Методи видалення пірогенних речовин

Існують три основні методи депірогенізації, а саме:

— хімічні;

— ензиматичні;

— фізичні.

Хімічні методи видалення пірогенів ґрунтуються на викорис­танні хімічних речовин, таких як: водню пероксид, натрію гіпо-хлорид, калію перманганат, розчини 0,1 моль/л натрію гідрокси­ду або кислоти хлороводневої. Розчини, що містять пірогени, нагрівають при 100 °С протягом 2 год із добавкою 0,1 моль водню перекису або при температурі 116 °С протягом 20 хв із добавкою 0,04 моль водню пероксиду.

Для видалення пірогенів пропонується також обробляти роз­чини я-хіноном і антрахіноном, що утворюють із пірогенами ком­плексні сполуки.

Для знищення пірогенних речовин можна використовувати підігрів розчину для ін'єкцій з розчином 0,1 моль/л натрію гідро­ксиду або розчином 0,1 моль/л кислоти хлороводневої (при pH = 4,0) протягом 1 год. При цьому відбувається гідролітичне розщеплення пірогенів з утворенням моносахаридів, які не мають пірогенних властивостей. Витрата кислоти і лугу при цьому дуже велика, через це цей метод не вважається економічно доцільним.

Крім того, завдяки можливій взаємодії компонентів хімічний і ензиматичний методи малоприйнятні для промислового виго­товлення розчинів для ін'єкцій.

Фізичні методи. Фізичні методи ґрунтуються на явищі адсорб­ції пірогенів вугіллям активованим, каоліном, азбестом, целюло­зою тощо. Кількість пірогенних речовин зменшується після оброб­ки вугіллям активованим при струшуванні протягом 15 хв, при цьому ефективність очищення залежить від природи пірогенних речовин. Гранульоване вугілля менш ефективне. Вугілля, засто­соване для очищення розчинів, має бути дуже ретельно очище­ним, добре промитим водою, не містити пірогенів і висушеним при температурі 250 °С протягом 2 год. Однак обробка розчинів вугіллям активованим не завжди приводить до повної депірогені­зації. Крім того, цей метод не можна застосовувати для очищення розчинів лікарських речовин, які легко адсорбуються вугіллям

(наприклад солей алкалоїдів), або тих, які легко окиснюються (кислота аскорбінова).

Ряд авторів рекомендують для очищення від пірогенів викори­стовувати іонообмінні смоли (наприклад для амінокислот), вважа­ючи, що вони більш ефективні, ніж вугілля активоване. Депіроге-нізацію води можна здійснити фільтруванням через бактеріальний фільтр Зейтца. Рекомендується, щоб діаметр пор фільтра Зейтца не перевищував 2,4 мкм. Фільтр Зейтца затримує пірогенні речови­ни з розчину на 99,5 %, навіть коли вони знаходяться в значній кількості. Обробка розчину вугіллям активованим із подальшим фільтруванням через фільтр Зейтца забезпечує найбільш повне ви­далення пірогенних речовин.

Для видалення пірогенних речовин із розчинів амінокислот, які застосовують для внутрішньовенного вливання, їх стериліза­ція проводиться при температурі 120 °С протягом 2—3 год в атмо­сфері азоту.

До фізичних методів видалення пірогенів із розчинів слід від­нести знищення їх за допомогою ультразвуку з частотою 2 МГц і інтенсивністю 2 Вт/см² протягом 10 хв. При цьому досягається повна руйнація пірогенних речовин.

Державним науковим центром лікарських засобів разом із від­ділом біохімічних методів очищення води HAH України (Ф. A. Ko-нєв, T. П. Скубко, П. I. Гвоздяк) запропонований оригінальний фільтр для одержання апірогенної води. Дія фільтра побудована на затриманні мікроорганізмів діелектричними матеріалами в електричному полі, силові лінії якого спрямовані перпенди­кулярно до руху потоку стерилізованої рідини.

