Определение иммунного ответа. Этапы иммунного ответа

определили иммунитет как особое биологическое свойство и показали его место среди других биологических механизмов защиты многоклеточных организмов от инфекций. Иммунный ответ — это иммунитет в действии, т.е. процесс иммунного воспаления, инициированный патогеном. Кратко определить иммунный ответ можно ещё и так:

Распознавание повреждённых патогеном клеток и тканей организма лимфоцитами с целью деструкции и выведения из организма.

Элиминация из организма тканей, повреждённых патогеном, в ходе воспалительного процесса с участием лимфоцитов.

Доиммунное воспаление + распознавание повреждённых клеток лимфоцитами + деструкция повреждённых тканей в ходе иммунного воспалительного процесса + выведение продуктов деструкции из организма.

Дадим ещё раз в конспективном виде характеристики иммунного ответа, по которым его можно отличить от других защитных процессов, с одной стороны, и увидеть его сопряженность с другими защитными механизмами — с другой. Это и будет длинное, но конкретное определение иммунного ответа: иммунный ответ — это такой процесс, в котором можно найти совокупность перечисленных ниже характеристик:

1) иммунный ответ — воспалительный процесс с обязательным участием лимфоцитов;

2) лимфоциты — единственный тип клеток в организме, в дифференцировке которых происходит обязательная соматическая рекомбинация ДНК и именно сегментов генов Рц для Аг. В результате в течение всего онтогенеза в организме непрерывно генерируется беспрецедентное разнообразие клонов лимфоцитов по Рц для Аг — 10¹⁸ вариантов у T–лимфоцитов и 10¹⁶ вариантов у B–лимфоцитов;

3) кроме Рц для Аг, на мембране лимфоцитов есть инвариантные, но строго необходимые для развития иммунного ответа корецепторы;

4) связывание Рц лимфоцита для Аг своего лиганда необходимо, но недостаточно для инициации иммунного ответа;

5) Рц T–лимфоцита для Аг распознаёт (связывает) повреждённые (изменённые) патогеном структуры собственных тканей, а не патоген сам по себе как таковой;

6) для инициации иммунного ответа лимфоциту необходимо получить сигналы по «двум каналам» — с Рц для Аг и с корецепторов;

7) сигналы с корецепторов поступают к лимфоцитам от клеток доиммунного воспаления (дендритных клеток, макрофагов, покровных эпителиев) и их биологически активных продуктов;

8) клетки доиммунного воспаления не имеют большого разнообразия Рц, их Рц инвариантны, консервативны, кодируются зародышевыми генами, но именно эти Рц первыми избирательно связывают продукты микроорганизмов, не характерные для макроорганизмов. Следовательно, именно Рц клеток доиммунного воспаления — «носители эволюционной памяти», которые первыми отличают « чужое» от «своего» и биохимически информируют лимфоциты о факте проникновения чужого во внутреннюю среду;

9) Рц лимфоцита для Аг направляет иммунные лимфоциты (как вектор) к своим тканям, повреждённым патогеном;

10) лимфоцит при инициации иммунного ответа связывает свой лиганд в лимфоидных органах, активируется, обязательно пролиферирует, додифференцируется и мигрирует в кровь. В очаге поражения уже иммунный лимфоцит выходит из крови в ткань, там вновь связывает Рц для Аг свой лиганд и либо сам подвергает повреждённые клетки деструкции (ЦТЛ), либо выделяет цитокины, «нанимающие» на деструкцию макрофаги, эозинофилы, нормальные киллеры и другие лейкоциты (рис. 7.1).

Рис. 7. 1. Иммунологический синапс между T–лимфоцитом и АПК. Минимальный набор взаимодействий, необходимых для начала развития иммунного ответа: 1 — связь агрегированных TCR с комплексами пептид—MHC; 2 — связь корецептора CD4 (или CD8) с MHC; 3 — связь CD40 с CD40L; 4 — связь B7 с CD28; 5 — связи молекул адгезии (ICAM, LFA); 6 — взаимодействия цитокинов с Рц для цитокинов.

