Промислове виробництво первинних упаковок для стерильної продукції

Завданням кожного фармацевтичного підприємства є приготування в оптимальних умовах високоякісних фармацев­тичних препаратів і надійна доставка їх до споживача. При цьому нарівні з жорсткими вимогами до виробництва стерильної продук-

ції такі ж вимоги мають висуватися як до первинної упаковки, так і до пакувальних засобів і матеріалів, які контактують з пре­паратом.

Парентеральні лікарські засоби заводського виробництва ви­пускаються в ємкостях зі скла (ампули, флакони, карпули), про­зорих пластмасових упаковках із полімерних матеріалів (флако­ни, шприц-ампули, гнучкі контейнери).

Контейнери для ПЛЗ поділяють на дві групи:

— однодозові, що містять певну кількість препарату, призна­чену для одноразової ін'єкції;

— багатодозові, що забезпечують можливість багаторазового відбору із посудини певної кількості препарату, уміщеного в ній, без порушення стерильності.

Об'єм ін'єкційного лікарського засобу в однодозовому контей­нері повинен бути достатнім для відбору і введення номінальної дози при застосуванні звичайного методу введення.

Багатодозові водні ін'єкційні лікарські засоби містять відпо­відний антимікробний консервант у необхідній концентрації, за винятком препаратів, що мають відповідні антимікробні власти­вості. При випускові препарату для парентерального введення на багатодозовому контейнері необхідно зазначати запобіжні заходи щодо його введення й особливо зберігання між відборами доз.

До одноразових первинних упаковок належить шприц-ампу-ла — тюбик з полімерних матеріалів з ін'єкційною голкою, захи­щеною ковпачком. Прикладом багатодозових посудин є флакони місткістю від 5 до 500 мл, виготовлені зі скла або полімерних матеріалів. Перспективними посудинами для інфузійних розчи­нів є гнучкі контейнери, виготовлені з полівінілхлориду (ПВХ), що являють собою прозорі полімерні пакети, термозаварені по периметру.

Найбільш поширеним представником одноразової посудини є ампула.

19.3.1. АМПУЛИ ЯК ВМІСТИЛИЩЕ ДЛЯ ІН'ЄКЦІЙНИХ РОЗЧИНІВ

Ампули — це скляні посудини різної місткості (1; 2; 3; 5; 10; 20 і 50 мл) і форми, що складається із розширеної части­ни — корпусу (пульки), куди вміщуються лікарські речовини (у розчині або іншому стані) і 1—2 капілярів («стебел»), які слу­жать для наповнення й опорожнення ампул. Капіляри можуть бути рівними або з перебивкою.

Перебивка на капілярі перешкоджає потраплянню розчину у верхню його частину при запаюванні і поліпшує умови роз­криття ампул перед ін'єкцією. Повідомленням 0712.1—98 про

зміну ТУ У 480945-005—96 уведені нові ампули з кольоровим кіль­цем зламу.

На поверхні й у товщі скла ампул не допускаються: продавлю­вані і непродавлювані (шириною понад 0,1 мм) капіляри; звили-ни, відчутні на дотик; склоподібні включення, супроводжувані внутрішніми напругами; відколи; посічки; сторонні включення.

Ампули мають відповідати формі і геометричним розмірам, зазначеним у НТД і комплекті технічної документації, затвер­дженої за встановленим порядком.

Відхилення від округлості ампул, зумовлене різницею двох взаємно перпендикулярних діаметрів, не повинне перевищувати граничних відхилень на діаметр.

Ампули виробляють, як правило, з безбарвного скла, іноді — із жовтого і дуже рідко з кольорового. Зазвичай виготовляють ампули з плоским денцем, хоча з технологічних причин денце ампули має бути увігнутим усередину. Це забезпечує стійкість ампули й можливість осадити в цій «канавці» осколки скла, які утворюються при розкритті. Дно повинно забезпечувати стійкість порожньої ампули з обрізаним стеблом на горизонтальній площи­ні. Допускається увігнутість дна ампул не більше 2,0 мм.

У нашій країні випускаються ампули шприцевого і вакуумно­го наповнення з різним маркуванням.

Ампули вакуумного наповнення:

ВПВ — вакуумного наповнення з перебивкою відкриті;

BB — вакуумного наповнення без перебивки відкриті;

Ампули шприцевого наповнення:

ІП-В — шприцевого наповнення відкриті;

ІП-С — шприцевого наповнення з розтрубом відкриті;

C — спарені;

Г — для гліцерину.

Поряд із літерним позначенням указується місткість ампул, марка скла і номер нормативно-технічної документації (стандар­ту). За якістю і розмірами ампули мають відповідати вимогам ТУ У 480945-005—96 або OCTy 64-2-485—85.

