Гиперчувствительность замедленного типа

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) — это второй вариант T–лимфоцитзависимого/антителонезависимого эффекторного механизма иммунитета. Термин «пришел» из патологии. Но вспомним, всякий иммунный ответ по сути — это распознавание Аг и затем его деструкция, следовательно, альтерация тканей, а значит rubor, tumor, calor, dolor et functio laesa. Выраженность этих изменений — вопрос дозы Аг, величины очага повреждения и продолжительности процесса. Так что «чистая» норма — это отсутствие патогенов и иммунного ответа на них, а всякий иммунный ответ — это преодоление патологии, успешное или усугубляющее патологию.

Лимфоциты-эффекторы ГЗТ — CD4⁺ Th1–лимфоциты, провоспалительный цитокин — ИФН–g, клетки–партнёры, исполнители воспаления, макрофаги.

Программирование дифференцировки иммунных CD4⁺ T–лимфоцитов в направлении Тh1 представляется следующим образом. Если TCR связал Аг с высокой авидностью, то на таком T–лимфоците устойчиво экспрессируется Рц для ИЛ–12, содержащий b₂–СЕ (экспрессия этой СЕ специфична именно для Тh1). Источником ИЛ–12 для воздействия на Рц ИЛ–12Rb₂ служат дендритные клетки, активированные ИФН–g (у человека и ИФН–a). Источником ИФН–g в данном случае являются активированные CD8⁺ T–лимфоциты, т.е. лимфоциты CD8⁺ вносят свой вклад в дифференцировку CD4⁺ T–лимфоцитов в Тh1.

В обоих случаях («отклонение» в сторону Тh1 или Th2) дендритные клетки выполняют роль клеток, интегрирующих сигналы из внешней среды (Аг), и сигналы межклеточных взаимодействий в очаге (с B–лимфоцитами, с CD8⁺ T–лимфоцитами). Но в целом именно взаимодействия нескольких типов клеток определяют конечный результат — Тh1 или Th2.

Дифференцировку Тh1 поддерживает ИЛ–12; ИФН–g (у человека, но не у мышей, ещё и ИФН–a) является кофактором. ИЛ–12 продуцируют дендритные клетки, макрофаги и нейтрофилы на стадии доиммунного воспаления, а ИФН–g CD8⁺ T–клетки и NK. Ингибирует дифференцировку и подавляет активность Th1 цитокин — ИЛ–10 (возможно, не прямо, а через подавление активности макрофагов и соответственно из-за недостатка ИЛ–12).

Макрофаг без поддержки лимфоцитарного иммунитета оказывается недостаточно эффективной клеткой-санитаром в отношении многих инфекционных патогенов, которые он способен фагоцитировать. Микобактерии, грибы и многие типы микроорганизмов, будучи фагоцитированными внутрь макрофага, способны не только в нем выжить, но и эффективно размножаться. Но если макрофаг в очаге инфекции активирован взаимодействием с иммунным CD4⁺ Th1–лимфоцитом, то микробицидные возможности макрофага существенно повышаются и он с большей вероятностью разрушает патогены. К сожалению, и при участии лимфоцитов в макрофаге погибают не все патогены (особенно жизнеспособны вирусы, например ВИЧ).

Для иммунной активации макрофага необходимы два воздействия на него со стороны лимфоцитов:

Ú контактное — молекула CD40L на Th1–лимфоците вступает в связь с молекулой CD40 на макрофаге;

Ú цитокиновое — ИФН–g, продуцируемый Th1, CD8⁺ ЦТЛ или NK, связывает Рц на макрофаге.

Если в какой-то конкретной ситуации источником ИФН являются только CD8⁺ ЦТЛ и отсутствуют Тh1, то реализации стимулирующего действия ИФН на макрофаги может помочь контактное взаимодействие макрофагальной молекулы CD40 с CD40L на иммунном Тh2–лимфоците или костимуляции макрофага микробными ЛПС через Рц CD14.

Итак, макрофаг, активированный взаимодействием с Th1, приобретает следующие признаки и функциональные способности.

· На макрофаге увеличивается число иммунорецепторов FcgR, которыми он связывает комплексы Аг–АТ и фагоцитирует их.

· ИФН–g в макрофагах индуцирует биосинтез ферментов, генерирующих радикалы активных форм кислорода, которые окисляют фагоцитированный Аг.

· В макрофагах под воздействием ИФН–g, TNF–a и, возможно, ИЛ–1 индуцируется экспрессия NO–синтазы, продуцирующей радикал NO^–, который также окисляет фагоцитированный материал.

· В макрофагах индуцируется синтез липидных медиаторов воспаления — ФАТ, простагландинов и лейкотриенов (LTE₄).

· Макрофаг синтезирует тканевый фактор коагуляции. В начавшемся процессе коагуляции активируется сывороточный тромбин — протеаза, которая в свою очередь стимулирует клетки эндотелия сосудов, а также нейрофилы к синтезу ФАТ, что ещё больше способствует прогрессированию воспалительного процесса.

