Главное защитное биологическое предназначение ЦТЛ — санация организма от внутриклеточных инфекций

Такая направленная цитотоксичность особенно существенна при лечении от внутриклеточных инфекций тканей, которым не свойственна физиологическая регенерация путём деления клеток (нейронов, желёз внутренней секреции и др.). Не все иммунные механизмы санации настолько направленны. Пример менее векторного механизма санации — ГЗТ.

В некоторых случаях CD8⁺ T–лимфоцит способен активироваться при контакте с АПК без содействия CD4⁺ T–лимфоцитов (это в случае вирусинфицированных дендритных клеток). Иногда CD4⁺ T–лимфоциты способствуют такой активации АПК, которая необходима для адекватной работы ЦТЛ. Собственно механизм работы иммунного ЦТЛ состоит в том, что ЦТЛ связывает своим TCR Аг на поверхности клетки–мишени и в области связи быстро формируется межклеточный синапс — зона контакта. Локально в области этого контакта ЦТЛ выбрасывает содержимое гранул. Этот процесс облигатно зависит от Ca²⁺.

Цитотоксины гранул ЦТЛ — это, как минимум, два типа белков:

Ú перфорин;

Ú гранзимы — сериновые протеазы.

Описан и цитолизин, но он недостаточно подробно охарактеризован.

Перфорин присутствует в гранулах в виде растворимого белка–предшественника. Но, будучи высвобожденным из гранул и в присутствии Ca²⁺, он в течение секунд полимеризуется в мембране клетки–мишени: липофильные участки молекул перфорина ориентируются наружу, гидрофобные — внутрь клетки. В результате образуется пора диаметром около 16 нм. Через эту пору внутрь клетки–мишени ЦТЛ инъецирует гранзимы. Охарактеризовано 3 гранзима ЦТЛ — А, В и С. Это специализированные сериновые протеазы, внутриклеточными субстратами которых являются специальные ферменты, предназначенные для инициации программы апоптоза. Таким образом, наилучшим способом удалить из организма инфицированную вирусом клетку является именно индукция в ней апоптоза, поскольку ферменты деградации нуклеиновых кислот и белков, активируемые при апоптозе, разрушат ДНК и белки не только клетки, но и вируса. Так и происходит в норме. Но если в клетке–мишени есть какие-то дефекты в механизмах апоптоза или эта программа вовсе не «поставлена», то ЦТЛ все равно разрушит клетку некрозом — осмотическим лизисом через поры, сформированные перфорином. Однако в этом случае неповреждённые вирусные частицы и нуклеиновые кислоты «разбегутся на свободу» по организму и заразят другие клетки. То же происходит в случаях наиболее «коварных» инфекций.

На организацию сигнала на апоптоз для клетки–мишени ЦТЛ требуется не более 5 мин, после чего он физически переходит к другой клетке–мишени, т.е. ЦТЛ является серийным киллером.

CD8⁺ ЦТЛ ещё и продуцируют цитокины, что следует обязательно иметь в виду при анализе конкретного иммунопатогенеза того или иного заболевания. Большинство иммунных ЦТЛ продуцирует ИФН–g, TNF–a, TNF–b (он же лимфотоксин). ИФН–g, во-первых, прямо ингибирует репликацию вирусов. Кроме этого, его вклад в противовирусную защиту состоит ещё и в том, что он индуцирует в клетках повышенную экспрессию молекул MHC–I и II, TAP (пептидтранспортных белков, необходимых для представления Аг в комплексе с молекулами MHC–I), что способствует более эффективному представлению вирусных Аг для T–лимфоцитов (и для распознавания, и для киллинга). ИФН–g активирует ещё и макрофаги, и NK. И наконец, ИФН–g является кофактором индукции дифференцировки иммунных CD4⁺ T–лимфоцитов в Тh1. Последнее означает, что CD8⁺ ЦТЛ вносят свой вклад в развитие других эффекторных механизмов иммунного ответа, а именно варианта с участием Тh1.

Дата добавления: 2015-10-28