Осмоляльність і осмолярність парентеральних розчинів

Для запобігання таких небезпечних ускладнень па­рентерального введення лікарських засобів, як гіпо- і гіперосмо-лярні стани, порушення згортання крові, утворення тромбів і т. д., з недавнього часу в парентеральних розчинах стали визначати показники осмоляльності й осмолярності.

Відповідно до визначення ДФУ, осмоляльність (£_m) — це по­казник, що дозволяє оцінити сумарний внесок різних розчинених речовин в осмотичний тиск розчину. Осмоляльність виражають в осмолях на кілограм розчинника — осмоль/кг (на практиці, як правило, використовують міліосмоль на кілограм — мосмоль/кг). Наближений розрахунок осмоляльності водного розчину здійсню­ють за формулою:

де v — сумарне число іонів, які утворюються з однієї молекули розчиненої речовини в результаті дисоціації. Якщо роз­чинена речовина не дисоціює на іони, V= 1; m — моляльність розчину, тобто число молів розчиненої речо­вини на кілограм розчинника; Ф — моляльний осмотичний коефіцієнт, який враховує взає­модію між іонами протилежного знака у розчині й зале­жить від m. Поряд з поняттям осмоляльність у практиці використовується поняття осмолярності (ц) — як показника, що також дозволяє оцінити сумарний внесок різних розчинених речовин в осмотич­ний тиск розчину (зазвичай її виражають у мосмоль/л).

Як бачимо, обидва показники аналогічні за змістом і відрізня­ються один від одного різним способом вираження концентрації розчинів на одиницю маси (моляльний) або на одиницю об'єму (молярний). Відношення величин осмолярності й осмоляльності можна представити як масо-об'ємну концентрацію розчинника в розчині, яка випливає з визначення цих понять:

де X — кількість розчинника, кг, в 1 л розчину;

ц — осмолярність розчину, осмоль/л розчину;

t, — осмоляльність розчину, осмоль/кг розчинника.

Для розведених розчинів, близьких до ідеального, значення осмоляльності й осмолярності можуть бути розраховані теоретич­но. Однак при підвищенні концентрації розчину взаємодія між його частинками зростає і фактична осмоляльність (осмолярність) знижується порівняно з ідеальною. Тому теоретичний розрахунок осмоляльності (осмолярності) висококонцентрованих розчинів, а також розчинів речовин із великою молекулярною масою (на­приклад білкових гідролізатів) неможливий. У таких випадках ці показники визначають експериментальним шляхом за допомогою осмометрів, принцип дії яких ґрунтується на вимірюванні зни­ження температури замерзання розчину або тиску пари над ним. Результати вважаються достовірними, якщо отримане значення не виходить за межі значень осмоляльності двох стандартних роз­чинів, використаних для калібрування осмометра. Як стандартні розчини використовують розчини натрію хлориду. Методика ви­значення наведена в ДФУ (п. 2.2.35).

Зниження температури замерзання на 1,86 °С і зниження тис­ку пари на 40 Па (0,3 мм рт. ст.) при температурі 25 °С відповідає 1 осмолю на 1 кг води. Залежність між осмоляльністю і знижен­ням температури замерзання ЛТ виражають співвідношенням:

Визначення величини осмолярності розчинів важливе при за­стосуванні парентерального підживлення організму (вирівнюван­ня грубих порушень водно-електролітного і кислотно-лужного балансу, боротьба із загрозливими для життя станами — шоком, набряком мозку і т. д.), коли необхідна інфузія протягом 24 год. Чинником обмеження при парентеральному годуванні є вводима кількість рідини, яка впливає на систему кровообігу і водно-елек­тролітний баланс. 3 іншого боку, з огляду на визначені межі «витривалості» вен не можна використовувати розчини довільної концентрації. Осмолярність близько 1100 мосмоль/л (20 %-вий розчин цукру) у дорослої людини є верхньою межею для введення через периферичну вену.

Осмолярність плазми крові складає близько 300 мосмоль/л, що відповідає тискові майже 780 кПа при 38 °С. Ця величина є вихідною точкою стабільності інфузійних розчинів. Для паренте-

ральних розчинів, використовуваних у практиці, величина осмо-лярності може коливатися в межах від 200 до 700 мосмоль/л. Значення осмоляльності (осмолярності) потрібно вказувати на ети­кетках інфузійних розчинів.

19.8.2. СТАБІЛІЗАЦІЯ РОЗЧИНІВ

При виготовленні і зберіганні деяких лікарських пре­паратів нерідко спостерігається зміна їхніх властивостей, яка від­бувається із різною швидкістю і ступенем прояву. Це пов'язано зі зменшенням вмісту лікарських речовин або зниженням їхньої фар­макологічної активності, зміною властивостей лікарських форм тощо. Подібні зміни впливають на термін придатності (зберігання) препаратів, який може коливатися від декількох годин (розчини антибіотиків) або днів (розчини ферментів) до декількох років. Зав­данню підвищення стабільності лікарських засобів на сьогодніш­ній час приділяється особлива увага.

Процеси, що відбуваються в препаратах, можна умовно кла­сифікувати на фізичні, хімічні й біологічні. Умовність полягає в їхньому взаємозв'язку: хімічні перетворення можуть стати при­чиною зміни фізичних властивостей, у той час як фізичні зміни стають причиною небажаних хімічних процесів. Біологічні ж про­цеси супроводжуються як хімічними, так і фізичними перетво­реннями.

