Проведение сигналов с TOLL–подобных рецепторов, распознающих продукты микробных патогенов

У млекопитающих охарактеризованы по крайней мере два (из 10, предсказанных «геномом» человека) TOLL–подобных Рц, распознающие непосредственно микробные продукты: TLR–2, связывающий продукты грамположительных бактерий, и TLR–4, ассоциированный в клеточной мембране с CD14, лигандом для которого является ЛПС грамотрицательных бактерий. Внутриклеточный механизм проведения сигналов с этих Рц изучен (рис. 6.3). Оказалось, что таков же внутриклеточный механизм проведения сигнала с Рц для такого цитокина, как ИЛ–1 (т.е. ИЛ–1 и Рц для него — «отголосок» древней сигнальной системы многоклеточных). На выходе сигналов с этих Рц активируется фактор транскрипции NFkB.

Рис. 6. 3. Проведение сигналов с TOLL–подобных рецепторов для патогенов и рецепторов для ИЛ–1 (схема). В проведении сигналов участвуют адапторный белок MyD88, киназы IRAK, затем киназы Ikka и Ikkb, которые отщепляют от фактора транскрипции NFkB ингибиторный белок Ikb. «Древний» фактор транскрипции NFkB мигрирует в ядро, где инициирует транскрипцию с тех или иных генов.

Цитоплазматические участки молекул TOLL–подобных Рц и ИЛ–IR содержат характерные последовательности АК–остатков, названные TIR–доменом. Если Рц связывает лиганд, то внутри клетки его TIR–домен связывает особый адапторный белок MyD88. По другому сайту («домену смерти») MyD88 связывает особую серин/треониновую киназу IRAK. Эта киназа активируется и активирует две другие киназы — Ika и Ikb. Они формируют димер, который фосфорилирует ингибиторный белок Ikb, блокирующий фактор транскрипции NFkB. После диссоциации Ikb фактор транскрипции NFkB мигрирует в ядро, где связывается с рядом промотеров, что обеспечивает запуск транскрипции с их генов. NFkB запускает транскрипцию генов провоспалительных цитокинов и костимуляторных молекул B7.1 и B7.2 в дендритных клетках. Кроме того, в дендритных клетках инициируются процессы, обеспечивающие их мобилизацию и миграцию из очага внедрения патогена в регионарные лимфатические узлы. Таким образом, сигналы с TOLL–подобных Рц создают необходимые условия для начала лимфоцитарного иммунного ответа. Заодно NFkB иницирует транскрипцию гена своего белка–ингибитора Ikb, что обеспечивает самозатухание сигнала с TOLL–подобных Рц.

6. 1. 3. Проведение сигналов с рецепторов семейства 7–членных трансмембранных «гармошек»

Рц этого семейства приводят сигналы, обеспечивающие общую физиологическую функцию — базисную воспалительную реакцию в тканях. Лигандами для таких Рц являются бактериальные пептиды, содержащие N–формилметионин (fMet, с этой АК начинается трансляция всех белков у прокариот), анафилатоксины комплемента (C5a, C3a, C4a), хемокины. Такую же структуру 7–членной «гармошки» имеют фоторецепторы — родопсин и бактериородопсин.

Внутри клетки Рц семейства 7–членной «гармошки» передают сигнал на так называемые большие G–белки (ГТФ/ГДФ–связывающие белки) (рис. 6.4). К настоящему времени охарактеризовано 20 таких больших G–белков, все они тримеры, их молекулы состоят из трёх цепей — Ga, Gb, Gg. Разные G–белки проводят сигналы на различные гены в ядре клетки. В неактивном состоянии эти белки физически не ассоциированы с цитоплазматическими участками молекулы Рц, и Ga–цепь образует комплекс с ГДФ (гуанозиндифосфатом). При связывании Рц с лигандом цитоплазматический участок Рц захватывает свой G–белок, ГДФ замещается на ГТФ (гуанозинтрифосфат) и Ga–цепь диссоциирует от димера (Ga + Gb). Таким образом, активированный G–белок взаимодействует с аденилатциклазой и фосфолипазой C–g, которые катализируют образование таких активных продуктов, как циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), фосфатидилинозитол трифосфат (РIР₃) и диацилглицерол (ДАГ). Эти вторичные посредники в свою очередь активируют различные процессы в клетке — метаболизм, подвижность, пролиферацию, экспрессию генов.

Рис. 6. 4. Проведение сигналов с рецепторов семейства 7–членной «гармошки» [Рц для хемокинов, анафилотоксинов комплемента (C5a, CЗa, C4a) и бактериальных пептидов, содержащих формилметионин (fMet)]. PLC–г — фосфолипаза C–г. PLC–г расщепляет фосфатидилинозитолдифосфат клеточной мембраны (PIP₂) на диацилглицерол (ДАГ), который остаётся в мембране, и инозитолтрифосфат, который уходит внутрь клетки и высвобождает Ca²⁺ из депо, участвующих в дальнейших реакциях активации. цАМФ — циклический аденозинмонофосфат.

Дата добавления: 2015-10-28