Термін використання води для ін'єкцій регламентується 24 го­динами з часу одержання і за умови її зберігання в закритих збір­никах. При більш тривалому зберіганні вода може поглинати з повітря вуглекислий газ і кисень, може взаємодіяти з матеріа­лом використаної посудини, викликаючи перехід іонів важких металів, і є середовищем для розмножування мікроорганізмів. Тому найкращим є використання свіжоприготовленої води, яку іноді безпосередньо після дистиляції кип'ятять протягом 30 хв.

Більш надійне зберігання гарантується спеціальними систе­мами, виконаними з інертного матеріалу, в яких вода має знахо­дитися при високій температурі й у постійному русі для уникнен­ня забруднення мікроорганізмами і пірогенами.

19.7.3. НЕВОДНІ РОЗЧИННИКИ

Для приготування ін'єкційних лікарських форм, крім води для ін'єкцій, використовують також неводні розчинники. Застосування цих розчинників дозволяє одержати розчини з не-

розчинних або важкорозчинних у воді речовин, усунути гідроліз, одержати розчини лікарських речовин пролонгованої дії. Неводні розчинники мають різну розчинювальну здатність, антигідроліз-ні, стабілізувальні і бактерицидні властивості. Однак багато з них не можуть бути використані для одержання стерильних розчинів унаслідок фармакологічної активності, токсичності, іноді гемолі­тичної дії. У зв'язку з цим до неводних розчинників висуваються такі вимоги: вони не повинні мати гостру і хронічну токсичність, викликати місцеву подразливу дію; повинні мати високу розчиню­вальну здатність із лікарськими речовинами; бути хімічно і біо­логічно сумісними; стійкими при стерилізації; мати низьку в'яз­кість. Крім того, температура кипіння має бути не більше 100 °С, температура замерзання — не вище 5 °С.

За хімічними властивостями неводні розчинники діляться на декілька груп: жирні олії, одноатомні і багатоатомні спирти, ете-ри й естери, аміди, сульфони і сульфоксиди.

Для приготування ін'єкційних розчинів застосовуються не­водні розчинники, як індивідуальні, так і змішані: водно-гліце­ринові, водно-пропіленові, спирто-водно-гліцеринові та ін.

Дуже широко застосовуються суміші жирних олій із бензил-бензоатом, етилолеатом. Змішані розчинники мають більшу роз­чинювальну здатність, ніж кожен розчинник окремо. Таке явище називається співрозчиненням, а розчинники — співрозчинника-ми. Нині співрозчинники широко використовуються для одержан­ня ін'єкційних розчинів важкорозчинних речовин.

Неводні розчинники застосовуються для приготування ін'єк­ційних лікарських форм, що містять гормони, вітаміни, антибіо­тики, камфору, барбітурати, сірку, солі меркурію та ін.

Олії рослинні. Олії рослинні є неводними розчинниками, за­стосовуваними для приготування ін'єкційних препаратів, і після води — найпоширенішими розчинниками.

Рослинні олії — це естери ненасичених жирних кислот, сумі­ші фосфатидів, вільних жирних кислот та інших речовин. Жирна олія містить ліпази, які при наявності найменшої кількості води викликають омилення масел з утворенням вільних жирних кис­лот, тому масла повинні бути цілком зневоднені. Продукти, що утворюються, можуть взаємодіяти з багатьма лікарськими і допо­міжними речовинами, змінюючи їхні властивості, крім того, кис­лі олії подразнюють нервові закінчення і можуть викликати бо­льові відчуття.

Це прозорі, слабко забарвлені маслянисті рідини, малов'язкі, без запаху або зі слабким запахом, нерозчинні у воді, малороз­чинні в спирті, легкорозчинні в ефірі, хлороформі, петролейному етері. Олії для стерильних розчинів повинні бути отримані мето­дом холодного пресування зі свіжого насіння.

При аналізі жирних олій визначають їх колір, смак, запах, розчинність і числові показники. Жирні олії не повинні містити білків і мінеральних домішок, мати кислотне число не більше 2,5; вміст мила в них повинен складати не більше 0,001 % і т. д.

