Теорії окисно-відновних процесів

Механізм окисно-відновного процесу розкритий у пе-рекисній теорії О. H. Баха, I. О. Енглера і теорії розгалужених ланцюгів M. M. Семенова.

Відповідно до теорії ланцюгових реакцій, окиснення розвива­ється завдяки взаємодії молекул вихідної речовини з вільними радикалами, які утворюються під впливом ініціюючих чинників. Вільний радикал починає ланцюг окисних перетворень. Він реагує з киснем, утворюючи пероксидний радикал, який у свою чергу, вза­ємодіючи з іншими молекулами легкоокиснюваних речовин, утво­рює проміжний продукт гідропероксид і новий вільний радикал:

Гідропероксид розпадається з утворенням вільних радикалів, які продовжують окиснення нових молекул лікарської речовини. Процес приймає характер ланцюгових реакцій.

У ході окиснення може відбутись розгалуження ланцюгової реакції, у результаті чого утвориться складна суміш продуктів окиснення:

Виходячи з вищесказаного, процес окиснення можна сповіль­нити, якщо ввести:

— речовини, які миттєво реагують з алкільними радикалами;

— сполуки, які миттєво реагують із пероксидними радикала­ми, що знизить швидкість утворення гідропероксидів і генеру­вання радикалів;

— речовини, що руйнують гідропероксиди з утворенням моле­кулярних продуктів, які не утворюють вільних радикалів.

Потрібно відзначити, що у фармацевтичній технології інгібі­тори, які переривають ланцюгову реакцію, не застосовуються, тому що вони ефективні тільки при повній відсутності кисню.

Механізм дії антиоксидантів. Важливе значення мають стабі­лізатори, які дозволяють охороняти лікарські речовини від неба­жаної дії кисню, так звані антиокисники або антиоксиданти (AO).

За механізмом захисту чутливих лікарських речовин розріз­няють три групи антиоксидантів:

1. Власне AO, які інгібують окислення, реагуючи з вільними радикалами, перериваючи ланцюгову реакцію. Вони в основному використовуються для стабілізації масляних розчинів.

2. Відновники, що мають більш високу здатність до окиснен­ня і, зв'язуючи кисень, запобігають небажаним процесам в розчи­нах.

3. Негативні каталізатори, або антикаталізатори,— речовини, які утворюють комплексні сполуки з іонами важких металів, що провокують окисно-відновні процеси.

За походженням інгібітори окиснення поділяються на приро­дні та синтетичні. Природні антиоксиданти виділяють із різних частин рослин. За хімічною будовою більшість застосовуваних на практиці природних AO належить до похідних поліфенолів.

За розчинністю AO класифікуються:

— на розчинні у воді;

— розчинні в маслах.

Вимоги до A0, що застосовуються у виробництві фармацевти­чних препаратів:

1. Нешкідливість у застосовуваних дозах, відсутність подраз­ливої дії, алергічних реакцій як самих AO, так і продуктів їхньо­го метаболізму й інших інґредієнтів, що утворюються при взаємо­дії з ними.

2. Ефективність при низькій концентрації.

3. Добра розчинність у продуктах, які підлягають захисту від окиснення.

Характеристика групи відновників. Відновники, або прямі антиоксиданти, поділяються на декілька груп:

1. Речовини, що перешкоджають утворенню активних ради­
калів із гідропероксидів. Механізм їхньої дії:

де InH — антиоксидант із рухливим атомом гідрогену; In' — малоактивний радикал антиоксиданту. До найбільш ефективних засобів цієї групи належать фенол, амінофеноли, анальгін, параамінофенол, нафтоли, ароматичні аміни.

2. Речовини, що руйнують гідропероксиди. Вони не зупиня­
ють ланцюговий процес окиснення, але, знижуючи швидкість
розгалуження ланцюгів, сповільнюють окисні реакції. Гальмівна
дія таких відновників тим сильніша, чим вища швидкість реакції
цих речовин із гідропероксидами. Це солі кислоти сульфітної,
органічні сполуки сульфуру (натрію сульфіт — Na₂S0₃, натрію
метабісульфіт — Na₂S₂0₃, натрію бісульфіт — NaHS0₃, унітіол,
ронгаліт, тіосечовина та ін.).

