Вимоги до вихідних речовин

Усі вихідні і допоміжні речовини повинні мати до­звіл для медичного застосування і задовольняти вимоги АНД та НТД (фармакопейних статтей, технічних умов, державних і галу­зевих стандартів).

Для деяких речовин, використовуваних для приготування ін'єкційних препаратів, НТД висуває підвищені вимоги до чисто­ти — ґатунок «для ін'єкцій». До них належать: магнію сульфат, кальцію хлорид, кофеїн-бензоат натрію, еуфілін, гексаметиленте-трамін, натрію цитрат і натрію гідроцитрат, натрію гідрокарбо­нат. Для глюкози і желатину у ДФУ введені вимоги апірогеннос-ті, тому що вони є прекрасним живильним середовищем для мікроорганізмів. Якщо лікарські речовини не відповідають вимо­гам ґатунку «для ін'єкцій», їх піддають спеціальному очищенню від неприпустимих хімічних та інших домішок.

У разі відсутності ґатунку «для ін'єкцій» магнію сульфату, який не містить сполук мангану і феруму, очищення від цих до­мішок проводять магнію оксидом при нагріванні і відстоюванні з подальшою адсорбцією їх на вугіллі активованому.

Розчин кальцію хлориду, який використовується для приго­тування ін'єкційного розчину, не повинен містити іонів феруму і кальцію сульфату. Звільнення від іонів феруму проводять оса­дженням кальцію гідроксидом й у вигляді феруму гідроксиду адсор­бують на вугіллі активованому. Кальцію сульфат випадає в осад при нагріванні розчину і тривалому відстоюванні. Потім розчин фільтрують і піддають стабілізації розчином 1 моль/л кислоти хлороводневої до значення pH = 6,5...7,0.

Розчин кальцію глюконату перед ампулуванням кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3 год. Тривалим кип'ятін­ням препарат звільняють від домішок кальцію оксалату, який інакше випадає в осад під час стерилізації.

Для одержання стабільних розчинів еуфіліну користуються ґатунком «для ін'єкцій» із підвищеним вмістом етилендіаміну (18—22 % замість 14—18 %).

Ґатунок «для ін'єкцій» гексаметилентетраміну не повинен містити амінів, солей амонію і параформу. Якщо немає цього ґа­тунку, то гексаметилентетрамін також піддається спеціальному очищенню.

Процес окиснення глюкози в розчинах прискорює сліди важ­ких металів (заліза й міді). Для очищення розчину від важких металів і забарвлених продуктів окиснення глюкози її попере­дньо обробляють активованим вугіллям і стабілізують кислотою хлороводневою до pH = 3,0...4,0.

Вугілля активоване

У виробництві ін'єкційних розчинів використовується вугілля активоване марки А, попередньо оброблене розчином кис­лоти хлороводневої.

Вугілля активоване одержують із деревини деяких хвойних і листяних порід дерев, шляхом відпалу й активації вугілля. Про­цес одержання вугілля проходить два етапи:

1. Вихідний матеріал нагрівають при температурі до 500 °С
без доступу повітря, при цьому відбувається обвуглювання і суб­
лімація летких речовин.

2. Отримане вугілля-сирець пропікається в струмені водяної пари
або вуглекислого газу при температурі 850—960 °С, при цьому ви­
горають залишки смолистих речовин і вивільняється внутрішня
поверхня вугілля. Утворюється вугілля, вся внутрішня будова якого
має величезну кількість тріщин, порожнистих пор, канальців і хо­
дів. Таке вугілля називають активним, або активованим.

Залежно від призначення активне деревне порошкоподібне вугілля виготовляють чотирьох марок: ОУ-А, ОУ-Б, ОУ-В, ОУ-Г.

Обробка вугілля активованого для очищення ін'єкційних роз­чинів відбувається таким чином. У фарфорову посудину місткіс­тю 100 л завантажують 40 л нагрітої до 90 °С води очищеної, до

неї поступово добавляють 1,2 кг хімічно чистої кислоти хлорово­дневої і 9 кг вугілля активованого. Маси перемішують упродовж 30 хв, потім переносять у фарфоровий нутч-фільтр, де ретельно віджимають від води. Віджате вугілля промивають на нутч-фільт-pi 9—10 разів гарячою водою очищеною, потім промивають 3— 4 рази (і = 20±5 °С) водою очищеною. Після кожного промивання вугілля на фільтрі ретельно віджимають. Промите вугілля переві­ряють на присутність солей важких металів, хлоридів, сульфатів, солей кальцію.

Оброблене вугілля має відповідати таким вимогам:

— pH водної витяжки в межах 4,5—5,0;

— хлориди, сульфати, солі кальцію і важких металів відсутні;

— вміст солей феруму не більше 0,003 %.