До вад масляних розчинів слід віднести їх відносно високу в'яз­кість, болісність ін'єкцій, погане розсмоктування і можливість утворення гранулем на місці введення. Для зменшення в'язко­сті в деяких випадках додають етиловий або етилгліколевий етер. Розчинність деяких речовин в оліях збільшують додаванням спів-розчинників або солюбілізаторів (бензилового спирту, бензил-бензоату), які одночасно підвищують і стабільність масляних розчинів.

В основному жирні олії застосовують для внутрішньом'язових ін'єкцій і досить рідко — для підшкірних.

Найбільш широко використовуються олії персикова, мигдале­ва, маслинова, соняшникова, соєва та ін. Вони мають бути рафі­нованими й дезодорованими. Персикова олія використовується для приготування ін'єкційних розчинів вітамінів (ергокальци­феролу, ретинолу ацетату), гормонів (прогестерону, сінестролу, тестостерону пропіонату тощо), камфори, кризанолу, а також сус­пензій (бійохінолу). Менш поширеною є олія маслинова і застосо­вується для виготовлення 2 % -вого розчину сінестролу.

Усі олії, призначені для приготування ін'єкційних розчинів, необхідно піддавати попередній стерилізації при температурі 120 °С протягом 2 год.

Спирти одно- і багатоатомні. Одноатомні і багатоатомні спир­ти застосовуються як неводні розчинники в багатьох країнах сві­ту. Вони змішуються з водою, менш в'язкі, ніж олії, і здатні роз­чиняти багато лікарських субстанцій.

3 одноатомних спиртів найбільшого поширення набув спирт етиловий, із багатоатомних — пропіленгліколь, гліцерин і полі-етиленгліколь.

Спирт етиловий при підшкірному введенні викликає біль, а потім анестезію; крім того, він має власну фармакологічну дію, тому й не може застосовуватися в нерозведеному стані. Через доб­ру розчинність у ньому різних органічних речовин спирт етило­вий часто застосовується як компонент багатьох розчинів для ін'єк­цій. Як співрозчинник в суміші з водою він застосовується для одержання ін'єкційних розчинів гідрокортизону, низки серцевих препаратів: дигітоксину (50 % спирту), мефеназину (25 % спир­ту), дигоксину (10 % спирту) і т. ін.

Спирт етиловий використовується як співрозчинник і консер­вант 2—30 %-вої концентрації при виготовленні розчинів серце­вих глікозидів: конвалатоксину, целаніду, еризиміну і строфан-

тину K. Спирт етиловий включений до складу змішаних розчин­ників (використовуваних для приготування ін'єкційних розчи­нів) у Міжнародну фармакопею (вид. 2) і фармакопеї ряду закор­донних країн.

Спирт етиловий може застосовуватися як так званий проміж­ний розчинник. Цей технологічний прийом використовується для приготування розчинів деяких протипухлинних препаратів, не­розчинних ні у воді, ні в оліях. 3 цією метою препарати розчиня­ють у мінімальній кількості спирту етилового, змішують із олією маслиновою (утворюється емульсія), потім спирт відганяється під вакуумом і утворюється масляний розчин.

При виготовленні деяких розчинів для ін'єкцій використову­ється спирт бензиловий 1—10 %-вий як співрозчинник. 3 цією ж метою в технології ін'єкційних розчинів використовується і про­піленгліколь (у суміші з водою і додаванням спирту етилового або бензилового). Він є добрим розчинником для сульфаніламідів, барбітуратів, антибіотиків та інших лікарських речовин. Його використовують при одержанні мікрокристалічної суспензії гід­рокортизону ацетату 2,5 %-вого.

Як солюбілізатор і стабілізатор рекомендований спирт поліві­ніловий для одержання деяких водних суспензій.

Пропіленгліколь (пропандіол-1,2) — прозора, безбарвна в'яз­ка рідина, що поглинає вологу з повітря.

Пропіленгліколь є добрим розчинником для сульфамідів, бар­бітуратів, вітамінів А і D, антибіотиків, анестезину, алкалоїдів у формі основ і багатьох інших лікарських речовин.

Пропіленгліколь як розчинник самостійно застосовується об­межено, наприклад, у препаратах хінідину. Найчастіше викорис­товують у вигляді 40—70 % -вих водних розчинів, а також у сумі­ші з іншими співрозчинниками (спиртом етиловим, етаноламіном,

поліетиленгліколями).