Органічні сполуки, які містять сульфур, — сильні відновни­ки, завдяки швидкому окисненню сірки. Механізм їхньої дії:

Негативною рисою цієї групи сполук є леткість і їх розкладан­ня при стерилізації, які дещо зменшуються в середовищі інерт­них газів (азоту тощо).

3. Речовини, що обривають ланцюг окиснювання за реакцією
з алкільними радикалами. До них відносять хінони, нітросполу­
ки, молекулярний йод. 3 огляду на те, що кисень дуже швидко
реагує з алкільними радикалами, ці інгібітори малоефективні. Вони
ефективні тільки при нестачі кисню.

Якщо молекула антиоксиданту містить декілька функціо­нальних груп, він може виявитися інгібітором змішаного типу, наприклад, реагувати з ROOH і R0₂. У той же час та сама група може реагувати з різними частинками, наприклад, феноли здатні взаємодіяти з пероксидними й алкільними радикалами.

До агентів-відновників також належать алкоголі і еноли (хло-робутанол, кислота аскорбінова тощо). Ці речовини мають низь­кий редокс-потенціал (наприклад, кислота аскорбінова — 0,34), тобто мають більшу інтенсивність окисно-відновних процесів і тому окиснюються швидше, ніж лікарські речовини, зв'язуючи кисень у розчині й у повітряному просторі над ним. Однак для стабілізації розчину кислоти аскорбінової необхідний антиоксидант із ще більш низьким редокс-потенціалом, наприклад, натрію сульфіт (0,19).

У багатьох наукових працях останніх років узято під сумнів цей механізм дії антиоксидантів. Сучасне уявлення дії інгібіторів окиснення пов'язують і з їх здатністю реагувати з вільними ради­калами або перешкоджати розкладанню гідропероксидів на віль­ні радикали.

Характеристика негативних каталізаторів. Антикаталізато­ри — речовини, здатні утворювати міцні внутрішньокомплексні водорозчинні сполуки з великим числом катіонів, які можуть пе­реходити в ін'єкційний розчин із скла ампул, апаратури або бути присутніми в лікарській речовині як домішки.

Як відомо, дуже впливає на процес окиснювання лікарських речовин наявність слідів важких металів, які є каталізаторами процесів окиснення. Іони важких металів (Fe₃; Cu⁺²; Mn⁺² та ін.), беручи участь у ланцюговій окисно-відновній реакції, здатні від­ривати електрони від присутніх разом із ними в розчинах різних іонів, переводячи останні в радикали:

Утворений радикал може реагувати з киснем, створюючи пе-роксидний радикал, який далі братиме участь у ланцюговій реак­ції за наведеною раніше схемою. Частково відновлений при цьому іон металу може легко окиснитися киснем у початкову форму, після чого процес повторюється:

Саме ланцюговим характером реакції пояснюється, що ката­літичний вплив іонів важких металів виявляється при наявності їх у дуже малих кількостях. Для одержання стабільних розчинів важливо позбутися від них. Нині запропоновані методи очищен­ня від важких металів фільтрацією через шар вугілля активова­ного і натрієвої форми окисненої целюлози, а також утворенням неактивних комплексів при максимальному координаційному числі металів або у вищому його валентному стані.

Для стабілізації легкоокиснюваних речовин використовують такі комплексони: ЕДТА — кислота етилендіамінтетраоцтова,

трилон Б — динатрієва сіль кислоти етилендіамінтетраоцтової, тетацин-кальцій, кальцій-динатрієва сіль кислоти етилендіамін­тетраоцтової, що добре розчинні у воді, термостійкі. Механізм стабілізувальної дії пов'язаний із переведення катіонів важких металів у комплексні, практично недисоціюючі сполуки, неакти­вні відносно гідропероксиду. Подібну ознаку мають гідрохінон, маніт, гліцерин, 8-оксихінолін та ін. Комплексони є непрямими антиоксидантами.

