Глава 9 взаимосвязи иммунной системы с нервной и эндокринной системами

Взаимосвязи иммунной системы с такими интегрирующими системами, как нервная и эндокринная, с одной стороны, очевидны, с другой — такого рода явления в принципе нельзя изучить с такой степенью молекулярно–генетической детализации, как, например, функционирование лимфоцитов, потому что лимфоциты можно «вынуть» из организма in vitro и разложить на составляющие гены и белки. Взаимодействующие же системы — нервную, эндокринную и иммунную как целое можно изучать только in vivo. Организм как целое содержит много компонентов, взаимно влияющих друг на друга, и желаемые выводы «после этого значит вследствие этого» делать непросто, всегда остаётся неопределённая вероятность того, что «после этого — не значит вследствие этого».

Однако не анализировать взаимосвязи нервной и эндокринной систем с иммунной (по крайней мере врачу) ещё более рискованно. В западных странах есть официальная врачебная специальность «психонейроиммунология». Но даже и не обязательно быть врачом, достаточно внимательно отнестись к общечеловеческому жизненному опыту, чтобы увидеть взаимосвязь защитных возможностей организма человека в отношении инфекций (а это основная функция иммунной системы) с психическим, неврологическим и эндокринным статусом. Во время войн люди, которые в мирное время от «промоченных ног» заболевали сразу, могли гораздо дольше выдерживать непогоду, оставаясь на ногах.

Если рассмотреть предмет на физиологическом уровне, то из одного того, что лимфоциты общаются со всеми остальными тканями (и друг с другом) не иначе, как мигрируя сквозь стенки сосудов, следует, что функционирование системы лимфоцитарного иммунитета зависит от состояния кровеносных сосудов. Ну а нервная и эндокринная регуляция сосудов — классика общей физиологии, патологии, терапии, неврологии, хирургии и т.д.

Приведём лишь немногие факты конкретных морфологических, клеточных и молекулярных взаимодействий иммунной системы с нервной и эндокринной, отчасти такие факты уже рассматривали, например системные эффекты TNF–a в гипоталамусе есть Рц для TNF–a. Есть и морфологические данные о прямых связях иммунной системы с нервной: на гистологических препаратах лимфоидных органов можно наблюдать окончания по крайней мере адренергических нервных волокон не только в стенках сосудов, но и паренхиме органов — в межклеточных пространствах и иногда в прямой связи с мембраной лимфоцита. На T– и B–лимфоцитах и макрофагах выявлены и подсчитаны холинергические Рц мускаринового типа (блокируемые атропином). На лимфоцитах таких Рц около 200, а на макрофагах — 400 на клетку. Это на порядок ниже, чем на нейронах. Но зато константа связывания с лигандом холинергического Рц на лимфоците около 10⁹ М/л — на порядок выше, чем принято считать для нервной системы. На макрофагах нашли Рц для гипоталамического АКТГ–рилизинг–фактора. В культуре клеток in vitro, т.е. без посредников, CRF индуцирует в макрофагах биосинтез ИЛ–1. Иммунная система сопряжена с нервной ещё и общими биосинтезами нейропептидов. Функциональное значение этой общности для организма в целом непонятно. Но факты таковы, что, например, макрофагальный цитокин ИЛ–1 индуцирует в B–лимфоцитах (и только в них из лимфоцитов) биосинтез такого нейропептида, как b-эндорфин.

Взаимоотношения иммунной системы с эндокринной очевидны «невооруженным глазом». Мы уже кратко касались особенностей функционирования иммунной системы у беременной самки: во время беременности самка не отторгает тканевый трансплантат самца–отца, но как только беременность кончается, этот трансплантат тут же отторгается. Молекулярные механизмы этого феномена неизвестны, зато феномен природный, следовательно, достоверный. Роль гормонов, регулирующих обмен кальция, более чем существенна для иммунной системы, ибо практически все процессы активации лимфоцита кальцийзависимы.

Более других изучены взаимоотношения лимфоцитов и ГКС. Не один десяток лет ГКС применяют в качестве противовоспалительных ЛС, причём при заболеваниях с очевидным вовлечением в патогенез иммунной системы (ревматические, аутоиммунные, аллергические болезни). ГКС облигатно вовлечены в лимфопоэз и иммуногенез. Источником этих гормонов, воздействующих на лимфоциты, являются не только надпочечниковые железы. ГКС синтезируют и эпителиальные клетки тимуса. Таким образом, в тимусе создаётся нужная локальная концентрация этих гормонов, и в тимусе они необходимы для индукции апоптоза тимоцитов, отсекаемых позитивной и негативной селекцией (а это »95–99% тимоцитов).