Розчини, що містять до 50 % пропіленгліколю, використову­ються для внутрішньовенних, понад 50 % — для внутрішньом'я­зових ін'єкцій.

Пропіленгліколь сприяє пролонгуванню дії ряду лікарських

препаратів.

Гліцерин — прозора в'язка рідина з високою температурою кипіння, змішується з водою і спиртом. Він має високу гігроско­пічність і може вбирати до 40 % води.

Гліцерин у концентрації до 30 % використовується як спів­розчинник в сумішах з водою або спиртом етиловим.

В ін'єкційних препаратах вітчизняного виробництва 10 %-вий гліцерин застосовується як співрозчинник у розчинах целаніду, віпраксину, мезатону, фетанолу, дибазолу.

Для одержання розчинів лікарських речовин, що легко гідро­лізуються, запропонований сорбіт і маніт 60 %-вої концентрації У воді.

Поліетиленгліколі (ПЕГ), які одержуються поліконденсацією етиленоксиду і етиленгліколю, відповідають загальній формулі:

Н—(ОСН₂—СН₂)_п—ОН,

де n може змінюватися від 2 до 85 і вище.

ПЕГ розрізняються за середньою молекулярною масою. ПЕГ 200, 300, 400, 600 в'язкі, безбарвні, прозорі, помірно гігроскопіч­ні рідини зі слабким характерним запахом. Вони нейтральні, фі­зіологічно індиферентні, розчинні у воді і спирті, стійкі при збе­ріганні і не піддаються гідролізу.

Як розчинники для парентеральних препаратів застосовують­ся низькомолекулярні поліконденсати, що знаходяться за нормаль­них умов у рідкому стані. Найчастіше використовується полі-етиленоксид ПЕО 400 як добрий розчинник сульфаніламідів, анестезину, камфори, бензойної і саліцилової кислот, фенобар­біталу. Запропоновано також спосіб приготування розчинів анти­біотиків у стерильному розчині ПЕО 400. ПЕО використовуєть­ся для одержання розчинів для ін'єкцій похідних сарколізину, що мають виражену протипухлинну активність.

ПЕГ здатні розчиняти.багато лікарських речовин. У концент­рації до 70 % застосовуються для внутрішньом'язових і внутріш­ньовенних ін'єкцій. Внутрішньом'язове введення їх легко пере­носиться, і розчинники виводяться з організму хворого протягом 24 год, причому 77 % видаляється упродовж 12 год.

ПЕГ 200 пропонується використовувати для приготування роз­чинів ванкоміцину, фенобарбіталу, натрію аскорбінату.

ПЕГ 400 використовується в препаратах дигоксин, біоміцин, левоміцетин, пеніцилін та ін.

Прості і складні етери. Етери і естери є менш в'язкими, ніж олії, і мають добру розчинювальну здатність, найчастіше викори­стовуються при приготуванні ін'єкційних розчинів. До них нале­жать етилові естери олеїнової, лінолевої, ліноленової кислот, окти­ловий естер левуленової кислоти та ін.

Бензилбензоат. Бензилбензоат (бензиловий естер бензойної кислоти) — безбарвна масляниста рідина, практично нерозчин­ний у воді, змішується із спиртом етиловим. Значно збільшує роз­чинність в оліях важкорозчинних речовин із класу стероїдних гормонів. Крім того, бензилбензоат запобігає кристалізації речо­вин із масел у процесі зберігання. Суміші бензилбензоату з олією персиковою (10—50 %) не виявляють токсичної дії.

Глікофурол — поліетиленгліколевий естер тетрагідрофурфу-рилового спирту. Безбарвна рідина, розчинний в метанолі, етано­лі і гліцерині; змішується з водою в будь-якому співвідношенні.

Використовують глікофурол у розчині ацетилхоліну і роніколу.

Ізопропілміристат як розчинник складається з ізопропілмі-ристату і ізопропілових естерів інших насичених кислот. Він ви­користовується як індиферентна основа при введенні естрогенів.

