Антигенпредставляющие клетки. Дендритные клетки

Существенное различие между антигенраспознающими молекулами-иммуноглобулинами и антигенраспознающими молекулами–Рц T–лимфоцитов состоит в том, что иммуноглобулины (АТ) связывают нативные молекулы Аг, тогда как TCRab не связывают нативные Аг, но способны «увидеть» и связать только определённые структуры на поверхности клеток своего организма, а именно комплексы молекул MHC с пептидами, т.е. до T–лимфоцита и для T–лимфоцита Аг поглощают, перерабатывают и экспрессируют на своей поверхности другие клетки. Это и объясняет облигатную зависимость развития иммунного ответа от доиммунного воспаления. Доиммунное воспаление заключается в непосредственном связывании патогена (распознавании патогена) и поглощения его некими клетками в месте внедрения патогена — в естественных условиях это покровные ткани. Существует понятие профессиональных АПК. Таких клеток у человека и млекопитающих 3 типа:

Ú дендритные клетки костномозгового происхождения;

Ú B–лимфоциты;

Ú макрофаги.

Если лимфоцит свяжет Рц специфический Аг, но не получит одновременно и от той же АПК костимуляторный сигнал « B–7–CD28», то не просто не начнется активация лимфоцита, а произойдет такое изменение состояния лимфоцита, которое называют анергией. Лимфоцит в состоянии анергии рефрактерен к возможной стимуляции. Эта закономерность лежит в основе так называемой периферической толератности T–лимфоцитов к тканям собственного организма.

Характеристика АПК представлена в табл. 7.5.

Таблица 7.5. Свойства профессиональных АПК

	Тип АПК
Свойство	дендритные клетки	B–лимфоциты	макрофаги
Рц для патогенов (или их первичных акцепторов)	TOLL–подобные Рц	Рц для компонентов активированного комплемента	Рц для маннозы; Рц для ЛПС; TOLL–подобные Рц
Способ поглощения Аг	Эндоцитоз; макропиноцитоз; инфекция вирусов	Опосредованный Рц (Ig) эндоцитоз	Фагоцитоз; эндоцитоз
Экспрессия MHC	Конститутивная ++++	Конститутивная, возрастает при активации, от +++ до ++++	Индуцируемая бактериями или цитокинами от — до +++
Костимуляторная активность	Конститутивная	Индуцируемая, от — до +++	Индуцируемая от — до +++
Какие Аг представляют	Белки, аллергены (?), вирусные Аг	Растворимые Аг, токсины, вирусные Аг	Фагоцитируемые Аг (частицы, бактериальные)
Локализация в организме	Барьерные ткани, лимфоидные органы	Лимфоидные органы, периферическая кровь	Соединительная ткань, паренхиматозные органы и полостей

Если у B–лимфоцитов и макрофагов есть и иные, причём главные для этих клеток, функции — продукция иммуноглобулинов у B–лимфоцитов, фагоцитоз и экспансивное «переваривание» у макрофагов, — то у дендритных клеток, насколько это известно в настоящее время, нет иных функций в организме, кроме как представлять Аг и костимулирующие сигналы лимфоцитам.

Известно, что первичный иммунный ответ возможен только с участием дендритных клеток — ДК (не макрофагов и не B–лимфоцитов). Какой именно конкретный характер примет иммунное воспаление или разовьется иммунологическая толерантность, вероятно, тоже определяется на уровне именно дендритных клеток (ДК).

Термин «дендритные» отражает внешний облик клеток под микроскопом — клетки с отростками. В развитии иммунных процессов участвуют 3 разных типа клеток, в названии которых присутствует определение «дендритные». 2 типа — костномозгового происхождения: лимфоидные дендритные клетки — ДК₂ и миелоидные дендритные клетки — ДК₁. Именно эти клетки — профессиональные АПК. Третий тип — фолликулярные дендритные клетки (ФДК) — уникальные клетки стромы лимфоидных фолликулов. Они, скорее всего, не костномозгового происхождения, и функции у них особые (обеспечение возрастания аффинности иммуноглобулинов со временем по мере развития иммунного ответа), они не профессиональные АПК.

