Антигенпредставляющие молекулы «не–MHC»— CD1

В организме у человека есть семейство, состоящее из 5 близкородственных генов, которые неполиморфны и кодируют соответственно 5 изоформ мембранных белков, по структуре похожих на MHC–I. Это кластер CD1: CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e; a, b и с обладают значительной гомологией и составляют одно подсемейство, d и е — второе. Молекулы CD1 — гетеродимеры, состоящие из a–цепи с молекулярной массой 45 тыс. и b2–микроглобулина. Антигенсвязывающая «впадина» на a–цепи уже и глубже, чем у молекул MHC–I, но главное, что место связывания Аг имеет большое химическое сродство к гидрофобным лигандам. Так, Аг, которые связывают молекулы кластера CD1a, b и с, имеют гидрофобную область (цепи жирных кислот) и гидрофильную область из полярных или заряженных групп (гетерополисахариды). Например, CD1 связывают липогликаны микобактерий, состоящие из гидрофобных липидсодержащих фосфатидилинозитольных групп, связанных с крупными комплексами гидрофильных гетерополисахаридов. Какие T–лимфоциты распознают такие Аг в комплексе с CD1? Экспериментально показано, что из Tab эти Аг распознают лимфоциты, TCR которых кодируется сегментом Va24. Эти T–лимфоциты либо CD4^–/CD8^–, либо CD8⁺, по функции и те, и другие, если взаимодействуют с CD1a, b, с, ЦТЛ. CD4^–/CD8^– T–лимфоциты, которые взаимодействуют с CD1d, продуцируют большие количества ИЛ–4. Разные изоформы молекулы CD1 экспрессированы на различных клетках (табл. 5.5).

Таблица 5.5. Экспрессия различных изоформ молекулы CD1 на разных клетках

Изоформа	На каких клетках экспрессирована
Человек
1. CD1a	Дендритные клетки; клетки Лангерганса; кортикальные тимоциты
2. CD1b	Дендритные клетки; кортикальные тимоциты
3. CD1c	Дендритные клетки; клетки Лангерганса; кортикальные тимоциты; B–лимфоциты
4. CD1d	B–лимфоциты; эпителиальные клетки кишки; другие нелимфоидные клетки (?)
5. CD1e	Неизвестно
Мышь
6. CD1.1	Тимоциты; B–лимфоциты; T–лимфоциты; макрофаги; дендритные клетки; энтероциты; клетки печени
7. CD1.2	Неизвестно

5. 11. T–лимфоциты с рецептором gd для антигена (Tgd)

В экспериментах с кольцевыми ДНК перестроенных генов TCR в T–лимфоцитах обнаружены гомологичные гены, не являющиеся, однако, ни a-, ни b–генами цепей TCR. Таким образом были открыты T–лимфоциты, экспрессирующие молекулу CD3, но не экспрессирующие ни a-, ни b–цепи TCR. Такие TCR, состоящие из двух других полипептидных цепей обозначили следующими по алфавиту буквами — g и d.

О Tgd известно следующее. В эмбриогенезе Tgd появляются раньше, чем Tab. У мышей первая «волна» Tgd на 14-е сутки эмбрионального развития (у мыши период беременности 21 сут) заселяет эпителий кожи. Эти T–лимфоциты называют отростчатыми эпидермалъными T–клетками. У человека таких клеток не находят. В эмбриогенезе Tgd второй «волны» заселяют эпителий слизистых оболочек репродуктивного тракта. Эпидермальные Tgd как первой, так и второй «волны» имеют гомогенный по V–области TCR.

В постнатальной жизни из дифференцирующихся в тимусе лимфоцитов Tgd составляют меньше 1%. Также меньше 1% таких T–лимфоцитов на территории периферических лимфоидных органов и в периферической крови — это территории Tab. Но Tgd в постнатальном периоде вовсе не исчезают, они постоянно дифференцируются, причём из общей клетки–предшественницы с Tab, только экстратимически, вероятно, в слизистых оболочках преимущественно ЖКТ. Tgd нормально дифференцируются у бестимусных мышей nude.

Молекулярные механизмы «выбора» дифференцировки клетки–предшественницы в Tgd или в Tab точно неизвестны. Молекулярные генетики подозревают о существовании специальных последовательностей в ДНК — «silencers» —"выключающих» возможность перестройки и экспрессии генов TCR либо ab либо gd. Гены d–цепи локализованы внутри генов a–цепи — между Va и Ja. Поэтому d–цепи надо «успеть» перестроить свои сегменты до того, как произойдёт перестройка генов a–цепи, поскольку при перестройке генов V–J a–цепи гены d–цепи необратимо выбрасываются. Гены d–цепи содержат не менее 4 V–сегментов, диссеминированных среди V–сегментов a–цепи, 3 D–сегмента, 3 J–сегмента и один C–ген. Особенностью перестройки генов d–цепи является использование двух D–сегментов (VDDJ), при этом с каждого края блока VDDJ добавляются некодируемые нуклеотиды и это существенно повышает разнообразие антигенсвязывающих возможностей d–цепи.

Гены g–цепи TCRgd имеют два C–сегмента, 3 J–сегмента перед первым C–сегментом и 2 J–сегмента перед вторым C–сегментом, 12 V–сегментов.

В зрелых Tgd часто обнаруживают продуктивно перестроенные гены b–цепи, а в зрелых Tab — перестроенные, но непродуктивно (out-of-frame) гены g и d–цепей.

На мембране Tgd не выявили экспрессию молекулы CD4. Молекула CD8 на части Tgd экспрессирована, но не в виде ab–гетеродимера, как на CD8⁺ Tab, а в виде гомодимера из двух a–цепей.

Tgd распознают Аг иначе, чем Tab. По своим антигенраспознающим способностям Рц T–лимфоцитов gd напоминает иммуноглобулины в большей степени, чем другой Рц T–лимфоцитов ab. CDR3 (Complementarity–Determining Region–3) d–цепи длинная и вариабельная, как у L–цепи иммуноглобулинов, a CDR3 g–цепи короткая и не слишком вариабельная, как у L–цепи иммуноглобулинов. Как и иммуноглобулины, TCRgd способны связывать нативные Аг и независимо от классических молекул MHC, т.е. для Tgd не обязателен или вовсе не нужен предварительный процессинг Аг в АПК. В некоторых экспериментах Аг для Tgd представляют неклассические молекулы MHC (например, CD1). Разнообразие АК–состава CDR3 TCRgd больше, чем у TCRab, и больше, чем у иммуноглобулинов, т.е. в целом Tgd способны распознавать немалое множество различных Аг.

Антигены какого рода распознают Tgd? Они «замечены» в распознавании фосфолипидных Аг микобактерий, углеводов, белков теплового шока.

По функциям Tgd, как и Tab, могут быть продуцентами цитокинов и/или цитотоксическими T–лимфоцитами.

Предполагают, что Tgd локализованные в барьерных тканях и имеющие гомогенный по V–области Рц, распознают белки теплового шока (стресc–протеины), выделяемые травмированными кератиноцитами, и начинают продуцировать цитокины, которые «организуют» иммунный ответ на микробы, проникающие в организм при травме покровных тканей.

У мышей с «knock–out» по генам TCRab, но с сохранными генами TCRgd, возможен санирующий иммунный ответ против, например, вируса простого герпеса, Listeria monocytogenes, возбудителя малярии.

Дата добавления: 2015-10-28