Етилолеат — синтетичний естер. Це продукт естерифікації кислоти олеїнової спиртом етиловим. Ясно-жовта масляниста рі­дина, нерозчинний у воді; змішується зі спиртом, ефіром, оліями.

Вживання етилолеату замість олій дає можливість виключити ряд технологічних операцій у процесі приготування розчинів: попереднє зневоднювання олій і їх стерилізацію, а також спрос­тити операції фільтрації й ампулування. Він має ряд переваг у порівнянні з оліями: змішується зі спиртом, ефіром, не викли­кає побічних явищ, має постійний хімічний склад і меншу в'яз­кість (так, в'язкість олії маслинової при температурі 20 °С дорів­нює 8,03 сПа • c, в'язкість етилолеату при тій же температурі — 0,62), а також більшу стабільність при тепловій стерилізації (150°С протягом 1 год). Завдяки меншій у порівнянні з рослин­ними оліями в'язкості етилолеат швидше адсорбується тканина­ми, є більш зручним розчинником.

Етилолеат добре розчинює кислоту саліцилову, анестезин, пе­ніцилін, низку інших антибіотиків, холестерин, вітаміни, стероїдні гормони, камфору та ін. Установлено, що при внутрішньом'язо-вому введенні препарату на етилолеаті на відміну від рослинних олій спостерігається його швидке й повне розсмоктування.

Однак наявність подвійного зв'язку в хімічній будові етилоле­ату сприяє його швидкому окисненню. Для запобігання цього процесу запропоновано додавати до нього антиоксиданти (а-токо-ферол, бутилокситолуен та інші) і проводити стерилізацію в атмо­сфері інертного газу.

Як розчинник для ін'єкцій етилолеат включений у Міжнарод­ну фармакопею (вид. 2), за якою дозволяється використовувати етилолеат замість рослинної олії. Етилолеат вживається також як добавка до масляних розчинів для збільшення розчинності і зниження їхньої в'язкості.

Діоксани й діоксолани — це продукти взаємодії гліцерину з карбонільними сполуками в присутності дегідратуючого агента. Найменш токсичний представник цієї групи 2,2-диметил-4-мета-нол-1,3-діоксолан. Ця сполука відома під назвою солькеталь, глі-церол-диметилкеталь та ін.

Солькеталь — безбарвна рідина, стабільна при зберіганні, стійка до дії лугів, змішується з водою, спиртом й іншими органіч­ними розчинниками. У присутності розчинів сильних кислот гід­ролізується з утворенням ацетону і гліцерину.

Сполука відносно нешкідлива, не подразнює оболонки і тка­нини. Солькеталь використовується при виробництві парентераль­них розчинів тетрацикліну.

Гліцероформаль — продукт конденсації гліцерину з формаль­дегідом і сумішшю 25 % 3-окси-метил-1,3-діоксолану і 75 % 5-ок-сидіоксолану. Гліцероформаль — безбарвна речовина з невисокою в'язкістю, необмежено змішується з водою, малотоксичний.

Аміди. Розчинники, що належать до групи амідів, у препара­тах для ін'єкцій використовуються в концентрації від 5 до 50 %, часто в сполученні з пропіленгліколем, етаноламіном.

№,№-диметилацетамід — прозора нейтральна рідина з тем­пературою кипіння 165,5 °С і густиною 0,493. Для приготування ін'єкційних розчинів левоміцетину, окситетрацикліну, тетрацик­ліну використовують 50 % -вий водний розчин диметилацетаміду. Він має протизапальну дію.

N-Ь-оксіетиллактамід карбоксамід кислоти молочної — без­барвна прозора сиропоподібна рідина, змішується з водою. Вжи­вається у вигляді 50 %-вих водних розчинів, має стабільність, не подразнює тканини. Використовується в ін'єкційних розчинах тет­рацикліну, причому дія препарату пролонгується на добу.

Сульфоксиди і сульфони. Серед розчинників класу сульфокси­дів і сульфонів найбільш цікавий диметилсульфоксид і сульфо-лан, для яких характерна висока розчинювальна здатність. Вони мають незначну токсичність, змішуються з багатьма розчинника­ми. Пропонуються для приготування багатьох ін'єкційних препа­ратів.