Стабілізація масляних розчинів. Наявність кисню повітря при­зводить до самовільного окиснення, або аутоокиснення, багатьох лікарських речовин, що особливо характерно для жиророзчинних сполук. Для стабілізації масляних розчинів добавляють жиророз­чинні антиоксиданти: бутилокситолуен (БОТ), бутилоксіанізол (БОА), а-токоферол, пропілгалат, аскорбілпальмітат, кислоту нор-дигідрогваяретову, кверцетин і їх синтетичні суміші. Ефектив­ність антиоксидантів цієї групи залежить від вихідної концентра­ції гідропероксидів та інших продуктів окиснення масляних розчинів. Запропоновано надійний спосіб для їх видалення введен­ням в масло (олію) вторинних і третинних амінів гідрохлоридів і гідробромідів із подальшою термообробкою (попередньою стери­лізацією), який призводить до майже повної руйнації гідроперо­ксидів. Подібну дію виявляють і деякі лікарські речовини — амі­назину гідрохлорид, димедрол у концентраціях 10~³—10"⁴ моль/л. Для стабілізації масляних розчинів гормональних препаратів остан­нім часом використовують розчини бензилбензоату.

Інші способи хімічного захисту. Комплексна стабілізація. Швидкість реакції окиснювання значною мірою залежить від зна­чення pH розчину, оскільки іони гідроксилу можуть проявляти каталітичну дію. Це пояснюється тим, що іон гідроксилу під впли­вом слідів важких металів може перетворюватися в радикал, який бере участь у ланцюговій реакції окиснювання:

Тому для уповільнення процесів окиснення до багатьох розчи­нів легкоокиснюваних речовин для утворення оптимального зна­чення pH додають буферні суміші або розчин кислоти хлоровод-невої.

Спроможність окиснення (самоокиснення) лікарських речовин знижується зі зменшенням концентрації кисню в розчиннику і над

розчином. Тому розчинники при використанні для виробництва ін'єкційних розчинів мають звільнятись від кисню кип'ятінням або насиченням карбону діоксидом чи азотом.

Ще одним із методів стабілізації легкоокиснюваних речовин може бути використання таких високомолекулярних речовин (BMP), як поліглюкін, пропіленгліколь, поліетиленоксид із низь­кою молекулярною масою та ін. У середовищі цих речовин спо­вільнюється окиснення, що пояснюється проникненням низько­молекулярної лікарської речовини всередину молекули BMC i, отже, зменшенням їхньої реакційної здатності.

Окиснення може бути зменшене за рахунок усунення дії світ­ла і температури. Швидкість проходження деструктивних про­цесів у лікарських препаратах збільшується під дією ультра­фіолетового випромінювання. Енергія випромінювання активує молекули або атоми речовини, що, у свою чергу, викликає розви­ток хімічних реакцій, які можуть перебігати в газах, твердих ре­човинах і розчинах. При поглинанні речовиною світлового випро­мінювання певної довжини хвилі може відбуватися прискорене розкладання лікарських препаратів. Іноді приготування деяких лікарських засобів (наприклад розчину фенотіазіну) доцільно про­водити в червоному світлі або при зберіганні використовувати ампули зі світлозахисного скла.

Швидкість розкладання залежить також від агрегатного ста­ну речовини. Відомо, що розкладання речовин у сухому вигляді відбувається значно повільніше порівняно зі швидкістю розкла­дання речовин у розчинах. Більш концентровані розчини окис-нюються повільніше, ніж розведені.

Розповсюдженим технологічним способом одержання ста­більних водних розчинів для ін'єкцій є переведення нерозчинної активної речовини у фізіологічно прийнятні розчинні солі або комплексні сполуки.

Велике значення має синергізм інгібіторів, коли дія декіль­кох речовин перевершує суму ефекту кожної зокрема. Синергізм може бути при спільному введенні інгібітору, що перериває лан­цюг окиснювання, і інгібітору, який руйнує гідропероксиди. Мо­жлива поліфунціональність стабілізатора, що може гальмувати окиснення як за рахунок виникнення пероксидного радикала, так і його розкладання.

Застосування консервантів також сприяє підвищенню ста­більності багатьох парентеральних препаратів.