Промите вугілля дозволяється зберігати в дерев'яній тарі впро­довж однієї доби. При більш тривалому зберіганні проводиться додаткове промивання вугілля гарячою водою з температурою 80— 90 °С.

19.6. ВОДОПІДГОТОВКА

19.6.1. ВІДОМОСТІ ПРО ВОДОПРОВІДНУ ВОДУ

Виробництво ПЛЗ — це великий споживач як водо­провідної води питної якості, так і води знесоленої й очищеної.

Питна вода повинна бути безпечна як в епідемічному відно­шенні, так і нешкідлива за хімічним складом і мати сприятливі органолептичні властивості. Епідемічна безпека води визначаєть­ся загальним числом мікроорганізмів і числом бактерій групи кишкових паличок. За мікробіологічними показниками питна вода має відповідати вимогам НТД.

Як одне із джерел оДержання води є природна вода, яка міс­тить велику кількість хімічних домішок і тому її піддають спеці­альному очищенню.

Основною вимогою водопідготовки є використання вихідної води, що не містить або містить мінімальну кількість домішок, здатних при перегонці в апаратах утворювати твердий шар — на­кип. В утворенні накипу беруть участь різні речовини — основні із них кальцію і магнію гідрокарбонати, які при нагріванні розпа­даються на вільну вуглекислоту і нерозчинні кальцію і магнію кар­бонати.

Воду, що містить багато солей кальцію і магнію, називають жорсткою, а воду з незначною кількістю їх — м'якою. Повною

жорсткістю називають жорсткість природної води, яка не підда­валася нагріванню або будь-якому іншому виду зм'якшення. Під загальною жорсткістю води розуміють сумарну концентрацію солей кальцію і магнію.

При нагріванні гідрокарбонати кальцію і магнію у воді розпа­даються, і в осад випадають карбонати кальцію і магнію. У ре­зультаті жорсткість води зменшується, тому іноді вживається тер­мін «усунена» або «тимчасова» жорсткість води. Жорсткість, що залишилася після кип'ятіння води протягом 1 год, називають постійною.

Жорсткість води виражається в міліграм-еквівалентах (мг-екв) кальцію і магнію, що містяться в 1 л води. Воду класифікують за жорсткістю:

— дуже м'яка — 0—1,5;

— м'яка — 1,5—3;

— середня 2—6;

— жорстка — 6—10;

— дуже жорстка — більше 10.

Отже, в утворенні накипу беруть участь мінеральні солі, меха­нічні домішки, розчинені органічні речовини, кремнезем, силіка­ти, заліза гідрокарбонат, глинозем та інші речовини, які перед перегонкою необхідно обов'язково видалити.

Таким чином, водопідготовкою називають поліпшення якос­ті води, що надходить із вододжерела для виробничого викорис­тання.

Залежно від характеру домішок і призначення води її очи­щення ведуть різними способами.

Видалення механічних домішок. Механічні домішки звичай­но відокремлюють відстоюванням із подальшою декантацією або фільтруванням. 3 цією метою використовують найчастіше пісочні фільтри.

Воду з високою тимчасовою і постійною жорсткістю піддають попередньому зм'якшенню, що може здійснюватися методами осадження та іонного обміну.

Метод осадження. Цей метод полягає в переведенні іонів каль­цію і магнію в малорозчинні сполуки додаванням до води розчи­нів попередньо розрахованих кількостей кальцію гідроксиду, на­трію гідроксиду, кристалічного натрію карбонату й т. ін.

Після декількох годин взаємодії накипоутворювачів із зазна­ченими реактивами утворюються осади, які потім видаляються відстоюванням або фільтруванням.

Метод іонного обміну. Метод ґрунтується на обміні катіонів кальцію і магнію на катіони натрію або гідрогену, що містяться в практично нерозчинному у воді матеріалі — катіоніті.

Вода, пропущена через катіонові фільтри, буде містити тільки натрієві солі або мінеральні кислоти, які добре розчинні і нездат­ні утворювати накипи в апаратах для перегонки. Цей метод має ряд переваг перед осадженням: більш якісне усунення жорсткості води; проста будова і обслуговування апаратури; низька вартість водопідготовки; можливість одночасного видалення органічних речовин. До вад методу належать збільшення лужності і кількос­ті деяких солей у зм'якшеній воді.

Більш докладно цей метод описаний у розділі теми, присвяче­ному одержанню води демінералізованої способом іонного обміну.