Диметилсульфоксид дуже гігроскопічна рідина; при 20 °С вбирає близько 70 % води, малотоксичний.

Сульфолан — тетрагідротіофен-1,1-діоксид, тетраметилен-сульфон висококиплячий органічний розчинник із великою ді­електричною проникністю.

19.8. ПРИГОТУВАННЯ РОЗЧИНІВ ДЛЯ ІН'ЄКЦІЙ

Технологія ін'єкційних препаратів — це складне багатоста­дійне виробництво, що включає як основні, так і допоміжні про­цеси.

Виготовлення розчинів для ін'єкцій проводять у спеціальних приміщеннях А або C класу чистоти з дотриманням усіх правил асептики. Приготування водних або нев'язких розчинів для ін'єк­цій проводять масооб'ємним методом, із використанням реакто­рів, що герметично закриваються і оснащені оболонкою і перемі-шувальним пристроєм. У тих випадках, коли густина розчинника

значно відрізняється від густини води, використовують масовий метод, при якому і лікарську речовину, і розчинник беруть за масою. Розчинення повільно- або важкорозчинних лікарських ре­човин проводять при нагріванні і перемішуванні.

Стадія приготування розчину включає такі операції: розчи­нення, ізотонування, стабілізацію, уведення консервантів, фільт­рування.

Залежно від властивостей лікарських речовин деякі з опера­цій можуть бути виключені, наприклад ізотонування, стабіліза­ція, уведення консервантів.

19.8.1. ІЗОТОНУВАННЯ ІН'ЄКЦІЙНИХ РОЗЧИНІВ

Серед ін'єкційних розчинів особливу групу склада­ють ізотонічні, під якими розуміють розчини з осмотичним тис­ком, рівним осмотичному тискові рідин організму (плазми крові, лімфи, спинномозкової рідини і т. д.). Осмотичний тиск розчинів є наслідком теплового руху молекул розчиненої речовини, що прагне зайняти якомога більший об'єм. Він в організмі підтриму­ється на постійному рівні дією саморегуляторів. Осмотичний тиск плазми крові в нормі тримається на рівні 725,2 кПа, або 7,4 атм. Розчини з меншим осмотичним тиском називаються гіпотоніч­ними, з великим — гіпертонічними.

При введенні великої кількості розчинів у вигляді внутрішньо-судинних ін'єкцій осмотичний тиск рідин організму порушується. Пояснюється це тим, що клітинні оболонки, маючи властивість напівпроникності, пропускають воду і заважають проникненню багатьох розчинених у ній речовин. У зв'язку з цим, якщо кліти­на ззовні оточена розчином з іншим осмотичним тиском, ніж тиск усередині клітини, то відбувається рух води в клітину або з клітини до вирівнювання концентрації, тобто спостерігається явище осмосу.

При введенні в кров гіпертонічного розчину (P _н > P _{е ині} клітини^ — вода виходить із клітини. Вона зводнюється, і наступає явище плазмолізу, при якому еритроцити зморщуються.

При введенні гіпотонічного розчину (P < P:.,.)

^с " ^ ^{J v} р-ну усередині клітини'

рідина надходить усередину клітини до моменту вирівнювання концентрації. Клітина розбухає, клітинна оболонка при цьому може лопнути, а клітина загинути. Це явище називають лізис, а для еритроцитів — гемоліз.

Крім того, внутрішньом'язове і підшкірне введення неізотоно-ваних розчинів викликає біль, причому він тим сильніший, чим різкіша осмотична різниця. Тому при внутрішньосудинному засто­суванні деяких ін'єкційних розчинів необхідне їх ізотонування.

Ізотонічні концентрації лікарських речовин у розчинах мож­на розрахувати такими методами:

— метод, побудований за законом Вант-Гоффа;

— кріоскопічний метод, побудований за законом Рауля;

— метод еквівалентів лікарських речовин за натрієм хлориду.