· ИФН–g является самым сильным из известных индукторов синтеза и экспрессии молекул MHC–II. Кроме того, на активированных макрофагах (в отличие от неактивированных) индуцируется экспрессия костимуляторной молекулы B7, что делает активированные макрофаги более эффективными АПК. Кроме того, на активированных макрофагах возрастает экспрессия молекул адгезии ICAM–1 и LFA–3.

· Активированные макрофаги интенсивно продуцируют свои цитокины и среди них факторы роста, что может значительно изменить состояние прилегающих к очагу тканей. В защитном режиме возникает очаг воспаления по типу ГЗТ, а в «продвинутом» патологическим режиме именно цитокины из активированных макрофагов вызывают фиброзное перерождение тканей в результате пролиферации фибробластов и повышенной продукции ими коллагенов. Пролиферацию фибробластов стимулирует вырабатываемый макрофагами тромбоцитарный фактор роста PDGF, а синтез коллагена стимулирует вырабатываемый Т4–лимфоцитами и макрофагами ТФР–b. Кроме того, факторы роста из макрофагов вызывают миграцию и пролиферацию клеток эндотелия, что приводит к образованию дополнительных кровеносных сосудов — к ангиогенезу. Если такого рода воспалительный процесс затягивается во времени и распространяется по территории, то и наступает замещение функциональной паренхимы органа на фиброзную ткань, т.е. фиброз.

Свежий очаг ГЗТ в коже. Цитокины активированных макрофагов — TNF–a, ИЛ–1 и хемокины — создают очаг воспаления в виде плотных на ощупь узелков разного размера (симптом индурации). Плотность очага обусловлена выпотом из сосудов фибриногена и полимеризацией его в фибрин. Среди клеток, присутствующих в очаге, в первые 6–8 ч преобладают нейтрофилы, затем макрофаги и Th1. Плотность клеток в свежем очаге ГЗТ невелика. Существенно, что среди T–лимфоцитов в очаге доля антигенспецифичных клеток составляет ¹ / ₅₀₀–¹ / ₅₀₀₀. Подобные соотношения характерны для иммунного ответа, как это не покажется странным: большинство лимфоцитов на месте любого иммунного воспаления — это антигеннеспецифичная «толпа», «сбежавшаяся» в очаг по «зову» хемокинов и молекул адгезии и по инициативе антигенспецифичных лимфоцитов.

Активированные макрофаги продуцируют ИЛ–12, который является, возможно, главным «промотором» дифференцировки Тh1.

ГЗТ названа замедленной потому, что между моментом попадания Аг в ткань и развитием характерного очага плотного воспаления проходит не менее 24–48 ч. После связывания Аг TCR Тh1 примерно 1 ч требуется для индукции первых биосинтезов цитокинов, а также синтеза и экспрессии на мембране молекулы CD40L. Инфицированный макрофаг имеет больше шансов вступить во взаимодействие с иммунным Тh1, так как последний своим TCR свяжет Аг именно на поверхности макрофага и на него же направит свои ИФН и CD40L.

Если по каким-то причинам макрофаги не в состоянии фагоцитировать и расщепить внедрившийся в ткани Аг и процесс иммунного воспаления по типу ГЗТ затягивается, то в тканях формируются так называемые гранулемы. Разрушение гена цитокина лимфотоксина — ЛТa3 (второе его название TNF–b) приводит к тому, что у мышей с таким нокаутом не формируются воспалительные гранулемы ГЗТ. Этот факт свидетельствует об отличии биологических свойств in vivo TNF–b от свойств TNF–a. Образование гранулем характерно для определённых инфекций, вызванных, например, Mycobacterium tuberculosis: при лёгочной форме туберкулёза гранулемы образуются в лёгких. В центре гранулемы — фиброзная ткань, по периферии — макрофагальный инфильтрат, можно наблюдать и синцитий из макрофагов, ещё периферийнее — лимфоцитарный инфильтрат. При трофической недостаточности центральные массы гранулем претерпевают некроз и размягчение, что патологи называют казеозным некрозом. Кроме того, хроническая гранулематозная болезнь — образование множественных гранулем на разных участках тела — развивается в результате генетических дефектов в макрофагах литических биохимических механизмов, когда макрофаги фагоцитируют, но не могут расщепить то, что фагоцитировали. Заболевание тяжёлое, со временем, по мере накопления в макрофагах нерасщеплённого «груза» (главным образом инфекционного происхождения — бактериального, грибкового, паразитарного), становится летальным.

Ингибитором активации макрофагов является цитокин ИЛ–10.

Мыши с knock–out по генам ИФН–g и CD40L (два продукта Тh1, необходимых и достаточных для активации макрофагов) и, следовательно, с дефектной активацией макрофагов погибают от сублетальных доз таких возбудителей, как Mycobacteria spp, Leishmania spp, вирус коровьей оспы.

Дата добавления: 2015-10-28