Супрессия иммунного ответа

Супрессия иммунного ответа в норме развивается как процесс по мере элиминации причинного Аг из организма. Конкретные механизмы супрессии включают несколько компонентов.

· Элиминация Аг означает устранение исходного причинного фактора активации лимфоцитов через TCR и BCR: новые неиммунные лимфоциты становится «нечем» активировать.

· Терминально дифференцированные лимфоциты имеют ограниченное время жизни и погибают по механизму апоптоза, «отработав» свою программу. Плазматические клетки из B–лимфоцитов живут от 3 дней до нескольких недель и не больше. CD8⁺ ЦТЛ и CD4⁺Thl/Th2, будучи вполне дифференцированными и отработав свою эффекторную программу, погибают тоже по механизму апоптоза. В «продвинуто» дифференцированных лимфоцитах снижается экспрессия антиапоптозных генов, защищающих лимфоцит от апоптоза на время иммуногенеза, и в высокой концентрации экспрессируются Рц, связанные внутри клетки с «генами смерти», т.е. с биохимической машиной апоптоза, а именно: молекула Fas (CD95), Рц для глюкокортикоидных гормонов, Рц для TNF–a. Следовательно, глюкокортикоидные гормоны, TNF–a и FasL в определённое время от начала развития иммунного ответа становятся факторами физиологической иммуносупрессии.

· Одновременно активированные лимфоциты неантиген–специфичных клонов быстро погибают по механизму апоптоза. Это — феномен индуцированной активацией клеточной смерти.

· Известно несколько конкретных механизмов торможения активности лимфоцитов и активированных лимфоцитами лейкоцитов через определённое время от начала иммунного ответа. В первую очередь это T–лимфоциты–регуляторы (Т_r), т.е. CD4⁺ T–лимфоциты, продуцирующие значительные количества иммуносупрессорных цитокинов — ИЛ–10 и ТФР–b1.

· ИЛ–4 и ИЛ–13, продуцируемые тучными клетками, CD4^–/ CD8^– T–лимфоцитами, а также дифференцированными Th2, ингибируют дифференцировку Th1 из Th0.

· ИФН–g — продукт дифференцированных Тh1 — ингибирует дифференцировку Th2 из Th0.

· АТ класса G, достигнув определённых концентраций в жидких средах организма, через специальный ингибирующий Рц FcgRIIB, экспрессированный на дифференцированных B–лимфоцитах, подавляют биосинтез иммуноглобулинов в данном лимфоците и его прогрессию в плазмоцит. Для реализации ингибирующего эффекта необходимо, чтобы произошла коагрегация Рц FcbRIIB с BCR, которую могут осуществить либо Аг, либо антиидиотипические АТ (последнее более реально на поздних этапах иммунного ответа). В клинической практике это явление используют для профилактики резусконфликта: если резусотрицательной женщине ввести антирезусантитела до того, как эритроциты плода успеют попасть в кровь матери, то иммунный ответ матери на резусантиген будет подавлен.

· На B–лимфоцитах есть ещё один ингибирующий Рц — CD22. Это димерная молекула с a–цепью (мол. масса 130 тыс.) и b–цепью (мол. масса 120 тыс.), экспрессирующаяся только на зрелых B–лимфоцитах. В эксперименте ингибирующий сигнал с этого Рц получают гомотипной агрегацией его АТ анти–CD22. Естественный лиганд неизвестен.

· На T–лимфоцитах ингибирующими Рц являются CTLA–4 (лиганды B7.1 и B7.2) и на некоторых ЦТЛ — KIR –Рц (лиганды — молекулы MHC–I). На некоторых T–лимфоцитах выявляют FcgRIIB, несущий, как известно, в цитоплазматическом участке ITIM-последовательности (ингибиторные).

· В нужное время созревают и в определённых местах в организме функционируют особые T–лимфоциты-киллеры с признаками NK, на которых экспрессировано много Fas–лиганда. Связывая Рц Fas на активированных T–лимфоцитах, эти «аутокиллеры» индуцируют апоптоз активированных T–лимфоцитов. Таких аутокиллеров много в печени. Вероятно, их природная роль — ликвидировать приносимые с кровью воротной вены лимфоциты, активированные в тканях кишки пищевыми Аг. При экспериментальном анастомозе между v. porta и v. cava inferior у животного невозможно индуцировать так называемую оральную толерантность, которая в норме — закономерное явление. У пациентов с портакавальным шунтом в крови появляются АТ (которых в норме не бывает) к кишечным бактериям-симбионтам.

Печень вообще в определённом отношении иммуносупрессорный орган. В печени локализована большая часть всех NK организма, причём преобладает одна из двух больших субпопуляций NK, а именно CD56^много CD16^–, тогда как в крови и красной пульпе селезёнки преобладают NK с фенотипом CD56^мало CD16⁺. На NK печени экспрессировано много Fas–лиганда. На клетках эндотелия синусоидов печени экспрессировано много особого лектина, называемого галектин–1, который, возможно, также является индуктором апоптоза активированных лимфоцитов. Возможно, это объясняет тот факт, что чужеродные трансплантаты печени не отторгаются.