Значительная часть фактической информации о дендритных клетках получена в экспериментах с их культивированием и изучением in vitro. Эта методология не позволяет надежно отличать природные закономерности от культуральных артефактов. Поэтому приводимая характеристика ДК не является «прописной истиной». Но есть и данные исследований in vivo. У человека эти клетки происходят из общей лимфоидной клетки–предшественницы, из которой развиваются T– и B–лимфоциты, NK. На ДК есть маркёры лимфоцитов (CD2, CD5, CD7 и мРНК a–цепи пре-T–Рц для Аг) и не определяются маркёры, характерные для миелоидных ростков клеток (CD11c, CD13, CD33, Рц для маннозы). Маркёрами предшественников лимфоидных ДК человека являются вариант молекулы Рц для ИЛ–3 — ИЛ–3Ra и экспрессия одного из двух иммуноглобулиноподобных Рц (ILT3⁺ или ILN1^–).

Большинство иммунологов полагают, однако, что есть две разновидности дендритных АПК: лимфоидные (их обозначали ДК₂) и миелоидные, происходящие из моноцитов (их обозначали ДК₁). Если принять такую дуалистическую точку зрения, то ДК₁, вероятно, можно рассматривать как разновидность макрофагов, специализирующихся на представлении Аг T–лимфоцитам.

Дендритные клетки широко распространены в организме. Их много в покровных тканях (клетки Лангерганса в коже), лимфоидных органах.

Первая особенность ДК состоит в том, что в покое они активно и непрерывно поглощают вещества из окружающей среды эндоцитозом и макропиноцитозом. Если в организм не проникают патогены, ДК поглощают вещества собственных тканей и представляют этот материал T–лимфоцитам, но без корецепторного стимула. В результате иммунное воспаление в отношении собственных тканей не развивается и поддерживается активное состояние иммунологической толерантности.

Вторая особенность ДК заключается в том, что на них есть Рц «эволюционной памяти» для продуктов микроорганизмов (патогенов), так называемые «Рц, распознающие рисунок» — PRR. На макрофагах и/или ДК₁ это Рц для маннозы, Рц для ЛПС, TOLL–подобные Рц TLR2 и TLR4, способные обеспечивать реакцию активации этих клеток на продукты грамотрицательных и грамположительных бактерий. На лимфоидных ДК (ДК₂) есть PRR для вирусов и бактериальной ДНК, содержащей неметилированные последовательности нуклеозидов CpG — TLR7 и TLR9. Кроме того, на лимфоидных дендритных клетках есть свой особый лектиновый Рц (идентифицируется АТ BДКA2), связывающий, например, вирус гриппа.

Третья особенность ДК состоит в том, что в отличие от макрофагов эти клетки не оседлые. Если в покровных тканях они распознают патоген, то они активируются и начинают мигрировать по путям лимфодренажа в регионарные лимфоидные органы. Если это лимфатический узел, то ДК войдут в него по афферентным лимфатическим сосудам и пройдут к периваскулярному пространству венул с высоким эндотелием в паракортикальной зоне. Именно здесь они встретят T– и B–лимфоциты и представят Аг T–лимфоцитам. В лимфатическом узле названное место — исключительное: там может произойти инициация (начало развития) иммунного ответа. Активированные патогеном ДК, кроме комплексов пептидов–Аг с молекулами MHC, экспрессируют корецепторные молекулы для взаимодействия с T–лимфоцитом: B7.1, B7.2 и CD40. Выстраивание такого межклеточного синапса — обязательное условие начала развития иммунного ответа.

Контакт между ДК и T–лимфоцитом не однонаправлен, а взаимоактивирующий. Через сигнал от CD40L от T–лимфоцита дендритная клетка получает команду к продукции своих особенных цитокинов. Миелоидные ДК продуцируют ИЛ–12 (быстро, в большом количестве, но непродолжительное время — сутки) и TNFa. Такие ДК₁ стимулируют T–лимфоцит к продукции ИФН–g Лимфоидные ДК₂ ещё до попадания в лимфатический узел сразу после распознавания патогена начинают активно продуцировать ИФН типа I — ИФН–a и b. Как считают в настоящее время, именно лимфоидные дендритные клетки являются главным, если не единственным типом клеток, продуцирующих интерфероны типа I. ИФН–a и b аутокринно стимулируют созревание вирусактивированных ДК. Вступив во взаимодействие с T–лимфоцитом, такие ДК₂ индуцируют T–лимфоцит к продукции ИФН–g и одновременно ИЛ–10 (такая сумма отличает эту индукцию от индукции синтеза T–лимфоцитом одного только ИФН–g под влиянием ИЛ–12 из ДК₁). Лимфоидные ДК₂ тоже продуцируют ИЛ–12, но в 100–1000 раз в меньших количествах, чем миелоидные ДК₁ (или макрофаги), зато более продолжительное время (несколько суток).