Коагуляція колоїдних домішок. Колоїдну каламуть можна ви­далити лише після попереднього укрупнення завислих частинок. Для руйнації колоїдної системи необхідно нейтралізувати елект­ричний заряд частинок. Позбавлені заряду частинки під дією сил взаємного притягання з'єднуються — коалесціюють. Як електро­літи використовують алюмінію сульфат або галуни алюмокалієві. За наявністю у воді амоніаку, головним джерелом якого в при­родних водах є білкові сполуки, перед початком перегонки у ви­хідну воду також додають галуни (5 частин на 10 л води). У ре­зультаті взаємодії галунів і амоніаку утворюється нелеткий амонію сульфат і виділяється кислота хлороводнева. Для зв'язування останньої перед початком перегонки додають кристалічний двоза-міщений натрію фосфат (3,5 частини на 10 л води).

Токсикологічні показники якості води характеризують нешкід­ливість її хімічного складу. Концентрація хімічних речовин, що зустрічаються в природних водах або добавлених до води в проце­сі її обробки, не повинна перевищувати існуючих нормативів.

У виробництві ін'єкційних лікарських форм використовуєть­ся вода різного ступеня очищення:

— вода знесолена (демінералізована);

— вода очищена (дистильована);

— вода для ін'єкцій (апірогенна).

19.6.2. ОДЕРЖАННЯ ВОДИ ДЕМІНЕРАЛІЗОВАНОЇ

Воду демінералізовану (знесолену) одержують із во­допровідної питної якості, яка попередньо піддається ретельному аналізу, тому що в ній міститься значна кількість розчинених і завислих речовин.

Демінералізація води (звільнення від присутності небажаних катіонів і аніонів) проводиться за допомогою іонного обміну і ме­тодів розділення через мембрану.

Іонний обмін ґрунтується на використанні іонітів — сітчастих полімерів різного ступеня зшивки, з гелевою або мікропористою структурою, ковалентно зв'язаних з іоногенними групами. Дисо­ціація цих груп у воді дає іонну пару — фіксований на полімері іон і рухливий протиіон, який обмінюється на іони однойменного заряду (катіони або аніони) з розчину.

У фармацевтичній промисловості використовують сильнокис-лотні сульфокатіоніти КУ-1, КУ-2 і пористий КУ-23. У Н-формі (катіоніт із рухливим атомом гідрогену) вони обмінюють усі каті­они, що містяться у воді. Іонообмін на катіоніті можна зобразити такими рівняннями:

2[K]H + Na₂S0₄ = 2[K]Na + H₂S0₄ [K]-S0₂-0₄

де К — полімерний каркас катіоніту.

Нині слабоосновні марки ЕДЕ-10П, що застосовувались про­тягом тривалого часу, замінюються на сильноосновні АВ-171 і AB-17, які в ОН-формі (аніоніт із рухливою гідроксильною гру­пою) обмінюють усі аніони, що містяться у воді. Реакція аніонно­го обміну проходить за такою схемою:

[A]OH + HC1 = [A]C1 + Н₂0

[А] 2[A]OH + H₂S0₄= ^S0₄ + 2H₂0, [АГ

де А — полімерний каркас аніоніту.

Іонообмінна установка складається з 3—5 пар катіонітових і аніонітових колонок (рис. 19.12).

Серед методів розділення через мембрану можна виділити: зворотний осмос, ультрафільтрацію, діаліз, електродіаліз, випа­рювання через мембрану. Ці методи базуються на використанні перегородок, які мають селективну проникність, завдяки чому можливе одержання води без фазових і хімічних перетворень.

Зворотний осмос (гіперфільтрація) — перехід розчинника (води) із розчину через напівпроникну мембрану під дією зовніш-

Рис. 19.12. Принцип роботи іонообмінної установки

нього тиску. Надлишковий робочий тиск сольового розчину наба­гато більший за осмотичний. Рушійною силою зворотного осмосу є різниця тисків по обидва боки мембрани. Цей метод розділення вперше був запропонований у 1953 році Ч. E. Рейдом для знесо­лювання води.

Ультрафільтрація — процес мембранного розділення розчи­нів високомолекулярних сполук під дією різниці тисків. Цей ме­тод використовують, коли осмотичний тиск несумірно малий по­рівняно з робочим тиском. Рушійною силою є різниця тисків — робочого й атмосферного.

Для розділення застосовують мембрани двох типів: пористі і непористі дифузійні мембрани.

І.Пористі — із розміром пор 0,1—1 нм. Селективна проник­ність будується на адсорбції молекул води поверхнею мембрани і її порами. При цьому утворюється сорбційний шар товщиною декілька нанометрів. Адсорбовані молекули переміщаються від одного центру адсорбції до іншого, не пропускаючи солі. У нашій країні випускаються ультрафільтраційні ацетатцелюлозні мембра­ни — УАМ-50м, діаметр до 5 нм, УАМ-ЮОм — 7,5, УАМ-150м — 12,5, УАМ-200м — 17,5, УАМ-ЗООм — 25,0 і УАМ-500м — понад 30,0 нм.

