Гены a- и b–цепей рецепторов T–лимфоцитов для антигена

Гены a- и b–цепей (а также g и d–цепей) устроены гомологично генам иммуноглобулинов и претерпевают соматическую рекомбинацию (перестройку ДНК) в процессе дифференцировки T–лимфоцитов. Это и обеспечивает генерацию разнообразия антигенсвязывающих свойств TCR, оцениваемого так же, как и для иммуноглобулинов: теоретически порядка 10^16–10¹⁸ вариантов, реально порядка 10⁹ (соответственно числу лимфоцитов в организме).

Гены a–цепи имеют 70–80 V–сегментов и 61 J–сегмент, комбинации которых по одному из каждой области обеспечивают дополнительное разнообразие антигенсвязывающих свойств TCR. Гены b–цепи имеют 52 V–сегмента, 2 D–сегмента и 13 J–сегментов, а также 2 C–сегмента, расположенных, как показано на рис. 5.2. Между V– и J–сегментами a–цепи находится локус генов d–цепи второго варианта TCR — gd. Локус d состоит из трёх D–сегментов, трёх J–сегментов, одного C–сегмента. V–сегменты d–цепи (ориентировочно их всего 4) «вкраплены» среди V–сегментов a–цепи.

Рис. 5. 3. Структура генов a- и b–цепей рецептора T–лимфоцитов для антигена.

Рекомбинация ДНК происходит только при объединении V–, D– и J–сегментов и катализируется тем же комплексом рекомбиназ, инициируемых продуктами генов RAG1 и RAG2, которые действуют при дифференцировке B–лимфоцитов. Только субстрат для рекомбиназ — гены TCR, а не гены иммуноглобулинов в T–лимфоцитах — определяют тканеспецифичные промоторы. Рекомбиназы «узнают» определённые гептамерные или нонамерные последовательности, фланкирующие каждый из сегментов V, J, D и называемые rss (recombination signal sequences) — последовательностями, сигнальными для рекомбинации. Перед каждым V–экзоном имеется L–экзон (от leader sequence — лидерная последовательность), который обязательно транслируется и обеспечивает правильное расположение полипептидной цепи в эндоплазматическом ретикулуме и правильную экспрессию на клеточной мембране (рис. 5.3).

Рис. 5. 4. Перестройка и экспрессия генов рецептора T–лимфоцитов для антигена (TCR).

После перестройки VJ в генах a–цепи и VDJ в генах b–цепи, а также присоединения некодируемых N– и P–нуклеотидов с ДНК транслируется РНК. Объединение с C–сегментом и удаление лишних неиспользуемых J–сегментов осуществляются при сплайсинге первичного транскрипта.

Гены a–цепи могут перестраиваться неоднократно при уже правильно перестроенных и экспрессированных генах b–цепи. Параметры разнообразия антигенсвязывающих участков T–клеточных Рц приведены в табл. 5.1.

Таблица 5. 1. Параметры разнообразия антигенсвязывающих областей TCR (Рц T–лимфоцитов для антигена)

Генетический элемент	Число вариантов
	a–цепь	b–цепь
Зародышевое число V–сегментов	»70	»52
Зародышевое число D–сегментов
Транскрипция D–сегментов со смещением рамки считывания	—	Часто
Зародышевое число J–сегментов	»61	»13
Присоединение N– и P–нуклеотидов

Программа для соматического гипермутагенеза в генах TCR отсутствует (в отличие от генов иммуноглобулинов).

Столь большое число — от 10¹⁸ до 10⁹ — потенциально возможных вариантов антигенсвязывающих Рц на лимфоцитах является попыткой медленно размножающихся и медленно эволюционирующих видов многоклеточных организмов «угнаться» за изменчивостью сверхбыстро размножающихся и эволюционирующих инфекционных микроорганизмов. Природа сделала такой шаг — наделила суперизменчивостью в процессе онтогенеза в рамках одного тела единственный гистотип клеток (только лимфоциты) и единственную категорию молекул в этих клетках (антигенраспознающие Рц — TCR, иммуноглобулины). Лимфоцитарный иммунитет есть у очень небольшого числа видов земных многоклеточных животных, напомним — всего у 1,5%. Следовательно, 98,5% видов многоклеточных не имеют лимфоцитарной иммунной системы. Лимфоцитарный иммунитет понадобился для спасения от инфекций особей таких видов животных, которые оставляют единичное потомство — рожают редко и мало детенышей, значит, если не каждому, то большинству надо выжить, чтобы сохранился вид. Лимфоциты со своими Рц появились, возможно, 300 млн лет назад (вероятно, у челюстных рыб). При изучении структуруы генов RAG1 и RAG2, продукты которых начинают перестройку ДНК в генах иммуноглобулинов и TCR, было установлено, что эти уникальные гены RAG похожи на транспозоны. Возникла гипотеза, что гены RAG — ретровирусы по происхождению. Таким образом, возможно именно ретровирусная инфекция древнейших челюстных рыб привнесла новое свойство — соматическую рекомбинацию ДНК. Это свойство оказалось полезным для выживания и закрепилось отбором в лимфоцитах всех вышестоящих видов животных. Так, возможно, и возник лимфоцитарный иммунитет.

Дата добавления: 2015-10-28