Таким образом, дендритные клетки в качестве АПК не только обеспечивают саму возможность начала развития лимфоцитарного иммунного ответа (или толерантность), но и программируют направление эффекторной дифференцировки будущих иммунных T–лимфоцитов.

После того как T–лимфоцит пройдет несколько циклов пролиферации, на его мембране происходит экспрессия ещё одного лиганда для тех же молекул B–7. Это молекула CTLA–4. CTLA–4 связывает B–7 с существенно большей (примерно в 20 раз) аффинностью, чем молекула CD28, но CTLA–4 посылает в клетку негативный сигнал и тем самым останавливает пролиферацию антигенспецифичного клона. Мыши с нокаутом (knock–out) по гену CTLA–4 погибают от лимфопролиферативных процессов.

Цитокины

Цитокины — это разнообразные биологически активные молекулы, секретируемые клетками «с целью» воздействия через специфические Рц для каждого из цитокинов на рядом расположенную клетку (или на себя же).

Цитокины отличаются и множественностью, и разнообразием структуры, и ещё многими свойствами и от нейромедиаторов, и от гормонов внутренней секреции. В отличие от контактных взаимодействий клеток мембранными молекулами взаимодействия посредством цитокинов более динамичные и оперативные благодаря определённым особенностям синтеза, секреции и рецепции цитокинов. В отличие от гормонов внутренней секреции в норме цитокины практически не попадают в системную циркуляцию и действуют локально в тканях в месте их выработки (известно два «исключения»: в крови здоровых людей в определимых количествах циркулируют цитокины ТФР и M–CSF).

Для цитокинов характерны следующие общие свойства.

· Цитокины — это как бы «эсперанто» в межклеточном общении. Одноимённые цитокины продуцируются клетками разной тканевой дифференцировки. И Рц для одноимённых цитокинов экспрессированы на клетках различной тканевой дифференцировки. Таким образом, клетки разных тканей «говорят» друг с другом и «могут быть услышаны» друг другом. Именно посредством цитокинов в первую очередь система лимфоцитарного иммунитета сращена с другими биологическими системами резистентности к инфекциям и со всем организмом в целом. Хотя в целостной интеграции участвуют, очевидно, и нервная и эндокринная системы.

· Цитокины в подавляющем большинстве случаев — это близкодействующие медиаторы локальных взаимодействий клеток в очагах тех или иных процессов в тканях, даже пары клеток, т.е. типичное место работы цитокина — межклеточный синапс. В зависимости от известных параметров иррадиации эффектов цитокинов выделяют аутокринные эффекты (на саму клетку, секретировавшую цитокин) и паракринные эффекты (на рядом расположенные клетки). Есть и эндокринные эффекты, т.е. дистантные, их ещё называют системными, так как при этом цитокин достигает клетки–мишени, циркулируя с кровью. Но эндокринные эффекты выявлены только для 4 цитокинов (TNF–a, ИЛ–1, ИЛ–6, M–CSF) и не у здоровых организмов, а при тяжёлой системной патологии типа септического шока. У здоровых людей в крови удаётся обнаружить только два цитокина — ТФРb и M–CSF. Имеет ли это нормальное физиологическое значение и если да, то какое, неизвестно.

· Цитокины не депонируются в клетках, а синтезируются импульсно, «по запросу», начиная с транскрипции мРНК цитокина с соответствующего гена. Единственное известное исключение — депонирование небольших количеств TNF–a в гранулах тучных клеток. Но TNF–a «претендует» быть исключением и в других отношениях. Возможно ещё ИЛ–1 депонируется в некоторых количествах в кератиноцитах.

· Матричная РНК цитокинов короткоживущая, что объясняет транзиторный характер их продукции клеткой: они вырабатываются вскоре после получения «запроса» на их продукцию и недолго.

· Для цитокинов характерна каскадность действия или «сеть» (network): воздействие одного цитокина на клетку вызывает выработку этой клеткой других или того же цитокина(ов). При этом в клетке–продуценте работают, очевидно, биологические часы: в начальный период процесса клетка самостимулируется на продукцию активационных цитокинов, через несколько часов или суток та же клетка переключается на синтез супрессорных цитокинов и/или экспрессирует тормозные Рц либо Рц для апоптозных сигналов.