За кордоном користуються також графічним методом розра­хунку ізотонічних концентрацій, що дозволяють за розроблени­ми номограмами швидко, але з деякою наближеністю визначити кількість натрію хлориду, необхідну для ізотонування розчину лікарської речовини.

Метод, побудований за законом Вант-Гоффа. Відомо, що 1 моль будь-якої недисоціюючої речовини займає у водному розчині при 0°С і тискові 101,3 кПа (760 мм. рт. ст.) 22,4 л. Тобто розчин, який містить в об'ємі 22,4 л 1 моль розчиненої недисоціюючої речовини при 0 °С, має осмотичний тиск 98 кПа.

Для того щоб у такому розчині осмотичний тиск підняти до тиску кров'яної плазми (7,4 атм), необхідно замість 1 моль неди­соціюючої речовини розчинити 7,4 моль;або 1 моль цієї ж речовини розчинити у відповідно меншій кількості води: 22,4/7,4 = 3,03 л. В отриманий результат необхідно внести поправку, тому що він правильний лише для 0 °С (або 273 K за школою абсолютної тем­ператури), а температура тіла складає 37 °С (або 310 K). Тому 1 моль речовини слід розчиняти не в 3,03 л, а в дещо більшій кількості води:

Кількість молей речовини за цих умов буде складати в 1 л роз­чину 1: 3,44 = 0,29. Інакше кажучи, щоб приготувати 1 л ізотоніч­ного розчину, необхідно взяти 0,29 моль лікарської речовини (не-електроліту) і, розчинивши у воді, довести об'єм розчину до 1 л:

m - 0,29M, або 0,29 - m/M,

де m — кількість речовини, необхідна для приготування 1 л ізо­тонічного розчину, г; 0,29 — чинник ізотонії речовини-неелектроліту;

M — молекулярна маса цієї лікарської речовини.

Користуючись цією формулою, можна розрахувати ізотонічні концентрації розчинів. Наприклад:

глюкози С₆Н₁₂0₆ — 0,29-180=52,2 г/л, або 5,22 %;

гексаметилентетраміну (CH₂)₆N₄ — 0,29 • 140=40,6 г/л, або 4,06 %.

Чинник ізотонії простіше виводиться з рівняння Клапейро­на—Менделєєва:

PV = nRT,

де P — осмотичний тиск кров'яної плазми, атм; V — об'єм розчину, л: n — число молей розчиненої речовини; R — газова стала, виражена для цього випадку в атмосферо-

літрах, рівна 0,082; T — абсолютна температура, K. Звідси:

n - PV/RT = (7,4 • l)/(0,082 • 310) = 0,29.

Наведені розрахунки достовірні, якщо їх проводять для не-електролітів, тобто для речовин, що не розпадаються при розчи­ненні на іони.

Для електролітів потрібно враховувати, що вони дисоціюють у водних розчинах, і їхній осмотичний тиск буде тим більшим, чим вищий ступінь дисоціації. Наприклад, речовина в розчині дисоційована на 100 % NaCl = Na⁺ + C1". У цьому разі число еле­ментарних частинок, що чинять тиск, збільшується вдвічі. Якщо розчин натрію хлориду містить у 1 л 0,29 моль NaCl, то він має осмотичний тиск не 7,4 атм, а в 2 рази більше. Отже, чинник ізотонічності 0,29 до електролітів не застосовується. Він має бути зменшеним від ступеня дисоціації. Для цього в рівняння Клапей­рона—Менделєєва вводиться коефіцієнт ізотонічності (і), який по­казує, у скільки разів збільшується число частинок унаслідок дисоціації. Таким чином, це рівняння приймає вигляд:

PV = nRTi; n = PV/RTi, звідки

m = 0,29M/i.

Коефіцієнт і залежить від ступеня та характеру електролітич­ної дисоціації і може бути виражений рівнянням:

і = 1 + a(n - 1)

де а — ступінь електролітичної дисоціації;

n — число елементарних частинок, що утворюються з однієї молекули при дисоціації.