Використання консервантів у виробництві препаратів парен­терального призначення. Однією з причин зниження якості лікарських засобів є їх мікробна контамінація в процесі виробни­цтва або застосування, що можё призвести до зниження терапев­тичного ефекту препаратів або розвитку у хворого різного роду захворювань. У зв'язку з цим парентеральні лікарські форми

можна застосовувати тільки при відсутності в них мікроорганіз­мів, тобто стерильними. Введення консервантів у розчини прово­диться в тому разі, коли зберігання стерильності гарантувати не можна.

Антимікробні речовини, що використовуються для консерва­ції ліків, мають забезпечувати безпеку хворого і відповідну якість лікарського препарату. Виходячи з цього, до консервантів вису­вають такі вимоги:

— широкий спектр антимікробної дії при низьких концен­траціях;

— висока розчинність;

— сумісність із більшістю лікарських і допоміжних речовин, пакувальними матеріалами;

— стабільність у широкому інтервалі pH і температури середо­вища упродовж терміну придатності лікарського препарату;

— відсутність впливу на органолептичні властивості лікар­ського препарату;

— відсутність здатності утворення мікроорганізмів стійкої форми.

Консерванти не повинні знижувати фармакологічну ефектив­ність діючої речовини або проявляти токсичну, алергічну і подра­зливу дію на організм людини.

Дотепер не знайдено ще жодної хімічної сполуки, яка повніс­тю відповідала б цим вимогам. Кожен із консервантів при засто­суванні має певні свої обмеження, тому їх використовують у тих випадках, коли запобігти контамінації лікарських засобів інши­ми способами неможливо.

У наш час прийнята така класифікація антимікробних кон­сервантів:

1. Неорганічні сполуки.

2. Металоорганічні сполуки.

3. Органічні сполуки: спирти, феноли, органічні кислоти, солі четвертинних амонієвих сполук, ефірні масла.

Механізми впливу консервантів на мікроорганізми різнома­нітні й визначаються їх хімічною будовою. Основним результа­том при цьому є порушення життєвих функцій клітини, зокрема, інактивація білкової частини клітинних ферментів. Залежно від ступеня інактивації наступає або загибель клітини, або уповіль­нення її життєвих функцій. Швидкість і глибина перетворень, що відбуваються при цьому, залежить як від фізичних (темпера­тури, концентрації, фазового стану, pH середовища тощо), так і від хімічних чинників.

Не менш важливе значення має спосіб фіксації консервантів біологічними середовищами або об'єктами, які входять у систему лікарського засобу, зокрема, адсорбція на поверхні клітини, на молекулах органічних речовин (наприклад, крові) або на дрібно-

дисперсних частинках суспензії. У двох перших випадках явища адсорбції корисні, оскільки являють собою початковий етап до досягнення антимікробного ефекту. В інших адсорбція призво­дить до зниження концентрації консерванту в лікарському препа­раті, тобто до ослаблення антимікробної активності.

Адсорбція консервантів елементами упаковки має місце не лише в процесі виготовлення ліків, але й при їх зберіганні. Тому при визначенні ефективної для консервування концентрації ан­тимікробних речовин мають враховуватися втрати їх активності в часі.

Серед чинників, що послабляють антимікробну дію консерван­тів, слід зазначити наявність у лікарському засобі неіоногенних ПАР, що утворюють комплекси з багатьма консервантами, зни­жують їх вільну концентрацію і відповідно антимікробний ефект.

Для консервування рідких лікарських препаратів можуть ви­користовуватися: бензалконію хлорид, хлорбутол, спирт фенілети­ловий, хлоргексидину діацетат або біглюконат, тіомерсал, кисло­та сорбінова, кислота борна, ронгаліт, ніпагін, ніпазол та ін.

Лікарські засоби для внутрішньопорожнинних, внутрішньо-серцевих, внутрішньоочних або інших ін'єкцій з доступом до спин­номозкової рідини, а також при разовій дозі, яка перевищує 15 мл, не повинні містити консервантів.

Перспективним підходом до вирішення проблеми антимікроб­ного захисту лікарських препаратів є застосування комбінації консервантів. Це дозволить розширити спектр антимікробної дії, застосовувати їх у більш низьких концентраціях, запобігти появі можливих мутантів мікроорганізмів. Ефективним виявилося за­стосування спирту фенілетилового (0,4 %), ЕТДА (0,05 %) у по­єднанні з бензалконію хлоридом, хлорогексидину ацетатом, хло-робутолом; суміші бензалконію хлориду і хлорогексидину.