Наиболее изученной в настоящее время системой действия конкретного цитокина является система ИЛ–1. Природный ИЛ–1 имеет два варианта — агониста — ИЛ–1a и ИЛ–1b. Существует специальный фермент — конвертаза интерлейкина–1 — ICE (этот фермент оказался каспазой–1). Кроме этого, есть молекулярный антагонист — ингибитор ИЛ–1 (ИЛ–1Ra) — конкурент за Рц, причём в трёх изоформах (значение каждой неясно). Существуют и три варианта Рц для ИЛ–1 — типы I, II и III. Причём если Рц типов I и III проводят активационные сигналы в клетку, то Рц типа II — «тупиковая ловушка», не проводящая активационный сигнал, т.е. это ещё один внутрисистемный механизм негативной регуляции. Данный Рц типа II экспрессируется на клеточной мембране и секретируется в тканевую жидкость.

· Для действия цитокинов характерно свойство избыточности, «многословия», «чрезмерности». Данное понятие объединяет плейотропность влияния каждого единичного цитокина и взаимозаменяемость действия разных цитокинов. Это означает, что внешне одинаковые биологические эффекты могут вызывать разные цитокины, а каждый один цитокин индуцирует и в одной клетке, и тем более в разных различные биологические эффекты. Такая природная закономерность ещё более усложняет фармакологическое использование препаратов цитокинов.

Прежде чем описывать биологические свойства конкретных цитокинов, следует уточнить понятие биологического эффекта цитокина. Один и тот же цитокин может вызывать самые разные, вплоть до противоположных, эффекты в разных клетках. Вот в этом случае и надо понимать, что понятие биологического эффекта относится не к цитокину. Цитокин для клетки–мишени — это только и всего лишь внешний лиганд для её Рц. Что произойдет с клеткой после связывания этого лиганда с Рц (а это и есть биологический эффект), зависит от внутренней программы дифференцировки клетки–мишени. В дальнейшем мы тоже будем употреблять выражения типа «интерферон–g активирует макрофаги», чтобы говорить короче, но это надо понимать правильно: для конкретной системы отношений «макрофаг, имеющий Рц для интерферона–g и внеклеточного интерферона–g», известно, что наступающее биологическое последствие связи ИФН–g с Рц для ИФН–g заключается в существенной активизации внутриклеточной биохимической машины макрофага, индукции определённых ферментов и т.д.

Учитывая сказанное, рассмотрим основные функциональные группы цитокинов. По функциональному предназначению с известной долей относительности выделяют 5 групп цитокинов: (1) гематопоэтические; (2) цитокины доиммунного воспаления; (3) цитокины–организаторы лимфоцитарного иммунного ответа; (4) цитокины–медиаторы иммунного воспаления; (5) противовоспалительные (иммуносупрессорные) цитокины.

1. Гематопоэтические цитокины — регуляторы пролиферации и дифференцировки всех клеток кроветворной системы. К ним относят колониестимулирующие факторы — CSF (colony–stimulation factors) для гранулоцитарно/моноцитарной клетки–предшественницы (GM–CSF), для предшественника моноцитов (M–CSF), для предшественника гранулоцитов (G–CSF); эритропоэтин, тромбопоэтин, ИЛ–3 (мульти–CSF), ИЛ–5 (CSF для эозинофилов), ИЛ–7 (CSF для лимфоцитов), стволовоклеточный фактор — SCF (его второе название «c–kit–лиганд» — фактор роста предшественников тучных клеток). К гемопоэтинам относят и ИЛ–1 под вторым названием — гемопоэтин–1, так как он поддерживает рост самых ранних клеток — предшественников кроветворения.

Негативные регуляторы гемопоэза — фактор некроза опухоли TNFa и трансформирующий фактор роста ТФРb. Хемокин MIP–a ингибирует ранние клетки–предшественницы гемопоэза.

2. Цитокины доиммунного воспаления делят на две подгруппы.

à Первичные провоспалительные цитокины — «трио» ИЛ–1, TNFa, ИЛ–6. Они чрезвычайно плейотропны и активируют ткани вокруг себя. Их продуцируют главным образом макрофаги и лимфоидные дендритные клетки покровных структур в очаге внедрения патогена. ИЛ–1 и TNFa действуют преимущественно локально (если нет септического заражения крови), ИЛ–6 индуцирует биосинтез белков острой фазы в печени;

à Вторичные воспалительные цитокины — хемокины — большая группа (более 50) малых по размерам белков, вызывающих и обеспечивающих передвижение лейкоцитов и лимфоцитов в тканях (табл. 7.6). Кроме того, большинство хемокинов поддерживает ангиогенез и продукцию коллагенов клетками соединительной ткани (регенерацию). Считают, что при соответствующих условиях любая клетка организма продуцирует те или иные хемокины.