Для різних груп електролітів коефіцієнт і може бути підрахо­ваний таким способом:

1. Для бінарних електролітів з однозарядними іонами типу К⁺А" (а = 0,86, n - 2):

і = 1 + 0,86(2 - 1) = 1,86.

2. Для бінарних електролітів із двозарядними іонами типу
К²⁺А²~(сс = 0,50; n = 2):

i=l + 0,50(2 - 1) = 1,5.

3. Для тринарних електролітів типу
n = 3):

і = 1 + 0,75(3 - 1) = 2,5.

4. Для слабких електролітів (кислота борна, кислота лимонна
і т. д.):

i = 1,1.

Іноді ізотонічність розчинів досягається за допомогою введен­ня інших фармакологічно індиферентних речовин. Це буває в тих випадках, коли основна речовина не забезпечує ізотонічності роз­чину, тоді вдаються до допомоги натрію хлориду, натрію сульфа­ту або натрію нітрату і розраховують за формулою:

де М₂ — молекулярна маса додаткової речовини;

і₂ — ізотонічний коефіцієнт додаткової речовини; т_х — кількість основної речовини, г; і_г — ізотонічний коефіцієнт основної речовини;

M_l — молекулярна маса основної речовини.

При складі ін'єкційного розчину з трьох і більше компонентів спочатку розраховують, який об'єм можуть ізотонувати зазначені кількості всіх речовин. Потім визначають за різницею кількість додаткової речовини, щоб приготовлений розчин був ізотонічним. Осмотичний тиск багатокомпонентного розчину за законом Даль-тона складається з парціальних осмотичних тисків окремих ком­понентів.

Ізотонічні концентрації можуть бути розраховані і за кріоско­пічним методом, побудованим за законом Рауля. Закон Рауля визначає залежність температури замерзання розчину від концен­трації електролітів у ньому. Зниження точки замерзання прямо пропорційне кількості речовини, розчиненої в цій кількості роз­чинника:

де At — депресія (зниження температури замерзання) розчину, °С; K — кріоскопічна константа розчинника; C — концентрація речовини, моль/л.

Ізотонічні розчини речовин замерзають при одній і тій же тем­пературі, тобто мають однакову температуру депресії. Температу­ра депресії сироватки крові — 0,52 °С і, якщо приготовлений роз­чин буде мати депресію 0,52 °С, то він буде ізотонічний сироватці крові. Для розрахунку необхідно знати константи депресії, на­приклад, 1 %-вих розчинів лікарських речовин. Шукану концен­трацію ізотонічного розчину знаходять за формулою:

Наприклад, для глюкози (депресія 1 % -вого розчину дорівнює 0,1 °), тоді

Загальною формулою для розрахунків є:

де т₁ — кількість речовини, необхідна для ізотонування, г; V — об'єм, мл;

М_х — депресія 1 %-вого розчину лікарської речовини.

При розрахунку багатокомпонентних систем користуються такими формулами:

— при двох компонентах пропису:

— при числі компонентів у прописі більш двох:

Найбільш простим є метод розрахунку за ізотонічними екві­валентами натрію хлориду.

Ізотонічним еквівалентом речовини за натрію хлоридом нази­вається кількість натрію хлориду, що утворює в однакових умовах осмотичний тиск, рівний осмотичному тискові 1 г цієї лікарської речовини. Наприклад, 1 г глюкози безводної за осмотичним ефек­том еквівалентний 0,178 г натрію хлориду. Це означає, що 1 г глю­кози безводної і 0,178 г натрію хлориду ізотонують однакові об'єми водних розчинів. Або, якщо, наприклад, еквівалент натрію броміду

за натрію хлоридом дорівнює 0,62, то це означає, що 1 г натрію бро­міду i0,62 г натрію хлориду в однакових об'ємах розчинів ство­рюють однакові осмотичні тиски. Знаючи еквівалент лікарської речовини за натрію хлоридом, можна визначити його ізотонічну концентрацію в розчинах. У спеціальних таблицях наводяться ізо­тонічні еквіваленти за натрію хлоридом для лікарських речовин. У разі, коли еквівалент лікарської речовини невідомий, необхідно користуватися іншими методами розрахунку.

Дата добавления: 2015-07-18