Найчастіше використання консервантів поєднують з іншими методами стерилізації (газовою або стерилізувальною фільтрацією) для приготування в асептичних умовах розчинів, які не потребу­ють теплової стерилізації.

Таким чином, вибір консерванту визначається складом лікар­ського засобу, pH середовищем, режимом його застосування. Лише комплексний підхід і суворе дотримання вимог GMP до виробни­цтва стерильної продукції буде сприяти вирішенню проблеми ан­тимікробного захисту лікарських препаратів.

Розчини цілої низки легкоокиснюваних речовин не можуть набути необхідної стійкості при використанні якоїсь однієї фор­ми стабілізації. У цьому випадку необхідно використовувати по­єднання стабілізувальних факторів комбінованого захисту.

Серед парентеральних препаратів використовуються лікарські форми, що являють собою гетерогенні системи (емульсії, суспен-

зії) і містять дві і більше фаз. Стабільність таких систем пов'яза­на з двома типами стійкості:

— седиментаційної, що характеризується швидкістю осідання або випливання дисперсної фази;

— агрегативної, що виявляється в сталості розміру частинок дисперсної фази і характеру розподілення цих частинок в диспер­сійному середовищі.

Седиментаційна стійкість виражає стабільність дисперсної фази стосовно сили ваги і залежить від інтенсивності теплового руху частинок, впливу на них гравітаційного поля і в'язкості диспер­сійного середовища. Седиментаційно нестійкі системи можуть бути агрегативно стійкими, тобто при осіданні твердих частинок не відбувається їх укрупнення за рахунок злипання або, навпаки, агрегативно нестійкими, якщо частинки, злипаються одна з од­ною, створюючи великі пластівці, що прискорює седиментацію.

Якщо агрегативна стійкість утрачається, завислі частинки злипаються одна з одною, утворюючи великі агрегати, що приво­дить до коагуляції частинок твердої дисперсної фази. У разі рід­кої дисперсної фази (емульсії, піни) крапельки або бульбашки її зливаються, і процес називається коалесценцією. При коагуляції або коалесценції втрачається седиментаційна стійкість системи, у результаті відбувається розділення фаз. Агрегативна стійкість залежить від властивостей поверхні або поверхневого шару на межі дисперсної фази і дисперсійного середовища, інакше кажучи, вона залежить від поверхневої енергії або сил, що мають місце в по­верхневих шарах. На агрегативну стійкість впливають електро­статичний бар'єр, зумовлений силами відштовхування, і абсорб-ційно-сольватний бар'єр, який оточує частинку і перешкоджає зближенню з іншими частинками.

Щоб підвищити стабільність гетерогенних дисперсних систем, застосовують стабілізатори, здатні адсорбуватися на поверхні гід­рофобних частинок або збільшувати в'язкість дисперсійного сере­довища. За принципом дії розрізняють стабілізатори-емульгатпори і стабілізатпори-загущувачі.

До стабілізаторів лікарських форм гетерогенних дисперсних систем можна віднести похідні метилцелюлози, пектини, альгіна­ти, бентонітові глини, аеросил, твіни, спени і низку інших речо­вин. Нерідко для зниження кількості цих речовин і підвищення їх активності використовують різні сполучення стабілізаторів при­родного, синтетичного і напівсинтетичного походження.

Фізичні методи стабілізації парентеральних розчинів. Фізич­ні методи стабілізації також спрямовані на максимальне усунен­ня чинників, що викликають або прискорюють негативні процеси в ін'єкційних розчинах. До технологічних прийомів підвищення стабільності розчинів в ампулах можна віднести:

— додаткову (спеціальну) очистку вихідних речовин або роз­чинників;

— покриття внутрішньої поверхні ампул хімічно стійкими плівками;

— використання оптимальних методів і режимів стерилізації;

— виготовлення лікарських препаратів у вигляді стерильних порошків або таблеток, з яких готуються ін'єкційні розчини;

— попереднє зв'язування (видалення) кисню в розчинниках;

— ампулування із застосуванням газового захисту.

