Механізм дії стабілізаторів

Стабілізація розчинів солей слабких основ і сильних кислот. До цієї групи належать розчини солей алкалоїдів азотис­тих і синтетичних азотистих основ, що займають чільне місце в асортименті ін'єкційних розчинів. Залежно від сили основи роз­чини мають нейтральну або слабокислу реакцію. Остання пояс­нюється гідролізом солі, який супроводжується утворенням сла-бодисоційованої основи і сильнодисоційованої кислоти, тобто наявністю іонів гідроксонію OHg. Це явище підсилюється при те­пловій стерилізації.

Збільшення надлишків іонів OHg (тобто вільної кислоти) зни­жує ступінь дисоціації води і приглушує гідроліз, викликаючи зсув рівноваги вліво:

Зменшення концентрації іонів OHg у розчині внаслідок луж­ності скла зрушує рівновагу вправо. Нагрівання розчину під час

стерилізації збільшує ступінь дисоціації води, а підвищення pH розчину за рахунок вилужування скла викликає посилення гідро­лізу солі, що призводить до нагромадження в розчині важкороз­чинної азотистої основи.

У розчинах солей дуже слабких основ, малорозчинних у воді, незначне підвищення pH призводить до утворення осаду. Це спо­стерігається в розчинах стрихніну нітрату, папаверину гідрохло-риду, дибазолу та ін. При значних збільшеннях pH розчину (силь-нолужне скло) іноді спостерігається виділення сильних вільних основ, наприклад новокаїну.

Якщо основи алкалоїдів є сильними або добре розчинними у воді, то при підвищенні pH виділення осаду не відбувається (осно­ви — ефедрину, кодеїну, пілокарпіну). Іноді вільна основа не ви­падає в осад, тому що здатна реагувати з лугом з утворенням роз­чинних продуктів (морфіну, апоморфіну, адреналіну). Крім того, у слаболужному середовищі ці розчини піддаються окисненню зі зміною забарвлення (розчин морфіну жовтіє, апоморфіну — зеле­ніє, адреналіну — рожевіє).

Якщо алкалоїд або синтетична азотиста основа мають естерні або лактонні угруповання (атропін, скополамін, новокаїн, дикаїн), то при нагріванні слаболужних або нейтральних розчинів відбува­ється омилення естеру або лактону, яке супроводжується зміною фармакологічної дії. Так, після стерилізації розчинів новокаїну появляється вільна n-амінобензойна кислота, завдяки чому pH розчину зміщується в кислу сторону. При зменшенні pH до 8 оди­ниць кількість новокаїну, що розклався, у розчині збільшується до 11 %. У літературі наводяться дані про наявність аніліну в розчи­нах новокаїну після стерилізації, що пояснюється декарбоксилу-ванням я-амінобензойної кислоти. Застосування новокаїну з доміш­кою аніліну викликає підвищену болісність. Аналогічні процеси утворення анілінових похідних відмічені також для дикаїну.

Вищезазначені зміни викликають необхідність стабілізації розчинів багатьох азотовмісних алкалоїдів і основ. Більшість із них стабілізують додаванням розчину 0,1 моль/л кислоти хлоро-водневої, що нейтралізує луг, який виділяється склом, і зміщає pH розчину в кислу сторону. Це створює умови, що перешкоджа­ють гідролізу, омиленню естерів, окиснюванню фенольних і аль­дегідних груп. Кількість кислоти, необхідна для стабілізації роз­чину, залежить від властивостей лікарської речовини. Найчастіше додають 10 мл розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої на 1 л стабілізаційного розчину, що відповідає утворенню розчину 0,001 моль/л кислоти (pH = 3...4). Ця кількість розчину 0,1 моль/г кислоти хлороводневої рекомендована для атропіну сульфату, стрихніну нітрату, апоморфіну гідрохлориду, кокаїну гідрохло-риду, дибазолу, дикаїну та ін.

Для одержання стійкого розчину новокаїну гідрохлориду для ін'єкцій із 0,5—2,0 %-вою концентрацією необхідно додавання розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої до pH = 3,8...4,5, що відповідає 3,4—9,0 мл розчину 0,1 моль/л кислоти на 1 л розчи­ну препарату. Для приготування стабільного розчину новокаїну (1—2 %-вого) на ізотонічному розчині натрію хлориду слід дода­ти 5 мл розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої на 1 л.

Для стабілізації розчинів речовин із естерним угрупованням (атропін, новокаїн та інші) запропоновано зменшення кількості розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої до 3—4 мл на 1 л роз­чину. Це пов'язано з тим, що підкислювання розчинів місцевих анестетиків призводить до зменшення їхньої фармакологічної ак­тивності. При зниженні pH розчинів від 5 до 3,2 одиниць актив­ність новокаїну падає у 8 разів.

1—5 % -ві розчини морфіну гідрохлориду стабілізують додаван­ням 10—20 мл розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої на 1 л. Як зазначалося раніше, морфіну гідрохлорид та інші алкалоїди з вмістом фенольних гідроксилів при нагріванні, особливо в слабо-лужному середовищі, окиснються. Тому для одержання стійких розчинів необхідне додавання антиокисників (антиоксидантів), тобто речовин, що перешкоджають окисненню. Додаванням анти­оксидантів стабілізують розчини адреналіну гідротартрату і гідро­хлориду, норадреналіну гідротартрату, етилморфіну гідрохлориду.