Иммунное воспаление — воспаление с участием лимфоцитов. Иммунное воспаление — наиболее активное и агрессивное по сравнению с доиммунным воспалением, т.е. вариантами воспалительных процессов, развивающихся без вовлечения в них лимфоцитов.

Этапы развития иммунного ответа во времени таковы:

· доиммунное воспаление в очаге внедрения патогена; распознавание и поглощение патогенов и их продуктов дендритными клетками (АПК);

· представление Аг лимфоцитам в лимфоидных органах;

· пролиферация лимфоцитов;

· эффекторная дифференцировка лимфоцитов;

· иммунное воспаление с деструкцией тканей, повреждённых патогеном;

· регенерация тканей в очаге повреждения.

Более подробно можно описать следующие события и процессы.

· Всё начинается с проникновения Аг во внутреннюю среду организма. В природе это происходит при травмировании покровных тканей. При этом в покровных тканях выделяются определённые вещества (стресc–протеины, белки теплового шока, цитокины кератиноцитов и клеток соединительной ткани) — медиаторы доиммунного воспаления, которые готовят почву для развития, если понадобится, лимфоцитарного имммунного воспаления. Попадание Аг без значимой травмы покровов сразу во внутреннюю среду в природе — событие редкое. Это, как правило, искусственное антропогенное явление парентерального введения веществ или трансплантации тканей и органов.

· Доиммунные защитные реакции в отношении Аг направлены на то, чтобы не пустить Аг глубже покровов. В первую очередь это сосудистые реакции: расширение сосудов микроциркуляторного русла, повышенный выпот из сосудов в ткани плазмы или сыворотки (соответственно всех сывороточных факторов доиммунной резистентности к инфекциям) и экстравазация лейкоцитов, в первую очередь фагоцитов — нейтрофилов. Локальный отёк препятствует всасыванию Аг в системную циркуляцию.

à Проникший в покровы патоген сорбируют и поглощают эндоцитозом дендритные клетки, фагоцитируют макрофаги. И те и другие — профессиональные АПК, но только дендритные клетки обладают особыми способностями — мигрируют из покровов с Аг в регионарные лимфоидные органы. «По дороге» дендритные клетки процессируют Аг, экспрессируют на мембрану комплексы пептидов с MHC–I и MHC–II и необходимые корецепторные молекулы, с помощью которых они смогут вступить в эффективное воздействие с T–лимфоцитами в T–зависимых зонах периферических лимфоидных органов. Кроме АПК, в покровных тканях Аг встречают внутриэпителиальные лимфоциты, среди которых много Tgd, распознающих непептидные Аг без предварительного процессинга и презентации АПК. Под покровами, в плевральной и брюшной полостях, для перехвата широко распространённых микробных Аг существуют АТ с широкой перекрестной реактивностью — продукты B₁–лимфоцитов.

à «Неперехваченный» в барьерных тканях Аг, всосавшийся в системную циркуляцию, если он опасен для организма, сразу начнет приносить вред. Шанс на развитие иммунного ответа на него обусловлен тем, что есть такой лимфоидный орган, как селезёнка, через которую проходит весь объём крови за цикл циркуляции, и АПК в синусоидах селезёнки (дендритные клетки и макрофаги) будут пытаться сорбировать Аг.

· Пришедшие в лимфатические узлы дендритные клетки с Аг (их называют «интердигитирующие дендритные клетки» в отличие от иных, фолликулярных, дендритных клеток) располагаются в T–зависимых зонах и представляют Аг для «рассмотрения» интенсивно мигрирующим T–лимфоцитам. Среди T–лимфоцитов рано или поздно найдется такая клетка, у которой Рц для Аг окажется комплементарным данному Аг (т.е. свяжет Аг/MHC с константной диссоциации по абсолютной величине показателя степени не ниже чем 10^–6–10^–9 М). Если при этом состоятся все необходимые и достаточные корецепторные взаимодействия с АПК (см. рис. 7.1), то T–лимфоцит получит активационный сигнал, и с этого момента начнется собственно иммунный ответ — лимфоцитарный.