Для видалення кисню з води можна використовувати електро­літичні, хімічні та фізичні методи. Заслуговують на увагу деякі фізичні методи: видалення кисню кип'ятінням; барботажем інерт­ними газами; розпиленням води у вакуумі; дистиляцією води в середовищі вуглекислого газу або азоту. У деяких випадках мож­ливе використання органічних смол для зв'язування розчиненого кисню.

В умовах промислового виробництва парентеральних розчинів попереднє зв'язування кисню в розчиннику нераціональне, бо на подальших технологічних стадіях виробництва розчинів в ампулах знову відбувається його насичення. Тому більш доцільним є його видалення безпосередньо перед заповненням ампул. Одним із спо­собів видалення кисню є метод, побудований на зміні розчинності газів у рідинах при різних температурах (від 20 °С до 100 °С), а також використанні водяної пари як інертного середовища.

Принцип ампулування розчинів у середовищі інертних газів. У газовому просторі й у розчині міститься достатня кількість кис­ню, що сприяє окисненню розчинів лікарської речовини. Для одер­жання стабільних розчинів необхідно максимально замінити пові­тря на інертний газ в ампулі й видалити кисень із розчину, тому що розчинність газу в рідині змінюється в широких межах у за­лежності від газу, розчинника, тиску та температури. При цьому розчин попередньо насичується газом, ампули безпосередньо перед заповненням і запайкою продуваються інертним газом. Як інерт­не середовище використовують вуглекислий газ, азот, аргон.

На підставі досліджень під керівництвом професора Ф. A. Ko-нєва (ДНЦЛЗ) розроблена і впроваджена технологія ампулування ін'єкційних розчинів із газовим захистом при використанні ваку­умного способу наповнення ампул.

Таким чином, стійкість розчинів легкоокиснюваних речовин залежить від багатьох чинників, а їхня стабілізація здійснюється різними технологічними прийомами з дотриманням низки умов.

Нижче наведені особливості стабілізації деяких ін'єкційних розчинів.

1. Стпабілізаціярозчинів глюкози. Ін'єкційні розчини глюко­зи при стерилізації, особливо в лужному склі, піддаються окис­ненню і карамелізації зі зміною забарвлення розчину.

При виборі стабілізатора для розчину глюкози потрібно вра­ховувати поліфункціональний характер цієї речовини. Глюкоза нестійка в лужному середовищі, під впливом кисню утворюються оксикислоти й оксиметилфурфурол. Але вона нестійка й у кисло­му середовищі — утворюється D-глюконова кислота та її лактони. У результаті їх окиснення утворюється 5-оксиметилфурфурол, ви­кликаючи пожовтіння розчину, що пов'язано з подальшою кара-мелізацією.

Розчини глюкози відповідно до НТД стабілізують реактивом Вейбеля:

NaCl — 5,2 г;

кислоти HC1 розв. — 4,4 мл; води для ін'єкцій — до 1 л.

Стабілізатор Вейбеля додають до розчинів глюкози в кількості 5 % від об'єму незалежно від її концентрації.

Введення кислоти хлороводневої до розчинів глюкози запобі­гає процесам окиснення глюкози в лужному середовищі. Слід за­значити, що теоретичні питання процесу стабілізації глюкози складні і ще не досить вивчені. Останнім часом вважають, що натрію хлорид не сприяє циклізації глюкози, а в сполученні з кис­лотою хлороводневою створює буферну систему для глюкози, не­стабільної в кислому і нейтральному середовищах.

2. Стабілізація розчину кислоти аскорбінової. До легко-
окиснюваних речовин належить і кислота аскорбінова, яка має
ендіольну групу з рухливими атомами гідрогену.

При дії кисню вона перетворюється у 2,3-дикетогулонову кис­лоту, позбавлену С-вітамінної активності.

У кислих розчинах при pH = l,0...4,0 кислота аскорбінова розпадається з утворенням альдегіду фурфуролу, що зумовлює жовте забарвлення.

Для стабілізації застосовують антиоксидант натрію метабі-сульфіт в кількості 2,0 г на 1 л 5 %-вого розчину й ампулують у струмені вуглекислого газу.