Приклад позначення ампули типу Ш номінальної місткості 1,0 мл форми В без кольорового кільця зламу зі скла марки УСП-1:

ампула ІП-1В УСП-1 ТУ У 480945-005—96.

Приклад позначення ампули типу Ш номінальної місткості 1,0 мл форми В з кольоровим кільцем зламу зі скла марки УСП-1:

ампула ІП-1В КЗ УСП-1 ТУ У 480945-005—96.

Фармацевтичні підприємства можуть користуватися готовими ампулами, виготовленими скляними заводами, або виробляти їх самі на склодувних дільницях, що діють при ампульному цехові.

Скло для стерильної продукції. Одержання, технічні вимоги

Скло — це твердий розчин, отриманий у результаті охолодження розплавленої суміші силікатів, оксидів металів і де­яких солей. До складу скла входять різні оксиди: Si0₂, Na₂0, CaO, MgO, В₂0₃, А1₂0₃ та ін. Серед видів неорганічного скла (бо-росилікатне, боратне та ін.) велика роль у практиці належить склу, сплавленому на основі кремнезему,— силікатному склу. Уводячи до його складу певні оксиди, одержують скло із заздалегідь зада­ними фізико-хімічними властивостями. Найбільш простий склад має скло, отримане розплавленням кварцового піску (95—98 % силіцію діоксиду) до утворення склоподібної маси, з якої виго­товляють так званий кварцовий посуд, що має велику термічну і хімічну стійкість.

Однак виготовити і запаяти ампулу з кварцового скла немож­ливо через його високу температуру плавлення (1550—1800 °С). Тому для зниження температури плавлення до складу скла дода­ють оксиди металів, уведення яких зменшує його хімічну стій­кість. Для підвищення хімічної стійкості до складу скла вводять оксиди бору й алюмінію. Додавання до складу скла магнію окси­ду набагато збільшує його термічну стійкість. Регулювання вміс­ту бору, алюмінію і магнію оксидів підвищує ударну міцність і знижує крихкість скла. Змінюючи склад компонентів і їх кон­центрацію, можна одержати скло із заданими властивостями.

До ампульного скла висувають такі вимоги: безбарвність і прозорість — для контролю на відсутність механічних вклю­чень і можливості виявлення ознак псування розчину; легкоплав­кість — для здійснення якісної запайки ампул; водостійкість; механічна міцність — для витримування навантажень при оброб­ці ампул у процесі виробництва, транспортуванні та зберіганні (ця вимога має поєднуватися з необхідною крихкістю скла для легкого розкривання капіляра ампул); термічна стійкість — здат­ність скла не руйнуватися при різких коливаннях температури, зокрема, при стерилізації; хімічна стійкість, яка гарантує не­змінність складу всіх компонентів препарату; питома поверхня контактурозчину зі склом — чим більша ця величина, тим біль­шою повинна бути хімічна стійкість скла.

Хімічна стійкість скла

Хімічна стійкість характеризує опірність скла руйнів­ної дії агресивних середовищ.

Присутність катіонів лужних металів викликає розпушення тетраедричних кристалічних ґраток, зниження в'язкості і темпе­ратури його плавлення. Іони цих металів у склі зв'язані між co-

бою відносно слабко і тому мають значну рухливість. Скло як складний сплав при тривалому контакті з водою або водними роз­чинами (особливо при нагріванні) виділяє зі своєї поверхні окремі складові частини, тобто піддається процесу вилужування або роз­чиненню верхнього шару скла.

Вилужування — це перехід із структури скла переважно ок­сидів лужних і лужноземельних металів у водний розчин завдяки своїй високій рухливості порівняно з високим зарядом чотирива­лентного силіцію. При більш глибоких процесах вилужування іони лужних металів легко переміщуються з внутрішніх шарів скла на місце іонів, що вступили в реакцію.

Механізм взаємодії розчину з поверхнею ампул можна показати таким чином: на поверхні скла завжди є шар, насичений іонами лужних і лужноземельних металів. При контакті слабокислих і нейтральних розчинів шар адсорбує іони гідрогену, а в розчин пе­реходять іони металів, які змінюють pH середовища. У результаті утворюється гелева плівка силікатної кислоти, товщина якої поступово збільшується, що ускладнює вихід іонів металів із внутрішніх шарів скла. У зв'язку з цим процес вилужування, що почався швидко, поступово згасає і припиняється приблизно через 8 місяців.

Під дією лужних розчинів плівка не утворюється, а розчиня­ється поверхневий шар скла з розривом зв'язку Si—О—Si i утво­ренням груп Si—О—Na. Унаслідок цього поверхневий шар скла повністю переходить у розчин, піддається гідролізу і призводить до зміни pH розчину.

