно корецептором активации иммунных T–лимфоцитов является индуцибельная мембранная молекула, названная ICOS. Молекула ICOS имеет 19% гомологии с молекулой CD28. Возможно, что ICOS работает и при реактивации иммунных лимфоцитов памяти, и на эффекторном этапе работы иммунного лимфоцита в очаге деструкции повреждённой ткани.
Активация T–лимфоцита Аг происходит при сочетанном взаимодействии некоторых молекул на поверхности T–лимфоцита с рядом комплементарных молекул на поверхности АПК. Это взаимодействие принимает форму, получившую название иммунологического синапса (см. рис. 7.1). В экспериментах на лимфоцитах от трансгенных по генам TCR мышей (у которых все T–лимфоциты имеют одинаковый TCR, Аг для которого точно известен) можно прямо наблюдать эти структуры под флюоресцентным микроскопом высокого разрешения.
Иммунологический синапс имеет нечто материально общее с нервными синапсами, а именно в синаптической щели и нервного и иммунологического синапса присутствует протеогликан — агрин. В нейромышечном синапсе агрин обеспечивает кластеризацию Рц со стороны мышечной клетки. В иммунологическом синапсе T–лимфоцит синтезирует агрин, секретирует его в синаптическую щель, и там этот протеогликан обеспечивает кластеризацию TCR и корецепторов. Взаимодействующие молекулы мембран между двумя клетками иногда называют ещё межклеточным интерфейсом. Интерфейс между T–лимфоцитом и АПК состоит из молекул: со стороны T–лимфоцита — TCR/CD3/CD45, CD4 или CD8, CD28, CD40L; со стороны АПК комплементарные молекулы–лиганды соответственно пептид— MHC–I или II, MHC–II или MHC–I, B–7, CD40.
Известные пары «Рц–лиганд», вовлекаемые в процессы костимуляции лимфоцитов со стороны АПК, представлены в табл. 7.4.
Таблица 7.4. Пары «рецептор–лиганд», участвующие в костимуляции при взаимодействии T–лимфоцитов с АПК
| Рецепторы на T–лимфоците | Лиганды на АПК |
| CD28 | B7.1 (CD80); B7.2 (CD86) |
| CTLA–4 (CD152) | B7.1 (CD80); B7.2 (CD86) |
| CD40L (CD154) | CD40 |
| OX40 | OX40L |
| HSA | HSA |
| LFA–1 | ICAM–1 (CD54); ICAM–2 (CD102); ICAM–3 (CD50) |
| CD2 | LFA–3 (CD58) |
| VLA–4 | VCAM–1 (CD106) |
| CD99 | ? |
| CD95 (Fas) | FasL |
Примечания. CD99 находится в процессе изучения. Поликлональная стимуляция T–лимфоцитов in vitro АТ к CD3 плюс АТ к CD99 индуцирует повышение внутри клеток уровня свободного Ca2+, а также биосинтез TNF–a и ИФН–g что характерно для Тh1. Воздействия на Th2 при этом не выявлено. Результаты стимуляции T–лимфоцитов через молекулу Fas зависят от стадии развития T–лимфоцита: если АТ к CD3 плюс АТ к молекуле Fas воздействовать на неиммунный T–лимфоцит, то произойдет индукция апоптоза. Если той же парой АТ воздействовать на иммунный T–лимфоцит памяти, то сначала будет индуцирована пролиферация лимфоцита, затем лимфоцит претерпит индуцированную активацией клеточную смерть (AICD). Если на неиммунные Т4–лимфоциты воздействовать указанной парой АТ, но в присутствии ИЛ–4, то эти лимфоциты также сначала пролиферируют наподобие лимфоцитов памяти.
Дата добавления: 2015-10-28; просмотров: 127 | Нарушение авторских прав
| <== предыдущая страница | | | следующая страница ==> |
| Взаимодействия клеток в иммунном ответе | | | Антигенпредставляющие клетки. Дендритные клетки |