Таблица 7.6. Номенклатура хемокинов человека (Конференция по хемокинам, Кистоун, Колорадо, 18–23 января 1999 г. )

Систематическое имя код OMIM	Другие имена	Рецептор код OMIM
CC‑семейство
CCL1 (182281)	I–309	CCR8 (601834)
CCL2 (158105)	MCP–1, MCAF, SCYA2	CCR2 (601267)
CCL3 (182283)	MIP–1a, LD78a, LD78b, AT464.1, AT464.2, GOS19‑1, GOS19‑2	CCR1 (601159), CCR5 (601373)
CCL4 (182284)	MIP–1b, AT744.1, AT744.2, Act‑2, G-26, HC21, H400, LAG‑1	CCR5
CCL5 (187011)	RANTES	CCR1, CCR3 (601268), CCR5
CCL6	–	Не установлен
CCL7 (158106)	MCP‑3	CCR1, CCR2, CCR3
CCL8 (602283)	MCP‑2, HC14	CCR2, CCR3
CCL9, CCL10	–	Не установлен
CCL11 (601156)	Эотаксин	CCR3
CCL12	–	CCR2
CCL13 (601391)	MCP‑4, NCC‑1, CKb–10	CCR2, CCR3
CCL14 (601392)	HCC‑1, HCC‑3, NCC‑2	CCR1
CCL15 (601393)	HCC‑2, MIP–1d, NCC‑3, MIP–5, Lkn–1	CCR1, CCR3
CCL16 (601394)	HCC‑4, NCC‑4, LEC, LMC	CCR1
CCL17 (601520)	TARC, дендрокин	CCR4
CCL18 (603757)	DCCK1, PARC, MIP–4, AMAC‑1	Не установлен
CCL19 (602227)	MIP–3b, ELC, exodus‑3, CK–11b	CCR7 (600242)
CCL20 (601960)	MIP–3a, LARC, exodus‑1	CCR6 (601835)
CCL21 (602737)	6Ckine, SLC, exodus‑2, TCA‑4	CCR7
CCL22 (602957)	MDC, STCP‑1, DCtactin‑b	CCR4 (604836)
CCL23 (602494)	MPIF‑1, MIP–3, CK8b, CKb8‑1	CCR1
CCL24 (602495)	Эотаксин‑2, MPIF‑2, CKb–6	CCR3
CCL25 (602565)	TECK	CCR9 (GPR9‑6), 602648
CCL26 (604697)	Эотаксин‑3	CCR3
CCL27 (604833)	CTACK/ALP	Не установлен
CCL28 (605240)	–	–
СXC–семейство
CXCL1 (155730)	GRO1, GROa, MGSA‑a	CXCR2 (146928) > CXCR1 (146929)
CXCL2 (139110)	GRO2, GROb, MIP–2a, MGSA‑b	CXCR2
CXCL3 (139111)	GRO3, GROg, MIP–2b	CXCR2
CXCL4 (173460)	PF4, SCYB4	Не установлен
CXCL5 (600324)	ENA‑78	CXCR2
CXCL6 (138965)	GCP‑2	CXCR1, CXCR2
CXCL7 (121010)	NAP‑2	CXCR2
CXCL8 (146930)	ИЛ–8, MDNCF, NAP‑1, NCF	CXCR1, CXCR2
CXCL9 (601704)	Mig, Humig, SCYB9	CXCR3 (600894)
CXCL10 (147310)	IP-10	CXCR3
CXCL11 (604852)	I–TAC, H174, b‑R1	CXCR3
CXCL12 (600835)	SDF‑1a, SDF‑1b, PBSF	CXCR4 (162643)
CXCL13 (605149)	BLC, BCA‑1	CXCR5 (601613)
CXCL14 (604186)	BRAK/болекин	Не установлен
CXCL15	–	Не установлен
CXCL16 (605398)	SRPSOX	Не установлен
C–семейство
XCL1 (600250)	Лимфотактин, SCM‑1a, ATAC	XCR1 (600552)
XCL2 (604828)	SCM‑1b	XCR1
CX3C‑семейство
CX3CL1 (601880)	Фракталкин, нейротактин	CX3CR1 (601470)