Иммуносупрессорные эффекты, производимые T–лимфоцитами-киллерами и модельно проявляющиеся в определённых экспериментальных системах, в начале 70-х годов послужили предпосылкой для введения понятия «T–супрессоры» для обозначения отдельной функционально обособленной субпопуляции T–лимфоцитов. Их «паспортной» характеристикой считали мембранную молекулу CD8⁺. Как таковое это понятие в настоящее время претерпело изменения. CD8⁺ T–лимфоциты по функции относят к ЦТЛ. Но свойства любого лимфоцита — не статичное понятие: любой лимфоцит непрерывно развивается в соответствии с окружающими условиями. Так вот, по крайней мере два типа лимфоцитов, если не все, в условиях внешней стимуляции системы начинают в какой-то момент времени в больших количествах продуцировать цитокины, ингибирующие пролиферацию или функциональную активность других клеток, участвующих в иммунном ответе. В таком состоянии их можно называть T–супрессорами. Один тип таких лимфоцитов CD4⁺, продуцирующий много ТФР–b1. Иногда их называют Th3. Второй тип «супрессоров», которые называют T–регуляторами типа 1 (Tr1), это T–лимфоциты (вероятно, субпопуляция CD4⁺), развивающиеся в присутствии ИЛ–10, отличаются тем, что продуцируют большие количества того же ИЛ–10. Последний значительно снижает активность макрофагов, в том числе продукцию макрофагами ИЛ–12, без которого тормозится развитие CD4⁺ Th1 и, следовательно, развивается супрессия иммунного ответа Тh1–типа.

Тh1–лимфоциты могут убивать B–лимфоциты, активированные на тот же Аг через взаимодействие FasL—Fas (и тогда такие CD4⁺ Th1 можно назвать T–супрессорами).

Кроме того, можно считать «профессиональными супрессорами» местные органные субпопуляции NK и NK–подобных T–лимфоцитов в печени и децидуальной оболочке плода в беременной матке.

Супрессия активности лейкоцитов — исполнителей деструктивной фазы иммунного ответа достигается теми же двумя путями, что и в случае лимфоцитов: апоптозом по мере «изношенности» и подавлением активности с определённых Рц определёнными лигандами. Самые короткоживущие лейкоциты — это нейтрофилы. Они погибают физиологическим апоптозом через 4–12 ч после выхода из костного мозга в циркуляцию. В очагах воспаления в тканях нейтрофилы погибают ещё быстрее. Другие лейкоциты живут дольше, особенно тканевые макрофаги. Поэтому есть биологические механизмы подавления активности, по крайней мере макрофагов и тучных клеток. Но после активной деструктивной работы погибают и они, а их места занимают свежие одноимённые клетки, пришедшие из костного мозга через кровь: в случае макрофагов — это моноциты, в случае тучных клеток — предшественники тучных клеток. Эозинофилы и базофилы развиваются из общей клетки–предшественницы. В норме в крови их мало: эозинофилов около 3% от общего числа лейкоцитов крови (т.е. около 200 в 1 мкл с разбросом от 0 до 500), базофилов ещё меньше — 0,5% (т.е. около 40 в 1 мкл с разбросом от 0 до 150). Лейкопоэз этих клеток в костном мозге индуцируют цитокины активированных T–лимфоцитов, а также тучных клеток в соответствии с текущими запросами организма. Факторы пролиферации клеток — предшественников эозинофилов и базофилов — ИЛ–3 и GM–CSF. Специфическим фактором дифференцировки клеток–предшественниц в сторону эозинофилов является ИЛ–5. Дифференцировка клеток–предшественниц в сторону базофилов поддерживается, вероятно, цитокином ТФР–b в присутствии ИЛ–3. После активации эозинофилов и базофилов адекватными для них стимулами наступает их дегрануляция, при которой их специальные биологически активные вещества выбрасываются из клетки в окружающую среду, а сами лейкоциты погибают.

Известны следующие факторы и механизмы подавления активности лейкоцитов.

1. ИЛ–10, продуцируемый дифференцированными иммунными CD4⁺ Т_r–лимфоцитами, ингибирует активность макрофагов.

2. ИЛ–4/STAT6 индуцирует в макрофагах биосинтез антагониста Рц для ИЛ–1.

3. На тучных клетках выявлено по крайней мере 3 ингибирующих Рц. Один gp49B1, лиганд неизвестен (возможно MHC–I–подобные молекулы). Второй — уже известный по B–лимфоцитам FcgRIIB, лигандом для которого являются иммунные комплексы Аг с IgG. Третий — MAFA (mast cell–associated function antigen). Лиганд для MAFA неизвестен, но этот Рц конститутивно ассоциирован в мембране клетки с FceRI — высокоаффинным активирующим Рц для IgE.

Вообще в настоящее время описано не менее 15 мембранных молекул, которые выполняют функциональную роль негативных корецепторов. Их объединили в семейство молекул SIRP (SIgnal–Regulatory Proteins). По структуре их относят к надсемейству иммуноглобулинов. У всех этих молекул в цитоплазматическом участке содержится от 1 до 4 модулей ITIM. Эти негативные корецепторы сопутствуют всем Рц для факторов роста, а также обнаружены при Рц для гормонов (например, инсулина), взаимодействующих внутри клетки с тирозинкиназами.

Дата добавления: 2015-10-28