Эффекторные механизмы работы нормальных киллеров

По эффекторным функциям нормальные киллеры являются цитотоксичными эффекторами, т.е. способны индуцировать апоптоз в клетках–мишенях, но, кроме того, как и всякие лимфоциты, продуцируют цитокины (как минимум ИФН–g TNF–a, GM–CSF, ИЛ–5, ИЛ–8). Сами NK пролиферируют в ответ на сигнал от ИЛ–2, функционально активируются в ответ на ИЛ–12 и ИФН–g. Кроме того, на NK есть Рц по крайней мере ещё для ИЛ–4, 10 и 15.

Выделяют две субпопуляции NK — циркулирующие в крови и тканевые (в печени и децидуальной оболочке беременной матки). Они различаются мембранным фенотипом и функциональными обязанностями в организме: «кровяные» NK имеют фенотип CD56^мaло/CD16⁺ и несут Рц для Fc–фрагментов IgG. Благодаря наличию этого Рц «кровяные» NK распознают инфицированные вирусами клетки, на поверхность которых сели АТ класса G против вирусных Аг, и развивают в отношении этих клеток–мишеней антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Собственно механизм убийства инфицированной клетки такой же, как у ЦТЛ, т.е. перфорин в месте контакта делает в мембране клетки–мишени поры, через которые впрыскиваются гранзимы, обеспечивающие развитие апоптоза. Значение этого механизма противовирусной защиты на уровне целого организма может быть не столь велико, так как есть наблюдения, хотя и немногочисленные, что у людей с генетически обусловленным полным отсутствием кровяных NK практически нет достоверно повышенной восприимчивости к вирусным инфекциям, нет и повышенной частоты злокачественных новообразований. Единственное клиническое наблюдение — несколько более тяжёлое течение ранних стадий герпеc–вирусных инфекций.

NK тканевых субпопуляций имеют мембранный фенотип CD^много/CD16^–. Возможно, что их главная физиологическая функция — киллерная в отношении активированных лимфоцитов. В печени эти NK убивают лимфоциты, принесенные из кишечника с кровью по воротной вене печени и активированные на пищевые Аг. В результате обеспечивается иммунологическая толерантность к пищевым Аг. В децидуальной оболочке беременной матки NK, возможно, убивают лимфоциты матери, которые оказались активированными в отношении аллоантигенов плода, что является одним из нескольких механизмов предотвращения иммунологических реакций матери, направленных против полуаллогенного плода.

Таблица 8.5. Эффекторные механизмы иммунитета при инфицировании разными микроорганизмами и гельминтами

		Факторы санации
Патогены	Вызываемое заболевание	Th2 и Ig	Тh1*	CD8^+ЦТЛ
		IgM	IgG	IgE	IgA
Вирусы
Простого герпеса; Эпштейна–Барр; паротита, кори и др.	Ветрянка; герпетические; мононуклеоз; паротит; корь и др.		+				+
Гриппа; полиомиелита	Грипп; полиомиелит		+		+		+
Бактерии внеклеточные
Staphylococcus aureus	Фурункулёз	+	+
Streptococcus pyogenes	Тонзиллит	+	+
Streptococcus pneumoniae	Пневмония	+	+
Neisseria gonorrhoeae	Гонорея		+/-
Neisseria meningitidis	Менингит		+
Corynebacterium diphtheriae	Дифтерия		+
Clostridium tetani	Столбняк	+
Treponema pallidum	Сифилис		+	+
Borrelia burgdorferi	Болезнь Лайма		+	+
Salmonella typhi	Брюшной тиф		+	+
Vibrio cholerae	Холера			+
Бактерии внутриклеточные
Legionella pneumophila	Болезнь легионеров		+			+
Rickettsia prowazekii	Тиф					+	+
Chlamydia trachomatis	Трахома					+	+
Mycobacteria	Туберкулёз; лепра					+	+
Грибы
Candida albicans	Кандидоз		+			+
Простейшие
Plasmodium spp	Малярия		+			+
Toxoplasma gondii	Токсоплазмоз		+			+
Leishmania spp	Лейшманиоз					+
Trypanosoma spp.	Трипаносомоз		+
Гельминты
Schistosoma spp	Шистосомиаз					+
Heligmosomoides polygyrus	Энтерит			+

Примечание. + определяется; +/— может быть, может не быть; * полностью «Тh1* и макрофаги (ГЗТ)»

Таблица 8.6. Протективные эффекторные механизмы иммунитета при различной локализации патогенов в организме

Показатель	Локализация патогена
	внутриклеточная	внеклеточная
	в цитозоле	в везикулах	кровь, лимфа, межклеточное вещество	эпителиальные барьерные ткани
Примеры патогенов	Вирусы; простейшие; Chlamydia spp; Rickettsia spp; Listeria monocytogenes	Mycobacteria; Salmonella typhimurium; Leishmania spp; Listeria spp; Trypanosoma spp; Legionella pneumophila; Cryptococcus neoformans; Histoplasma; Yersinia pestis	Вирусы; бактерии; простейшие; грибы; гельминты	Neisseria gonorrhoeae; Mycoplasma; Streptococcuspneumoniae; Vibrio cholerae; Escherichia coli; Candida albicans; Helicobacter pylori; гельминты
Механизмы протективного иммунитета	ЦТЛ CD8^+; NK; Th1/макрофаги (ГЗТ)	Активированные макрофаги (Th1, ЦТЛ, NK)	АТ (нейтрализация; активация комплемента; опсонизация к фагоцитозу)	АТ классов A и E воспалительные лейкоциты