Примечания. SCY — small inducible cytokine (A#,B#) (малый индуцибельный цитокин); MIP — macrophage inflammatory protein (провоспалительный белок макрофагов); MCAF — monocyte chemotactic and activating factor (фактор хемотаксиса и активации моноцитов); MCP — monocyte chemotactic protein (белок хемотаксиса моноцитов); NCC — new CC chemokine; Lkn — leukotactin; TARC — thymus and activation–regulated chemokine; PARC — pulmonary and activation–regulated chemokine (лёгочный, регулируемый активацией хемокин); AMAC — alternative macrophage activation–associated CC chemokine (другой CC–хемокин активированных макрофагов); DCCK — dendritic cell chemokine (хемокин дендритных клеток); LARC — liver and activation–regulated chemokine (печёночный, регулируемый активацией хемокин); exodus — «Исход» (массовая эмиграция); согласно Ветхому Завету, массовая эмиграция евреев из Египта; SLC — secondary lymphoid tissue chemokine (хемокин вторичных лимфоидных органов); MDC — macrophage–derived chemokine (происходящий из макрофагов хемокин); MPIF — myeloid progenitor inhibitory factor (миелоидных предшественников ингибирующий фактор); eotaxin — назван в связи с накоплением эозинофилов под влиянием этого хемокина; TECK — thymus–expressed chemokine (экспрессируемый в вилочковой железе хемокин); CTACK — cutaneous T cell–attracting chemokine (привлекающий T–лимфоциты кожи хемокин); MGSA — melanoma growth stimulatory activity, alpha (стимулирующий рост меланомы фактор альфа); GRO (от growth) — стимулирующий рост; PF4 — platelet factor 4 (тромбоцитарный фактор 4); GCP — granulocyte–chemoattractant protein (хемотактический белок для гранулоцитов); NAP — neutrophil–activating peptide (активирующий нейтрофилы пептид); MDNCF — monocyte-derived neutrophil chemotactic factor (происходящий из моноцитов хемокин для нейтрофильных лейкоцитов); IP–10 — interferon–gamma–inducible protein 10 (индуцируемый ИНФ–g белок 10); Mig (Humig) — (human) monokine induced by gamma interferon (индуцируемый ИНФ–g монокин); SDF — stromal cell–derived factor (происходящий из клеток стромы фактор);

3. Цитокины — организаторы лимфоцитарного иммунного ответа — цитокины, регулирующие пролиферацию и дифференцировку T– и B–лимфоцитов и NK в периферических лимфоидных органах и тканях. Такие цитокины продуцируют в первую очередь активированные профессиональные АПК (дендритные клетки и макрофаги) и затем сами лимфоциты. К этой группе относят ИЛ–2 (митоген для лимфоцитов), ИЛ–4, 12 и 15, ИФН–g.

4. Цитокины — медиаторы иммунного воспаления — цитокины, продуцируемые иммунными T–лимфоцитами и направленные на активацию лейкоцитов общевоспалительного назначения: ИФН–g (активатор макрофагов и NK), ИЛ–5 (индуктор и активатор эозинофилов); лимфотоксины (активатор нейтрофилов), лимфотоксин–a (обеспечивает образование воспалительных гранулем in vivo).

5. Противовоспалительные (иммуносупрессорные) цитокины — ИЛ–10 (продуцируется макрофагами и ингибирует макрофаги) и ТФР–b (продуцируется иммунными CD4⁺ T–лимфоцитами и ингибирует дальнейшую пролиферацию лимфоцитов). Кроме них цитокины, оказывающие ингибирующее действие на макрофаги, также в конкретных процессах проявляют себя как противовоспалительные — интерлейкины 4 и 13.

Существует классификация цитокинов по структурному принципу. Она проста по форме, трудно применима по смыслу, но несёт в себе конкретную морфологическую информацию (табл. 7.7).

Таблица 7.7. Структурная классификация цитокинов

Группа	Структура	Цитокины
	4a–спиральных участка, короткая цепь	ИЛ–2,3,4,5,7,9,13 и 15; ИФН–g; M–CSF, GM–CSF
	4a–спиральных участка, длинная цепь	ИЛ–6, LIF, ИЛ–10, ИЛ–11, онкостатин М, ресничный нейротрофический фактор
	Длинная b–складчатая структура	TNF–a и родственные молекулы, ИЛ–1, ИЛ–1R–антагонист, ТФР–b
	Короткая цепь с a– и b–участками	Хемокины
	Мозаичная структура	ИЛ–12

Приведём данные о биологических эффектах в разных клетках–мишенях наиболее охарактеризованных цитокинов T–лимфоцитов (табл. 7.8).