До фізичних процесів, що відбуваються переважно при зберіган­ні, слід віднести укрупнення частинок дисперсної фази, розшаро­вування, зміну консистенції, випаровування, сублімацію та ін.

Хімічні процеси проходять нерідко при виготовленні препара­ту, особливо при термічній стерилізації, і супроводжуються різно­манітними хімічними реакціями — гідроліз, омилення, окисно-відновні процеси, фотохімічні й ензиматичні перетворення, рідше спостерігаються полімеризація й ізомеризація та ін.

Біологічні процеси, зумовлені життєдіяльністю мікроорганізмів, часто призводять до небажаних хімічних перетворень діючих ре­човин, іноді — до зміни зовнішнього вигляду лікарської форми.

Стабільність лікарських препаратів залежить від багатьох чин­ників: температури зберігання, освітленості, складу навколиш­ньої атмосфери, способу приготування, тобто технології лікарської форми, допоміжних речовин, виду лікарської форми, особливо її агрегатного стану, упаковки і т. ін.

Використовувані в наш час методи стабілізації лікарських за­собів — хімічний і фізичний — нерідко застосовуються в комплек­сі, доповнюючи один одного. Хімічні методи ґрунтуються на додаванні хімічних речовин — стабілізаторів, антиоксидантів

і консервантів. Фізичні методи базуються на захисті лікарських речовин від несприятливих впливів зовнішнього середовища, за­стосуванні лікарських і допоміжних речовин високого ступеня очищення, використанні сучасного технологічного оснащення і результатів наукових досліджень у технології лікарських форм — застосування неводних розчинників, зневоднювання препаратів, ампулування в струмені інертних газів та ін.

Таким чином, стабільність препарату — це здатність біологіч­но активної речовини зберігати фізико-хімічні властивості і фар­макологічну активність протягом певного терміну зберігання, пе­редбаченого нормативно-технічною документацією.

Хімічні методи стабілізації. Стабілізація гомогенних дисперс­них систем побудована на приглушенні процесу розкладання лі­карських речовин за рахунок зв'язування або нейтралізації тих хімічних сполук, що активують деструкцію лікарської речовини. Такі сполуки знаходяться в розчині в незначних кількостях або переходять у розчин з упаковки (скла, полімерів) при його техно­логічній обробці (стерилізації) і зберіганні.

Стабільність парентеральних препаратів, у першу чергу, зале­жить від якості вихідних розчинників і лікарських речовин, кла­су і марки скла ампул і флаконів, наявності кисню у воді і розчи­нах, pH розчинів, температури і часу стерилізації, наявності іонів важких металів, умов зберігання препаратів і т. д. Основний прин­цип стабілізації препаратів передбачає максимальне усунення чинників, що сприяють зміні лікарських речовин.

Вплив якості скла на стабільність речовин. Медичне скло — це твердий розчин, отриманий у результаті охолодження розплав­леної суміші силікатів, оксидів металів і деяких солей. Залежно від якісного та кількісного співвідношення оксидів металів у склі розрізняють класи і марки медичного скла, яке має різну хімічну стійкість.

На поверхні скла ампул або флаконів при контакті з водними ін'єкційними розчинами під час зберігання й особливо при тепло­вій стерилізації в залежності від його марки і значення pH розчи­ну може відбуватися процес вилужування або розчинення верх­нього шару скла. Вилужування — це вихід із скла переважно оксидів лужних і лужноземельних металів завдяки високій рух­ливості іонів цих металів у порівнянні з високим зарядом чотири­валентного іона силіцію. 3 цієї причини іон натрію навіть при кімнатній температурі може заміщатися іншими іонами. При більш глибоких процесах вилужування іони лужних металів легко пе­реміщаються з внутрішніх шарів скла на місце іонів, які вступи­ли в реакцію. Вилужування зі скла компонентів і їх гідроліз ве­дуть до збільшення або зменшення величини pH розчину. Це призводить до змін властивостей лікарських речовин, в основі

яких лежать різні хімічні процеси: гідроліз, окиснення, віднов­лення, омилення, декарбоксилування, ізомеризація та ін.

Оптимальна концентрація водневих іонів в ін'єкційних роз­чинах є суттєвим стабілізувальним чинником. Вона досягається через додавання стабілізаторів, які передбачені в нормативно-тех­нічній документації, а також використанням комплексу техно­логічних прийомів до процесу приготування парентеральних роз­чинів.

Стабілізатори можуть сповільнювати або прискорювати неба­жані хімічні реакції, створювати певні значення pH розчинів, під­вищувати розчинність лікарських речовин або утримувати остан­ні в завислому стані. Вибір стабілізатора, у першу чергу, залежить від природи лікарських речовин.

Серед вимог, висунутих до стабілізаторів, можна відзначити: терапевтичну індиферентність, добру розчинність у розчиннику, ефективність у застосовуваних концентраціях, хімічну чистоту, доступність.

Незважаючи на різноманіття і надзвичайну складність проце­сів, що проходять у розчинах, лікарські речовини, які потребу­ють стабілізації, можна умовно розділити на три групи:

1) розчини солей, утворених слабкими основами і сильними кислотами;

2) розчини солей, утворених сильними основами і слабкими кислотами;

3) розчини легкоокиснюваних речовин.

Дата добавления: 2015-07-18