Генетический полиморфизм главного комплекса гистосовместимости

Итак, в случае T–лимфоцитов комплекс «пептид–Аг» связывается не только с Рц T–лимфоцита для Аг, но и (причём по времени «до» T–лимфоцита) с молекулами MHC Аг–представляющих клеток. Разнообразие TCR природа создаёт комбинаторикой сегментов ДНК — уникальным процессом рекомбинации ДНК в соматических клетках. А как молекулы MHC приспособлены к открытому множеству заранее неизвестных Аг? Иначе, чем TCR и иммуноглобулины. Рекомбинации ДНК в генах MHC нет. Каждый человек наследует определённый набор генов MHC, один и тот же на всю жизнь. Гены MHC кодоминантны. Это значит, что на равных экспрессируются гены обеих гомологичных хромосом — от матери и от отца.

Гены MHC полигенны, т.е. существует не один, а несколько локусов классов I и II внутри комплекса MHC. Ещё есть и так называемые неклассические гены, правильнее их было бы назвать не принадлежащими к ранее охарактеризованным классам MHC I и II. Сколько же генов MHC? Этот участок генома картирован не полностью, но то, что известно о нем, показано на рис. 5.5.

Таким образом, генов MHC–I по 3 на каждой из гомологичных хромосом (А, В, С), следовательно, в сумме их 6. Генов MHC–II также по 3 на каждой из гомологичных хромосом (DP, DQ, DR), следовательно, в сумме их тоже 6. Если у матери и отца нет одинаковых аллелей, то каждый человек имеет 12 генов MHC классов I и II, вместе взятых. Неклассических генов MHC в области расположения генов класса I описано 6 (Е, F, G, Н, J, X). Возможно, будут открыты и новые гены. Неклассические гены MHC, видимо, неполиморфны или не столь полиморфны, как гены классов I и II.

Известны гены за пределами MHC, кодирующие молекулы, которые обеспечивают представление Аг T–лимфоцитам. Примером такой молекулы (и гена соответственно) является CD1, способная связывать и представлять T–лимфоцитам небелковые Аг (например, миколевую кислоту и липо-арабиноманнан оболочки микобактерий).

Описаны неполиморфные молекулы и из области MHC–II — DM и DQ. Функции HLA–DM в какой-то мере известны: стабилизация молекул MHC–II внутри клетки во время «ожидания» смыслового пептида и «катализ» присоединения к MHC–II смыслового пептида, а также генерация «протезного» CLIP–пептида. Гены полипептидных цепей, формирующих молекулу DQ, экспрессируются, по-видимому, только в тимусе и B–лимфоцитах, но функции этой молекулы неизвестны.

Полиморфизм классических генов MHC (классов I и II) означает наличие в популяции множества аллелей — вариантов одноимённого гена у разных особей.

Поэтому разные люди, неродственники, имеют различные аллели одноимённых генов и, следовательно, разные белки MHC на мембранах своих клеток. Вероятность существования одинаковых аллелей у неродственников, тем более совпадения по всем или многим локусам тем меньше, чем больше полиморфизм в популяции. Полиморфизм генов MHC признан наибольшим из всех известных генов человека.

Полиморфизм этих генов в популяции выгоден для выживания вида: не у одного, так у другого человека в популяции организм может быть сумеет представить T–лимфоцитам своим вариантом молекул MHC Аг того или иного (в том числе и из вновь возникающих) инфекционного микроорганизма. Но вот каждый конкретный человек либо сумеет, либо нет воспринять конкретный микробный Аг и если не сумеет, то не сможет защититься от данного микроба иммунным ответом и инфекция может убить его.

Конкретные варианты MHC закрепляются в эволюции естественным отбором (в отличие от TCR и иммуноглобулинов ), и каждая отдельная особь оказывается приспособленной к регионарным видам и штаммам инфекционных микроорганизмов, на защиту от которых шел отбор MHC у предков.

Для отдельных локусов MHC известно более сотни аллельных вариантов, и поскольку далеко не каждый человек на Земле типирован по MHC, привести точное число аллелей нельзя. Международные банки данных располагают сведениями не менее чем о 349 аллелях HLA–A, 647 аллелях HLA–B, 182 аллелях HLA–C, 108 аллелях HLA–DPB1, 28 аллелях HLA–DQA1, 61 аллеле HLA–DQB1, 394 аллелях HLA–DRB1 и 81 аллеле HLA–DRB2.

Каждый отдельный аллельный вариант молекулы MHC преимущественно связывает пептиды с определёнными якорными АК–остатками.

От 1 до 10% T–лимфоцитов любого здорового организма реагируют активацией при контакте с аллогенными по MHC клетками. На любой случайный Аг, однако, реагирует гораздо меньшее число T–лимфоцитов антигенспецифичных клонов. Столь высокий уровень аллореактивности T–лимфоцитов оставался непонятным (учитывая отсутствие в природе пересадок органов и тканей) до открытия двойного распознавания Р. Цинкернагелем и П. Дохерти. Тогда стало возможным предполагать, что аллореактивность — результат перекрестной реактивности с не своими MHC TCR, отобранных при позитивной селекции в тимусе на связывание со своими MHC.

Поэтому приходится признать, что отторжение аллогенного трансплантата происходит в результате того, что 1–10% T–лимфоцитов реципиента «ошибаются», принимая донорские MHC за свои (перекрестно реагируют), тогда как 99–90% T–лимфоцитов реципиента «не видят» чужой трансплантат, поскольку на нем не те MHC, на связывание с которыми прошла позитивная селекция тимоцитов.

Почему же число генов MHC I + II у индивидуума 12 и не больше? Ведь чем больше было бы генов MHC, тем большее разнообразие Аг могли бы представлять АПК для распознавания T–лимфоцитам. Ограничение числа генов MHC можно объяснить механизмами позитивной и негативной селекции тимоцитов на связывание с MHC, представленными в тимусе во время и на месте лимфопоэза T–лимфоцитов.

Исследования показывают, что из каждого подмножества тимоцитов, оставленных живыми при позитивной селекции на связывание с конкретным вариантом молекулы MHC, 5% будет элиминировано при негативной селекции как слишком аутореактивные, т.е. каждый вариант молекул MHC «стоит жизни» 5% тимоцитов. На 12 вариантов молекул MHC (если считать только классы I и II) в тимусе должно быть ликвидировано 12´5 = 60% тимоцитов. Реально в тимусе погибает более 95% тимоцитов и лишь менее 5% выходят в периферические лимфоидные органы. Видимо, в эволюции увеличивать полигенность MHC больше было нельзя.

Есть ещё такой термин, как «гены MHC–III». Это область генома внутри комплекса MHC между I и II, в которой картированы гены, кодирующие синтез следующих белков:

1) компонентов системы комплемента C4a и C4b, C2, фактора В;

2) цитокинов — фактора некроза опухолей (TNF–a) и лимфотоксина;

3) гены 21–гидроксилазы — CYP21A, CYP21B (фермента, участвующего в биосинтезе стероидных гормонов).

До настоящего времени неизвестно, что кодирует (и кодирует ли) значительная часть ДНК этой области.

Дата добавления: 2015-10-28