Общие молекулярные механизмы проведения сигналов внутрь клетки

В многоклеточном организме ни одна нормальная клетка на стадиях развития «после зиготы» не живет исключительно по своей внутренней программе. Клетки находятся в непрерывном взаимодействии друг с другом. Всякое изменение жизненных процессов в отдельной клетке наступает только по сигналу из внешней для клетки среды. Для восприятия сигналов на внешней мембране клетки (и для некоторых сигналов на внутриклеточных органелах) есть множество специальных молекул, называемых Рц. Сигнальные молекулы химически комплементарны связывающим структурам Рц, и в общем виде их называют лигандами. Лигандами являются все биологически активные вещества — гормоны, цитокины, нейромедиаторы, патогены и продукты взаимодействия патогенов с тканями организма, ЛС. Большинство лигандов сами не проникают в клетку (некоторые, для которых есть внутриклеточные Рц, проникают), они только связывают наружный Рц. И это их единственнеое собственное биологическое свойство. Дальнейшие биологические последствия зависят от характера дифференцировки клетки, на которой экспрессирован Рц для данного лиганда. Связывание Рц изменяет его конфигурацию. Это изменение передается «влево, вправо» по мембране и «вниз» внутрь клетки, что служит началом цепи взаимодействий определённых внутриклеточных молекул — проведения сигнала (рис. 6.1). Проведение сигнала в клетку приводит к тому или иному биологическому эффекту — клеточному проявлению активации/подавления, например:

Рис. 6. 1. Межклеточный «интерфейс» между T–лимфоцитом и АПК. А. Адгезия T–лимфоцита и АПК до распознавания Аг. Эти взаимодействия слабые, и если не произойдет связывания TCR с Аг, то клетки легко диссоциируют. Б. После связывания TCR с комплексом MHC — пептид изменяется конформация молекулы LFA–1 и связь между клетками становится более сильной и продолжительной.

1) изменяются адгезивные свойства клеточной мембраны — клетка становится более «липкой» по отношению к своему окружению или, наоборот, менее «липкой», что позволяет ей начать двигаться (лимфоциты и все лейкоциты);

2) клетка (лимфоциты и все лейкоциты) начинает перемещаться в тканях под действием сигналов (хемотаксис) — сквозь стенку кровеносного сосуда (экстравазация), к очагу повреждения;

3) клетка дегранулирует, выбрасывая в межклеточное пространство депонированные биологически активные вещества (тучные клетки, эозинофилы, базофилы, активированные макрофаги и нейтрофилы, цитотоксические T–лимфоциты и NK);

4) клетка вступает в пролиферацию или наоборот — перестает делиться (в периферических тканях — только лимфоциты);

5) клетка начинает (или прекращает) транскрипцию определённых генов, последующую трансляцию (синтез белка) и секрецию продукта;

6) в клетке включается «программа смерти», развивается апоптоз, и клетка прекращает своё существование.

Экспрессию тех или иных жизненных функций называют активацией клетки, подавление жизненных функций называют подавлением, или супрессией, клетки, а с ней и иммунного ответа. Соответственно существуют активирующие взаимодействия Рц—лиганд и ингибирующие взаимодействия Рц—лиганд. В некоторых случаях можно говорить об активирующих и ингибирующих Рц. Но последняя альтернатива не является строгой. Например, один и тот же TCR в случае, если он свяжет пептид–агонист и произойдут все необходимые корецепторные взаимодействия, создаст сигнал для активации лимфоцита. Но если тот же самый TCR свяжет пептид–антагонист, то активации клетки не будет. Если тот же TCR свяжет пептид-частичный агонист, то в лимфоците будет поддерживаться состояние частичной активации, которое на уровне клетки и организма выглядит как иммунологическая толерантность (см. рис. 6.1).

Исследования закономерностей взаимодействия TCR со своими лигандами показали, что не всякое связывание приводит к активации лимфоцита. Некоторые комплексы пептидов с MHC связываются с TCR, не вызывают активацию лимфоцитов и препятствуют собой связыванию с тем же TCR другого комплекса пептид—MHC, который в отсутствие первого вызывает активацию лимфоцита. Такие ингибирующие пептиды называют пептидами–антагонистами. Пептиды, вызывающие активацию с TCR, называют пептидами–агонистами. Химические исследования показывают, что пептиды–антагонисты получаются при замене в молекулах пептидов–агонистов АК, участвующих в связывании с TCR, при сохранении АК, участвующих в связывании с молекулами MHC. Вероятно, подавление активации лимфоцитов пептидами–антагонистами играет свою роль в патогенезе персистирующих вирусных инфекций. Это показано, например, для ВИЧ–инфекции: мутантные вирусные пептиды–антагонисты способны заблокировать активацию вирусспецифических CD8⁺ ЦТЛ, будучи в количестве в 100 раз меньшем, по сравнению с «нормальными» вирусными пептидами–агонистами, т.е. в каких-то случаях по крайней мере аффинность связи с TCR у пептида–антагониста может превосходить аффинность связи пептида–агониста.

Недавно открыт ещё один вариант взаимодействия пептидов (в комплексе с MHC) с TCR — особым, «третьим» способом: в клетке при этом наступает частичная активация. Такие пептиды назвали частичными агонистами (partial agonists or altered peptide ligands). Частичная активация заключается в неполном фосфорилировании e и z–цепей TCR и подсоединении к Рц неактивной формы киназы ZAP–70. По-видимому, аффинность связи с TCR пептидов–частичных агонистов обычно меньше аффинности связи пептидов–агонистов. Но этот «третий» вариант взаимодействия TCR с Аг представляет особый интерес для фундаментальной иммунологии, так как, вероятно, именно по такому варианту «частичных агонистов» происходит непрерывное распознавание «своего» всеми периферическими лимфоцитами (T и В). Без распознавания «своего» наши лимфоциты в нашем теле не живут (об этом свидетельствуют эксперименты на моделях мышей с трансгенами и нокаутом генов одновременно). Это распознавание защищает их от апоптоза. Но такое распознавание, не приводящее к полноразмерной активации лимфоцита, не приводит и к аутоиммунному повреждению своих тканей в норме.

Биохимические пути проведения сигналов различны для разных категорий Рц и их семейств. Ниже будут рассмотрены следующие категории Рц лимфоцитов и их клеток–партнёров по иммунному ответу (лейкоцитов):

Ú иммунорецепторы (так называют Рц, обеспечивающие непосредственные реакции на Аг, — TCR, BCR, FcR, в последнем случае есть один посредник — растворимые АТ);

Ú TOLL–подобные Рц для микробных продуктов;

Ú Рц семейства 7–членной «гармошки» для медиаторов базовой воспалительной реакции;

Ú Рц для цитокинов.

В настоящее время известно несколько конкретных внутриклеточных реакций, обеспечивающих проведение сигналов. Эти реакции во многом одинаковые для разных пар Рц–лиганд. Внутриклеточные молекулы — участники проведения сигналов — раньше называли вторичными мессенджерами (вторичными посредниками). Чтo определяет специфичность биологических последствий при разных сигналах, в большинстве случаев почти неизвестно — лишь немного, и лишь отчасти. Известны разные вторичные мессенджеры «при» TCR в T–лимфоцитах и BCR в B–лимфоцитах. Известны также разные вторичные мессенджеры при разных Рц — «для Аг», «для цитокинов», «для медиаторов воспаления».

Дата добавления: 2015-10-28