Ингибирующие рецепторы

Иммунологи давно знали, что если экспериментальному животному незадолго до Аг или одновременно с Аг ввести готовые АТ к данному Аг, то индукция новой продукции АТ к данному Аг не происходит, т.е. иммунный ответ при некоторых условиях не развивается при наличии Аг в организме. Относительно недавно начали разбираться в механизмах этого феномена. Обнаружили, что на лимфоцитах В, T и NK и некоторых лейкоцитах есть особые Рц, связывание которых с лигандом приводит к подавлению тех или иных процессов в клетке. В цитоплазматических участках молекул этих Рц выявили характерный рисунок последовательности АК, который назвали ITIM (immunoreceptor tyrosine–based inhibition motif — тирозинсодержащие ингибирующие последовательности АК в иммунорецепторах). ITIM — остатки одной из гидрофобных АК — изолейцина (I) или валина (V), некой АК (X), тирозина (Y), двух каких–либо АК (X, X), лейцина (L), т.е.... [I/V] XYXXL.... Эти последовательности ITIM в клетке ассоциированы с особыми ферментами — ингибиторными фосфатазами SHP–1 и SHP–2. Эти фосфатазы имеют 1 или больее SH2–доменов для белок–белкового взаимодействия по фосфорилированному остатку тирозина и связываются с фосфорилированным остатком тирозина в ITIM (например, SHIP — инозитолфосфатаза, которая удаляет 5'–фосфат с фосфатидилинозитол трифосфата (PIP₃). Каким-то образом активность этих фосфатаз блокирует вовлечение в активацию киназ семейства Tec и фосфолипазы PLC–g. Соответственно в клетке снижается содержание фосфатидилинозитол трифосфата (РIР₃) и диацилглицерола (ДАГ) и активация клетки блокируется.

Известны следующие конкретные ингибирующие Рц.

· На B–лимфоцитах:

Ú особый Fc–Рц для тяжёлых цепей молекул иммуноглобулинов класса G — FcgRIIB–1 (в цитоплазматическом участке содержится один ITIM);

Ú Рц PIR–B (paired immunoglobulin–like receptor) (содержит один ITIM, связан с ингибирующей фосфатазой SHP–1);

Ú Рц CD22 (содержит три ITIM).

· На T–лимфоцитах: Рц CTLA–4 (содержит один ITIM, связан с ингибирующей фосфатазой SHP–2).

· На цитотоксических T–лимфоцитах (ЦТЛ) и нормальных киллерах (NK) Рц из семейства KIR:

Ú KIR 2DL (содержит один ITIM);

Ú KIR 3DL (содержит один ITIM).

Среди иммуноглобулиноподобных Рц цитотоксических лимфоцитов (KIR) есть активирующие и ингибирующие. Ингибирующие KIR экспрессированы на NK и части ЦТЛ. Два названных выше Рц связывают различные молекулы MHC–I. Вариант KIR–p58 состоит из двух внеклеточных доменов и связывает Аг локуса HLA–C. Вариант KIR–p70 состоит из трёх внеклеточных доменов и связывает Аг локуса HLA–B. Описаны и другие ингибирующие Рц на NK и части (»5%) CD8⁺ ЦТЛ, например димер CD94–NKG2C. Этот Рц распознаёт большинство исследованных вариантов молекул MHC–I, а также неклассическую молекулу MHC–I HLA–E.

В зависимости от того, с каким активирующим Рц и на каких клетках происходит коагрегация ингибирующих Рц, выключается тот или иной тип клеточной цитотоксичности: с киллингактивирующим Рц на NK — NK–цитотоксичность; с FcgRIIIA на тех же NK–антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦТ); с TCR — ЦТЛ-цитотоксичность.

Вероятно, именно экспрессия ингибирующих рецепторов на некоторой части иммунных лимфоцитов превращает их в пул лимфоцитов памяти.

CTLA–4 экспрессируется по мере активации и дифференцировки иммунных T–лимфоцитов. Лигандами для CTLA–4 являются мембранные молекулы CD80 и CD86, т.е. те же самые, что служат лигандами корецептора CD28 неиммунных T–лимфоцитов, привлечённых АПК к иммунному ответу. CD80 экспрессирован на B–лимфоцитах, на активированных T–лимфоцитах, моноцитах/макрофагах и дендритных клетках. CD86 экспрессирован только на активированных B–лимфоцитах и моноцитах/макрофагах. Таким образом, по мере развития процессов активации в T–лимфоцитах в них возрастает и экспрессия собственного ингибирующего Рц.

Механизм подавления продукции АТ в B–лимфоцитах на Аг, АТ к которому пассивно введены в достаточном количестве в организм, представляют следующим образом. Ингибирующие Рц FcgRIIB–1 на B–лимфоцитах ко агрегируются с BCR Аг в присутствии АТ класса G (т.е. фактически иммунными комплексами). При этом активационный сигнал с BCR прерывается ингибирующими воздействиями со стороны ферментативного аппарата при FcgRIIB–1. Подобная коагрегация Рц для Аг и ингибирующих Рц FcgRIIB–1 возможна под влиянием не только Аг, но и антиаллотипических, антиидиотипических и антиизотипических АТ (рис. 6.6). Таким образом, АТ (как конечный продукт) при достижении определённой концентрации ингибируют продукцию себе подобных в своём клоне B–лимфоцитов.

Ингибирующие Рц есть не только на лимфоцитах, но и на лейкоцитах. FcgRIIB — самый широко распространённый из всех известных Рц для Fc–фрагментов иммуноглобулинов. Он экспрессирован на всех лейкоцитах. Причём если на лимфоцитах преобладает изоформа FcgRIIB–1, то на лейкоцитах миелоидного ряда — FcgRIIB–2. Лигандами для FcgRIIB–1/2 являются растворимые комплексы IgG с Аг в действующих концентрациях порядка миллиграмм на миллилитр. FcgRIIB способен модулировать (ингибировать) активацию разных лейкоцитов (тучных клеток, базофилов, эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов, дендритных клеток), опосредованную АТ разных классов (IgE, IgA, IgG). To что лигандом этого Рц являются иммуноглобулины только класса G, придает этому классу особые иммунорегуляторные функции в разных иммунологических реакциях и процессах. Этот Рц — единственный из ингибиторных, работающий с растворимыми лигандами, остальные имеют в качестве лигандов молекулы клеточных мембран. На тучных клетках выявлен ещё один ингибирующий Рц, названный MAFA — Аг (Рц), ассоциированный с функциями тучных клеток. MAFA экспрессирован на тучных клетках и на NK (второе название — KLRG1), причём на тучных клетках он конститутивно ассоциирован с высокоаффинным Рц для IgE — FceRI. Лиганд неизвестен, предположительно молекула лиганда содержит углеводы. При коагрегации с FceRI MAFA подавляет активацию тучных клеток. В цитоплазматическом участке молекула MAFA содержит одну последовательность ITIM.

На тучных клетках и NK обнаружена мембранная молекула gp49B1, которая коагрегирует с активирующим Рц FceRI и предположительно является ингибирующим Рц. Однако лиганд для gp49B1 неизвестен. Предположение может не подтвердиться.

Дата добавления: 2015-10-28