· T–лимфоцит начнет пролиферироватъ и дифференцироваться. В результате образуется клон антигенспецифичных дифференцированных T–лимфоцитов. Такие T–лимфоциты уже называют иммунными лимфоцитами, лимфоцитами-эффекторами. В процессе дифференцировки T–лимфоцит экспрессирует в надлежащем количестве мембранные молекулы и цитокины, необходимые для взаимодействия с B–лимфоцитами, лейкоцитами или для атаки на клетки–мишени.

· В T–зависимых зонах периферических лимфоидных органов происходит взаимодействие активированных Аг T–лимфоцитов с активированными Аг B–лимфоцитами.

· Провзаимодействовавший с Аг и с T–лимфоцитами B–лимфоцит мигрирует в зону фолликула, где пролиферирует и дифференцируется в антителопродуцента — плазматическую клетку. Сюда же, на территорию фолликула, мигрируют и Тh2–лимфоциты, на которых в результате взаимодействия с активированными Аг B–лимфоцитами экспрессируется особый Рц к хемокину — blr–1, обеспечивающий избирательное движение на территорию фолликула. Первые плазматические клетки остаются в лимфатическом узле, и секретируемые ими АТ в значительном количестве остаются здесь же — на Fc–Рц фолликулярных дендритных клеток (ФДК). V–области этих АТ связывают свой Аг. В таком виде в комплексе с АТ, фиксированными на ФДК, Аг может оставаться на территории лимфоидного фолликула в течение продолжительного времени (может быть месяцы и годы). Здесь, в фолликулах, при взаимодействии с этим Аг пойдет процесс созревания аффинности АТ, т.е. соматического гипермутагенеза генов V–бласти иммуноглобулинов и отбора (положительный сигнал на выживание) B–лимфоцитов с наиболее высокоаффинными вариантами АТ — только они и будут выживать и пролиферировать при вторичном иммунном ответе.

· Иммунные B–лимфоциты, дифференцировавшиеся в плазмоциты, уходят из фолликулов лимфоидных органов и мигрируют преимущественно в костный мозг или слизистые оболочки, где и «отрабатывают» массовую продукцию секретируемых в кровь или в слизистые секреты АТ. Плазмоциты из B–лимфоцитов лимфоидной ткани слизистых оболочек, продуцирующие АТ класса А (а также, вероятно, в определённой мере и Е), предназначенные для экскреции в слизистые экзосекреты, остаются для массовой продукции иммуноглобулинов в слизистой оболочке.

· Иммунные T–лимфоциты-эффекторы (ЦТЛ, Тh1, Th2) выходят из регионарных лимфатических узлов через эфферентные лимфатические сосуды, попадают в грудной лимфатический проток и оттуда в системную циркуляцию. Дальше они мигрируют через кровь в очаг воспаления в месте проникновения или диссеминации патогена: молекулы адгезии на иммунном лимфоците иные, чем на неиммунном. Иммунный лимфоцит «узнает» эндотелий сосудов микроциркуляции именно в очагах повреждения тканей и воспаления. Там TCR, если находит, то связывает свой Аг, что активирует лимфоцит. Состояние активации в данном случае заключается в усиленном биосинтезе и секреции эффекторных молекул. В случае ЦТЛ это молекулы, обеспечивающие убийство клеток–мишеней, в случае CD4⁺ Th — это цитокины, «нанимающие» для деструкции Аг те или иные лейкоциты (макрофаги, эозинофилы, тучные клетки, базофилы, нейтрофилы).

· Связанный Аг подвергается фагоцитозу и разрушению гидролитическими ферментами, кислородными радикалами, радикалами окиси азота до мелких метаболитов, которые экскретируются из организма через системы выделения (почки, ЖКТ).

· Организм санирован — первый результат достигнут.

· Супрессия иммунного ответа — остановка продуктивного иммунного ответа после санации организма от патогена/Аг.

· Второй результат лимфоцитарной иммунной реакции — иммунологическая память. По современным представлениям, лимфоцитами иммунологической памяти становится некая часть иммунных лимфоцитов (вероятно, порядка единиц процентов), на которых экспрессировались особые ингибирующие активацию Рц.

Дата добавления: 2015-10-28