Главное действие физиологических концентраций системных глюкокортикоидов на лимфоциты в периферических тканях — тоже индукция апоптоза, активированных лимфоцитов. Глюкокортикоиды являются исполнителями AICD–индуцированной активацией клеточной смерти лимфоцитов. При нормальном иммунном ответе в ранние сроки от начала его развития происходит активация гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системы (ГГНС), что можно зарегистрировать лабораторными методами выявления соответствующих гормонов. Наглядно эти процессы видны на экспериментальных моделях на грызунах, иммунизированных суперантигенами. Если мышей двух линий Balb/c и C57B1/6J иммунизировать такими суперантигенами, как энтеротоксины А и В стафилококка (соответственно SEA и SEB), для которых охарактеризованы соответствующие TCR, то можно наблюдать следующее. Известно, что у мышей линии Balb/c есть TCR, связывающий SEB, но нет TCR, связывающего SEA. У мышей линии C57B1/6J, наоборот, есть TCR, связывающий SEA, но нет TCR, связывающего SEB. Если применить такую дозу энтеротоксина, которая бывает в крови при септическом шоке (т.е. заведомо действенную, но физиологическую), но ввести данный энтеротоксин животному, у которого нет соответствующего TCR, то активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не будет. Если ту же дозу того же энтеротоксина ввести мышам, у которых есть соответствующий TCR, то произойдет выраженная активация ГГНС, т.е. активация ГГНС при иммунном ответе происходит после, вторично и зависимо от распознавания Аг лимфоцитами. Показано, что из лимфоцитов именно CD4⁺ T–клетки, связавшие свой Аг и получившие все необходимые костимуляторные сигналы, начинают активно продуцировать TNF – a. Этот цитокин через циркуляцию достигает гипоталамуса, в котором есть специфические для него Рц. Сигнал с этих Рц активирует продукцию кортиколиберина, что в свою очередь активирует продукцию АКТГ в гипофизе и дальше — глюкокортикоидов в надпочечниках.

Эксперименты показывают, что именно ГКС вызывают апоптоз, т.е. физически элиминируют из организма активированные суперантигенами лимфоциты и тем самым «останавливают» деструктивный компонент иммунного ответа. Если тот же Аг при тех же условиях вводят адреналэктомированным животным, то они умирают при явлениях разлитых воспалительных процессов, которые индуцированы цитокинами лимфоцитов, активированных суперантигеном. Смертность от SEB возрастает и в случае, если животному перед введением Аг вводят антагонист ГКС и антипрогестерон — RU–38486.

Аналогичный вывод следует из опытов с крысами линии Lewis, у которых имеется генетически детерминированная гипореактивность (недостаточность) ГГНС. Эти крысы генетически предрасположены к хроническим лимфоцитзависимым воспалительным процессам. Гиперактивация иммунной системы (особенно системная, как при септическом шоке) потенциально летальна для их организма. Кстати, напомним, что острую летальность септического шока можно купировать одним только введением в адекватной дозе нейтрализующих АТ к TNF–a (другое дело, если не убрать этиологический фактор — инфекцию, смерть наступит от прогредиентно развивающегося инфекционного процесса). Анализ этих данных обосновывает правильность клинической практики введения экзогенных фармацевтических препаратов глюкокортикоидного ряда при септическом шоке (или сравнимых состояниях). Синтетический аналог кортизола — преднизон (в ароматическом кольце введена одна лишняя двойная связь по сравнению с природным гормоном) — примерно в 4 раза активнее природного гормона в качестве противовоспалительного средства. В фармакологических концентрациях ГКС вызывают следующие эффекты:

1) индуцируют в активированных лимфоцитах и эозинофилах эндонуклеазы, разрушающие ДНК в межнуклеосомных участках, что заканчивается апоптозом клеток;

2) ингибируют биосинтез ИЛ–1, 3, 4, 5 и 8, TNF–a, GM–CSF, что соответственно приводит к снижению воспалительных процессов, зависящих от этих цитокинов;

3) ингибируют NO–синтазу, следовательно, снижают зависящую от оксида азота альтерацию тканей, включая стенку сосудов;

4) ингибируют фосфолипазу А₂ и циклооксигеназу 2–го типа, которые необходимы для синтеза простагландинов и лейкотриенов, следовательно, угнетаются воспалительные процессы и спазмы гладкой мускулатуры, зависящие от простагландинов и лейкотриенов;

5) ингибируют экспрессию молекул межклеточной адгезии, что приводит к снижению экстравазации лейкоцитов в очаги воспаления.

На самом деле описанными эффектами роль глюкокортикоидов не исчерпывается. Считают, что эти гормоны регулируют экспрессию не менее 1% всех генов человека (а это очень много). Рц для глюкокортикоидов локализованы не на наружной мембране клетки, а в цитоплазме, где они присутствуют в комплексе с белком теплового шока Hsp90. После того как молекула глюкокортикоида проникнет в цитоплазму и свяжет комплементарный Рц, Hsp90 диссоциирует от комплекса, а гормон с Рц транспортируется в ядро. В молекуле Рц есть такие последовательности АК–остатков, которые связываются со специфическими последовательностями в ДНК (генрегуляторными последовательностями), что приводит к активации транскрипции с определённых генов.

Наиболее очевидные побочные эффекты терапевтических доз глюкокортикоидов состоят в задержке в организме натрия, а следовательно, и воды, увеличении массы тела, симптомах диабета, потере минеральных веществ из костей, истончении кожи, следовательно, ухудшении её барьерных свойств.

Дата добавления: 2015-10-28