Таблица 7.8. Биологические эффекты цитокинов T–лимфоцитов в моделях на мышах

Цитокин	T–субпо-пуляция— продуцент	Действие на различные клетки–мишени	Что происходит при knock–out гена цитокина
		B–лимфоциты	T–лимфоциты	макрофаги	лейкоциты	другие клетки
ИЛ–2	Тh1, Th0, некоторые CD8^+	Стимулирует пролиферацию; стимулирует синтез J–цепи молекулы Ig	Стимулирует пролиферацию		Стимулирует пролиферацию NK		Снижены T–клеточные реакции
ИФН–g	Тh1, CD8^+	Дифференци-ровка и переключение синтеза Ig на IgG2a	Апоптоз(?)	Активация, возрастание экспрессии MHC–I, MHC–II	Активация функций NK	Подавление пролиферации, в том числе вирусов; ­MHC–I, MHC–II	Возрастает уязвимость к инфекциям микобак-териями
Лимфотоксин (TNF–b)	Тh1, некоторые CD8^+	Ингибирует пролиферацию и дифференци-ровку	Апоптоз	Активирует; индуцирует NO–синтазу	Активирует нейтрофилы	Апоптоз опухолевых клеток и фиброблаc–тов	Отсутствие лимфатических узлов, дезорганизация структуры селезёнки
ИЛ–4	Th2, TCR^+/ CD4^+ /CD8^–	Стимулирует дифференци-ровку: переключение Ig на классы E и G1; ­MHC–II	Выживание и дифференци-ровка Th2	Ингибирует активацию	Стимулирует дифференцировку тучных клеток		Полное отсутствие Th2
ИЛ–5	Th2	Стимулирует дифференцировку и биосинтез IgA			Стимулирует пролиферацию и дифференцировку эозинофилов	?	?
ИЛ–10	Th2	­MHC–II	Ингибирует дифферен-цировку Th1	Ингибирует продукцию цитокинов	Костимулятор пролиферации предшественников тучных клеток		?
ИЛ–3	Th1, Th2, некоторые CD8^+				Фактор роста ранних предшественников всех ростков миелопоэза		?
Фактор некроза опухолей a	Th1, некоторые Th2 и CD8^+			Активирует, индуцирует NO–синтазу			Резистентность к септическому шоку, вызванному грамотрица-тельными бактериями
Гранулоцит-моноцит-коло-ниестиму-лирующий фактор (GM–CSF)	Тh1, некоторые Th2, CD8^+	Стимулирует дифферен-цировку	Ингибирует пролиферацию	Активирует	Усиливает пролиферацию и дифференци-ровку грануло-цитов, макрофагов и дендритных клеток		?
Трансформирующий фактор роста b	CD4^+(Th3)	Ингибирует пролиферацию; переключает синтез иммуноглобулинов на IgA		Ингибирует активацию	Активирует нейтрофилы	Стимулирует пролиферацию фибро-бластов	Смерть в возрасте около 10 нед

Хемокины

Хемокины — это цитокины специального назначения: они привлекают в очаг воспаления лимфоциты и лейкоциты из циркулирующей крови. Молекулы хемокинов невелики, состоят из 66–76 АК–остатков. Они обладают свойством связываться с молекулами межклеточного матрикса, с одной стороны, и обратимо связывать свои молекулы–лиганды на мембране клетки–мишени — с другой. Хемокин диффундирует от клетки–продуцента по межклеточному матриксу, при этом создаётся градиент его концентрации, нарастающей по мере приближения к месту продукции хемокина. Нужный лимфоцит или лейкоцит «прыгает» по молекулам хемокина, фиксированным на матриксе, как с кочки на кочку. В настоящее время идентифицировано не менее 50 хемокинов.

По особенностям химической структуры, а именно по конфигурации остатков цистеина (в однобуквенном обозначении С) в N–конце молекулы хемокины делят минимум на 6 групп (семейств):

· CC — содержат два остатка цистеина подряд;

· ELR⁺–CXC — содержат в том же месте два остатка цистеина, разделённых вариабельной АК (X), перед ними расположены остатки глутамина (Е), лейцина (L), аргинина (R) — такие хемокины являются аттрактантами для нейтрофилов;

· ELR^––CXC — содержат в том же месте два остатка цистеина, разделённых вариабельной АК (X), перед ними расположены другие АК (не Glu–Leu–Arg) — такие хемокины являются аттрактантными для лимфоцитов;

· С — содержит один остаток цистеина в гомологичном месте молекулы;

· СХХХС (или СХЗС) — содержат два остатка цистеина, разделённых какими–либо 3 АК–остатками;

· 6–цистеин–CC — содержат, кроме двух остатков цистеина, ещё один остаток цистеина в 6–м положении.

Приведём краткую характеристику нескольких хемокинов с указанием Рц для них, если они известны (табл. 7.8). Рц для хемокинов в последние годы привлекают к себе особое внимание: появились факты, свидетельствующие о том, что вирус иммунодефицита человека (по крайней мере некоторые его квазивиды) «пользуется» некоторыми указанными Рц для проникновения в клетки человека. При всем разнообразиии конкретных форм все Рц для хемокинов имеют похожую характерную структуру — «гармошку» из 7 трансмембранных слоев G–связывающих белков.