Стабілізація розчинів солей слабких кислот і сильних основ. У водних розчинах солі слабких кислот і сильних основ легко гідролізуються, створюючи слаболужну реакцію середовища. Це призводить до утворення важкорозчинних сполук і покаламут-ніння розчину або випадання осаду, що неприпустимо для ін'єк­ційних розчинів. Гідролітичні процеси підсилюються в кислому середовищі, яке створюється за рахунок розчинення у воді карбо­ну діоксиду. Для заглушення реакції гідролізу додають розчин 0,1 моль/л натрію гідроксиду або натрію гідрокарбонату.

Приготування розчину натрію нітриту проводять із дода­ванням 2 мл розчину 0,1 моль/л натрію гідроксиду на 1 л (pH - 7,5...8,2).

Більш стійкі розчини натрію тіосульфату, натрію кофеїн-бен-зоату і теофіліну. Розчин натрію тіосульфату має середовище, близьке до нейтрального, і при незначному зниженні pH розкла­дається з виділенням сірки:

Стабільні розчини одержують додаванням 20,0 г натрію гідро­карбонату на 1 л (pH — 7,8...8,4). При виготовленні розчинів нат-

рію кофеїн-бензоату слід додавати 4 мл розчину 0,1 моль/л натрію гідроксиду на 1 л (pH = 6,8...8,6).

Еуфілін як комплексна сіль дуже слабкої кислоти (теофілін) і слабкої основи (етилендіамін) легко розкладається в кислому середовищі; додавання сильного лугу до розчину еуфіліну також призводить до розкладання солі. Для одержання стійкого розчи­ну використовується еуфілін ґатунку «для ін'єкцій» із підвище­ним вмістом етилендіаміну (18—22 % замість 14—18 %). Вода для ін'єкцій має бути звільнена від карбону діоксиду кип'ятін­ням.

За необхідності оптимальне значення pH розчину підтриму­ють за допомогою буферних розчинів; однак застосування їх об­межене, тому що чимало з них реагують із лікарськими речови­нами в розчині.

Буферами і буферними розчинами називаються розчини, здат­ні зберігати майже постійне значення pH при додаванні до них кислоти або лугу в незначних кількостях.

Вплив поверхнево-активних речовин на кінетику хімічних реакцій. Зміна pH середовища — не єдиний спосіб захисту лікар­ських речовин від гідролізу. Останнім часом з'явилися роботи з вивчення впливу поверхнево-активних речовин (ПАР) на кіне­тику хімічних реакцій. Показано, що неіоногенні й аніонактивні ПАР гальмують, а катіонактивні ПАР прискорюють процес гідро­лізу цілого ряду лікарських речовин. Встановлено, що за присут­ності ПАР зменшення або збільшення швидкості реакції зумовле­не утворенням міцелоасоціатів молекул ПАР. Міцели ПАР мають великі колоїдні розміри і мають більшу об'ємну місткість. У по­рожнини міцел під дією сил міжмолекулярного притягання мо­жуть проникати відносно невеликі молекули лікарської речови­ни. Молекули з гідрофобними властивостями проникають вглиб міцели. Гідрофільна молекула займає положення між окремими молекулами міцели. Гідрофільна молекула лікарської речовини приєднується до зовнішньої, найбільш гідрофільної частини мі­цели. Комплексні сполуки, що утворюються, мають більшу стій­кість, ніж лікарські речовини. У зв'язку з цим використовують ПАР для заглушення гідролізу лікарських речовин, наприклад анестетиків, антибіотиків та ін. У кожному конкретному випадку використання стабілізаторів вимагає ретельного вивчення при вве­денні їх до складу ін'єкційного розчину.

За кордоном стабільні розчини теофіліну для ін'єкцій одержу­ють додаванням амінопропіленгліколю або диметиламінопропілен-гліколю (0,75—1,5 г на 1 г теофіліну). Високомолекулярні сполу­ки (BMC) також використовують для стабілізації натрієвих солей барбітурової кислоти. Для стабілізації фенобарбіталу натрієвої солі, етамінал-натрію застосовують поліетиленгліколь, розчини барба­мілу пропонують стабілізувати додаванням 5 % твіну-80.

Використовуються й інші шляхи, що дозволяють підтримува­ти pH у розчині без помітних коливань. Через те що ампульне скло викликає зміну pH розчинів, то для підвищення хімічної стійкості ампул використовують силіконові покриття внутрішньої поверхні ампул або захищають скло пластичною масою. Однак силіконізовані й пластмасові ампули дотепер не знайшли широ­кого застосування в нас у країні.

Стабілізація розчинів легкоокиснюваних речовин. Присутність кисню, що знаходиться в розчиненому стані й у газовому просторі над розчином в контейнері, є однією з основних причин окисню-вання лікарських речовин у розчинах.

Окисненню піддаються багато лікарських речовин: похідні ароматичних амінів і фенотіазину, алкалоїди й азотисті сполуки з фенольними оксигрупами й аміногрупами, ряд вітамінів, а та­кож інші сполуки з рухливим атомом гідрогену. У процесі окис-нення утворюються неактивні, а іноді й отруйні продукти. Швид­кість окисних процесів залежить від концентрації оксигену, температури, pH середовища, наявності каталізаторів, агрегатно­го стану, концентрації речовин у розчині тощо.

Дуже важливим чинником, що впливає на швидкість окисню-вання, як і на процес гідролізу, є концентрація водневих іонів, яка може змінюватися під впливом різних марок ампульного скла. Скло, використане для виготовлення ампул, значно впливає на стабільність лікарських речовин при зберіганні. Для одержання стабільних парентеральних розчинів з легкоокиснюваними речо­винами доцільно використовувати первинну тару 1-го класу скла.

Дата добавления: 2015-07-18