Таблица 8.7. Механизмы повреждения тканей при инфекционных болезнях, включая иммунопатогенетический компонент

Показатель	Прямое повреждение тканей продуктами патогена	Повреждение тканей по иммунопатогенетическим механизмам
	Экзотоксины	Эндотоксины	Цитопатогенный эффект	Растворимые иммунные комплексы	Антитканевые АТ	Антитканевые Тh1 и/или CD8^+ ЦТЛ
Патогены	Streptococcus pyogenes; Staphylococcus aureus; Corynebacterium diphtheriae; Clostridium tetani; Vibrio cholerae	Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Salmonellatyphi; Shigella; Pseudomonas aeruginosa; Yersiniapestis	Вирусы герпеса, гепатита, полиомиелита, кори	Вируса гепатита В; Plasmodium malariae; Streptococcus pyogenes; Treponema pallidum; многие другие возбудители острых инфекций	Streptococcus pyogenes; Mycoplasma pneumoniae	Mycobacterium tuberculosis; M. leprae; лимфотропный вирус хориоме-нингита; ВИЧ; Borrelia burgdorferi; Schistosoma mansoni; HSV
Заболевания	Тонзиллиты; скарлатина; фурункулез; синдром токсического шока; пищевые отравления; дифтерия; столбняк; холера	Сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями; менингиты; пневмонии; бациллярная дизентерия; раневая инфекция; чума	оспа; ветряная оспа; опоясывающий герпес; гепатит; полиомиелит; корь; подострый склерозирующий панэнцефалит; грипп; простуда	Гломерулонефриты; васкулиты	Ревматическая лихорадка; гемолитическая анемия	Туберкулёз; лепра; асептический менингит; СПИД; артрит Лайма; шистосомоз; герпетический кератит

Коль скоро санация макроорганизма от инфекций — главная эволюционная функция иммунной системы, приведём примеры эффекторных механизмов иммунитета, преимущественно привлекаемых к «работе» при инфекциях разного рода. В реальном мире разнообразие инфекционных микроорганизмов неограничено, они постоянно и быстро изменяются и «находят» способы стать незаметными или неуязвимыми для защитных механизмов многоклеточных. Есть и такие инфекционные патогены, которые в настоящее время «обыграли» защитные способности млекопитающих, считая лимфоцитарный иммунитет, можно сказать, на 100%. Такие инфекции называют неконтролируемыми медициной. Но медицина, как правило, не контролирует как раз те болезни, которые не контролирует и природа человека. Примером таких инфекций в масштабах всего биологического вида «человек» являются ВИЧ–инфекция, многие инфекции, вызванные опухолеродными вирусами, и, вероятно, прионные инфекции. В этих случаях человеку как единственная дана возможность ментальной защиты (табл. 8.5–8.7).

Есть такие микроорганизмы, которые, попав в организм млекопитающих и прижившись там, персистируют пожизненно, т.е. биологические защитные системы млекопитающих не способны санировать организм от таких инфектов. Одни из этих инфектов прогредиентно-дебилитирующие и киллерные (ВИЧ), другие инфекции имеют клинически латентные периоды с возможными обострениями, но человек при этом вне обострения трудоспособен [к возбудителям таких инфекций относят вирусы простого герпеса (HSV), Эпштейна–Барр (EBV), цитомегаловирус (CMV), Toxoplasma gondii, Leishmania spp и др.].

Таблица 8.8. Основные механизмы биологической защиты от инфекций в разные периоды времени от момента заражения

Локализация патогена, патоген	Период от момента заражения
	0–4 ч	до 4 сут	после 5 сут
В барьерных тканях	Выброс доиммунных цитокинов кератиноцитами; выброс факторов травмы (стресc–белков и белков теплового шока) и активация внутриэпителиальных лимфоцитов, Tgd макрофагов, нейтрофилов	Индукция локального воспаления TNF–a и C5a	IgA; IgE (в ЖКТ активирует тучные клетки — контрактильные и сосудистые реакции)
Во внутренней среде:
Внеклеточные патогены	Фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами; активация комплемента по альтернативному пути	Белки острой фазы (CРБ, СМЛ); АТ B1–лимфоцитов; Tgd	АТ IgM (активация комплемента по классическому пути); АТ класса G (опсонизация к фагоцитозу)
Внутриклеточные бактерии и грибы	Фагоцитоз макрофагами	Активированные макрофаги и активированные NK (факторы активации — микробные продукты и доиммунные цитокины: TNF–a, ИЛ–1, ИЛ–12)	Макрофаги, активированные ИФН–g из Тh1
Вирусы	NK	ИФН–a и ИФН–g; NK, активированные ИЛ–12	ИФН–g из Тh1; CD8^+ ЦТЛ

В табл. 8.8 приведены основные биологические механизмы защиты от разного рода инфекций в различные периоды от момента

Дата добавления: 2015-10-28