Таблица 7.9. Хемокины (некоторые) и их рецепторы

Семейство	Хемокины*	Хромосома, в которой локализован ген	Клетки–продуценты	Клетки–мишени	Рецеп-тор(ы)	Очевидные биологические эффекты
С	Лимфо-тактин		T–лимфоциты (CD8^+>CD4^+)	Тимоциты, дендритные клетки, NK	Неизвестно	Миграция и дифференци-ровка лимфоцитов
CXC (ELR^+)**	ИЛ–8		Моноциты; макрофаги; фибробласты; кератиноциты; эндотелий	Нейтрофилы, неиммунные T–лимфоциты	CXCR1, CXCR2	Мобилизация, активация; дегрануляция нейтрофи-лов; ангиогенез
	GROa		Моноциты	Нейтрофилы	CXCR2 >1	Активация нейтрофилов
	GROb		Фибробласты	Неиммунные T–лимфоциты	CXCR2	Пролиферация фиброблаc–тов
	GROg		Эндотелий	Фибробласты	CXCR2	Ангиогенез
	b-TG		Тромбоциты	Нейтрофилы	CXCR2	Активация нейтрофилов;
	PBP					резорбция тромба; ангио-
	NAP–2					генез
CXC (ELR^–)**	IP–10		Кератиноциты; моноциты; T–лимфоциты; фибробласты; эндотелий	Неактивные T–лимфоциты (Тh1 >Th2); нормальные киллеры; моноциты	CXCR3	Стимуляция дифференци-ровки продуцентов ИФН–g, подавление ангиогенеза
	SDF–1a/b		Клетки стромы кроветворных органов	CD34^+ клетки–предшественницы B–лимфоцитов в костном мозге; неиммунные T–лимфоциты	CXCR4	Развитие B–лимфоцитов; хоминг лимфоцитов; конкурирует с ВИЧ–1 за связывание с Рц
CC	MIP–1a		Моноциты; T–лимфоциты; тучные клетки; фибробласты	Моноциты; Th1 >Th2; NK; базофилы; дендритные клетки	CCR1,3,5	Активирует продуцентов ИФН–g, конкурирует с ВИЧ–1 за связывание с Рц
	MIP–1b		Моноциты; макрофаги; нейтрофилы; эндотелий	Моноциты; NK; T–лимфоциты; ДК	CCR1,3,5	Конкурирует с ВИЧ–1 за связывание с Рц
	RANTES		T–лимфоциты; эндотелий; тромбоциты	Моноциты; T–лимфоциты; NK; базофилы; эозино-филы; ДК	CCR1,3,5	Активация T–лимфоцитов; дегрануляция базофилов, поддержание хронического воспаления
	Эотаксин		T–лимфоциты; покровный эпителий; эндотелий; моноциты	Эозинофилы; моноциты; T–лимфоциты	CCR3	Поддержка эозинофиль-ного воспаления в тканях
	ДК–CK		ДК	Неиммунные T–лимфоциты		Активация неиммунных лимфоцитов к иммунному ответу
CXXXC (СХ3С)	Фракталкин		Моноциты; эндотелий; микроглия	Моноциты; T–лимфоциты	CX3CR1	Адгезия лейкоцитов к эндотелию; поддержание воспалительных процессов в мозге

Примечания. GRO (a, b, g) — growth–related oncogene; IP–10 — interferon g inducible protein 10; MIP (1a; 1b; 3a; 3b) — macrophage inflammatory protein; RANTES — regulated on activation normal T cell expressed and secreted; SDF — stromal cell–derived factor. * Кроме этих хемокинов, в разработке находятся ещё десятки, среди которых MIP–3a, MIP–3b, MDC (macrophage–derived chemokine), TARC (thymus and activation–regulated chemokine), TECK (thymus–expressed chemokine), SLC (secondary lymphoid tissue chemokine), GCP (granulocyte–chemoattractant protein), BCA (B cell–attracting chemokine), LARC (liver and activation–regulated chemokine) exodus, он же MIP–3a. Названия этих хемокинов являются фактически краткой формулировкой наблюдаемых биологических свойств и эффектов. ** ELR — триплет глутамат—лейцин—аргинин, который присутствует (+) или не присутствует (–) перед первым инвариантным остатком цистеина.

Дата добавления: 2015-10-28