Важливо також враховувати питому поверхню контакту роз­чину зі склом ампули. Так, у маломістких ампулах вона більша, тому їхня хімічна стійкість має бути більш високою.

При цьому явищі стає можливим:

— випадання вільних основ алкалоїдів із їхніх солей;

— осадження речовин із колоїдних розчинів у результаті змі­ни pH;

— осадження гідрооксидів або оксидів металів з їхніх солей;

— гідроліз естерів, глікозидів і алкалоїдів, що мають естерну будову (атропін, скополамін тощо);

— оптична ізомеризація активних речовин з утворенням фізіо­логічно неактивних ізомерів, наприклад алкалоїдів ріжок;

— окиснення речовин, чутливих до дії оксигену в нейтрально­му або слаболужному середовищі, наприклад морфіну, адреналі­ну тощо.

Вилужування зі скла іонів кальцію може призвести до утворен­ня осадів важкорозчинних кальцієвих солей. Таке явище спосте­рігається в розчинах, що містять фосфати (у разі використання буферів) або кислий сульфіт, натрію піросульфіт (додані інгібіто-

ри окиснення). В останньому випадку після окиснення іонів суль­фіту до сульфату утворюються кристали гіпсу.

Відомі випадки виділення чистого кремнезему у вигляді кри­сталів і лусочок.

Найчастіше появляються новоутворення при ампулуванні со­лей магнію, коли в осад випадають нерозчинні солі силікатів маг­нію. У зв'язку з цим для водних розчинів алкалоїдів та інших нестійких лікарських речовин потрібні ампули з нейтрального скла. Для масляних розчинів можна використовувати ампули з лужного скла.

Хімічну стійкість внутрішньої поверхні ампул можна підви­щити, змінивши її поверхневу структуру. Під дією на скло водя­ної пари або сульфуру діоксиду і водяної пари при підвищеній температурі на склі утворюється шар натрію сульфату, а іони на­трію в склі частково заміняються водневими іонами. Збагачений Н-іонами, шар має підвищену механічну міцність і утруднює по­дальшу дифузію іонів лужних металів. Однак такі шари мають невелику товщину і при тривалому зберіганні препарату в ампулі процес виділення лугу може відновитися.

Найчастіше застосовується спосіб обробки поверхні ампул си­ліконами. Силікони — це силіційорганічні сполуки такої будови:

сн₃ сн₃ сн₃ сн₃

CH₃ — Si-0-Si-0-Si-0...-Si-CH₄

сн₃ сн₃ сн₃ сн₃

Окремі ланцюжки можуть з'єднуватися оксигенними містка­ми, створюючи двомірні і тримірні полімерні ґратки. Характер­ною особливістю силіконів є їх хімічна нейтральність і фізіоло­гічна нешкідливість.

У фармацевтичній промисловості використовують для покриття скла готові полімери у вигляді розчинів або емульсій. При зану­ренні очищеного скла в 0,5—2 %-вий розчин силіконового масла в органічному розчиннику або в емульсію силіконового масла, розведеною водою в співвідношенні 1: 50—1: 10 000, відбуваєть­ся абсорбція молекул масла на поверхні скла. Для одержання міц­ної плівки посудини нагрівають протягом 3—4 год при темпера­турі 250 °С або 30 хв при температурі 300—350 ^СС. Найпростіший спосіб — обробка ампул водною емульсією силікону з подальшим висушуванням протягом 1—2 год при 240 °С.

Силікони здатні покривати скло плівкою товщиною 6 • 10^-7 мм, оброблена поверхня стає гідрофобною, міцність виробу підвищу-

ється. Поряд із позитивними ознаками силіконування скляних виробів є і негативні. Силіконова плівка дещо знижує міграцію лугу зі скла, але не забезпечує достатнього захисту скла від коро­зії. За допомогою силікону не можна запобігти корозії низькосорт­ного^- скла, тому що одночасно зі склом піддається впливу середо­вища і тонка силіконова плівка. При запайці капілярів можлива руйнація плівки силікону, що може призвести до утворення в ін'єк­ційному розчині суспензії.

Існують й інші шляхи усунення процесу вилужування:

— використання неводних розчинників;

— роздільне ампулування лікарської речовини і розчинника;

— зневоднювання препаратів;

— заміна скла іншими матеріалами.

Однак силіконізовані і пластмасові ампули до цього часу не знайшли широкого застосування в нашій країні.

Таким чином, перелічені вище чинники впливають на ста­більність ін'єкційних розчинів і мають ураховуватися при вибо­рі первинної упаковки.

Дата добавления: 2015-07-18