2.Henopucmi дифузійні мембрани утворюють водневі зв'язки з молекулами води на поверхні контакту. Під дією надлишкового тиску ці зв'язки розриваються, молекули води дифундують у про­тилежну сторону мембрани, а на місця, що утворилися, проника­ють наступні. Таким чином, вода нібито розчиняється на поверх­ні і дифундує всередину шару мембрани. Солі і майже всі хімічні сполуки, крім газів, не можуть проникнути через таку мембрану. У нашій країні випускаються гіперфільтраційні ацетатцелюлозні

мембрани МГА-80, МГА-90, МГА-95, МГА-100. Цифри в марці означають відсоток селективності — S, який визначають за та­кою формулою:

де С_х і С₂ — концентрації речовини у вихідному розчині і фільт­раті, мг/мл.

На цьому принципі працюють промислові установки «Роса», УГ-1 і УГ-10.

Електродіаліз. Механізм розділення ґрунтується на спрямо­ваному русі іонів у поєднанні із селективною дією мембран під впливом постійного струму. Як іонообмінні мембрани використо­вують:

— катіонітові марки МК-40 із катіонітом КУ-2 у Na-формі й основою на поліетилені високого тиску і МК-40л, армована лав­саном;

— аніонітові марки МА-40 з аніонітом ЕДЕ-10П у Cl-формі на основі поліетилену високого тиску і МА-41л — мембрана із силь-ноосновним аніонітом AB-17, армована лавсаном. Випускаються електродіалізні установки ЕДУ-100 і ЕДУ-1000 продуктивністю 100 і 1000 м³ за добу.

Випаровування через мембрану. Суть методу полягає в тому, що розчинник проходить через мембрану й у вигляді пари вида­ляється з її поверхні в потоці інертного газу або під вакуумом. Для цього використовують мембрани з целофану, поліетилену, ацетатцелюлози.

Перевагою мембранних методів є значна економія енергії. Ви­трата її при одержанні води очищеної або аналогічної за чистотою демінералізованої складає (кВт • год/м³): дистиляцією — 63,6; елек­тролізом — 35,8; зворотним осмосом — 3,7. Також порівняно лег­ко можливо регулювати якість води. Вадою цих методів є небезпека концентраційної поляризації мембран і пор, що може призвести до проходження небажаних іонів або молекул у фільтрат.

Вода демінералізована використовується для миття склодро-ту, ампул, допоміжних матеріалів і живлення аквадистиляторів при одержанні води очищеної і води для ін'єкцій.

19.6.3.0ДЕРЖАННЯ ВОДИ ОЧИЩЕНОЇ. ВИМОГИ, ЩО ВИСУВАЮТЬСЯ ДО НЕЇ

Вода очищена ФС 42-2619—89 (Aqua purificata), яка використовується у виробництві ін'єкційних лікарських форм, повинна бути максимально хімічно очищеною і відповідати вимо-

гам НТД. У кожній серії отриманої води обов'язково перевіряю.' t значення pH (5,0—6,8), наявність відновлювальних речовин, ву. гільного ангідриду, нітратів, нітритів, хлоридів, сульфатів, калі-цію і важких металів. Допускається присутність амоніаку — не більше0,00002 %, сухого залишку — не більше 0,001 %. Для безперервної оцінки якості одержуваної води застосовують вимі­рювання питомої електропровідності. Однак цей метод недостат­ньо об'єктивний, тому що результат залежить від ступеня іоніза­ції молекул води і домішок.

Воду очищену одержують методом дистиляції водопровідної або води демінералізованої в дистиляційних апаратах різних конструк­цій. Основними вузлами будь-якого дистиляційного апарата є випарник, конденсатор і збірник. Суть методу перегонки полягає в тому, що вихідну воду заливають у випарник і нагрівають до кипіння. Відбувається фазове перетворення рідини в пару, при цьому водяні пари направляються в конденсатор, де конденсуються й у вигляді дистиляту надходять у збірник. Такий метод вимагає витрати великої кількості енергії, тому нині на деяких заводах одержують воду, очищену методами розділення через мембрану.

Одержання води очищеної на фармацевтичних підприємствах здійснюється за допомогою дистиляційних апаратів, високопро­дуктивних колонних установок і різних конструкцій термокомп-ресійних дистиляторів (див. тему «Обладнання для одержання води очищеної і води для ін'єкцій»).

Дата добавления: 2015-07-18