Стерилізують текучою парою при 100°С протягом 15 хв.

3. Стабілізація 5, 10 і 20 %-вих розчинів новокаїну. Для ста­
білізації цих розчинів недостатньо введення кислоти хлороводне­
вої до pH = 3,8...4,5, оскільки в процесі стерилізації відбувається
інтенсивне окиснювання. Тому використовують антиоксиданти,
а також їх комбінації за прописом:

новокаїну — 50,0 або 100,0 мл;

натрію метабісульфіту

(або калію метабісульфіту)— 3,0 г;
кислоти лимонної — 0,2 г;

розчину 0,1 моль/л

кислоти хлороводневої — 10 мл;
води для ін'єкцій — до 1 л.

Приготування 5 % -вого розчину новокаїну для спинномозко­вої анестезії готують асептично на цитратному буферному розчин­нику з додаванням 1,5 %-вого полівінолу як стабілізатора.

4. Стабілізація 10 і 20 %-вих розчину кофеїн-бензоату на­
трію для ін'єкцій. Кофеїн-бензоат натрію — сіль, утворена слаб­
кою кислотою і сильною основою.

Стабілізують 4 мл розчином 0,1 моль/л натрію гідроксиду на 1 л розчину до pH = 6,8...8,5.

5. Стабілізація 30 %-вого розчину сульфацил-натрію для ін'єкцій. Стабілізують розчином 1 моль/л натрію гідроксиду до pH = 7,5...8,5 натрію метабісульфітом (3 г на 1 л розчину).

6. Стабілізація 10 %-вого суспензії метазіду. її готують в асеп­тичних умовах диспергуванням в середовищі 0,5 %-вого розчину КМЦ і консервують 0,8 %-вим хлоробутанолом.

Приготування ін'єкційних розчинів із речовин, що вимагають спеціального очищення. У разі відсутності ґатунку «для ін'єк­цій» вихідні речовини піддають спеціальному очищенню від не­допустимих домішок (хімічних, механічних і пірогенних речо­вин).

1. Розчин кальцію глюконату 10 %-вий для ін'єкцій (Solutio
Calcii gluconatis 10 % pro injectionibus). Кальцію глюконат повіль-
норозчинний в 50 частинах води і розчинний в 5 частинах кипля­
чої води; таким чином, 10 %-вий розчин перенасичений. На від­
міну від багатьох солей кальцію глюконат при нагріванні поліпшує
розчинність. Тому розчинення проводять при нагріванні протя­
гом 3 год.

У кальцію глюконаті міститься домішка кальцію оксалату як побічний продукт при одержанні речовини, що під час розчинен­ня утворює комплекс із кальцію глюконатом, а при стерилізації і зберіганні випадає в осад. Його видаляють додаванням криста­ликів кальцію оксалату як приманки і для підвищення концент­рації однойменних іонів. При охолодженні утвориться осад, тому розчин фільтрують у гарячому стані. Його аналізують, перевіря­ють значення pH, розфасовують і стерилізують парою під тиском при температурі 110°С. При більш високих температурах відбу­вається карамелізація. Перед уведенням розчину хворому необ­хідно переконатися, що шприц і голка не містять етанол, тому що в цьому випадку в момент уведення препарату випадає осад. Ви­пускають в ампулах по 10 мл.

2. Розчин глюкози 5, 10, 25 і 40 %-вий для ін'єкцій (Solutio
Glucosi 5, 10, 25, 40 % pro injectionibus). Вихідна глюкоза підда­
ється аналізові на прозорість і кольоровість її розчинів, кислот­
ність, наявність хлоридів, сульфатів, кальцію, барію. Важких
металів допускається не більше 0,0005 % при відсутності арсену.
Розчин одержують з урахуванням вмісту кристалізаційної води

в глюкозі подвійною очисткою вугіллям активованим марки «А». Гідратну глюкозу розчиняють при температурі 50—60 °С і дода­ють вугілля активоване, оброблене кислотою хлороводневою. Для видалення домішок і активування перемішують 10 хв і ще дода­ють вугілля активоване, перемішують, фільтрують через бельтинг і бязь. Потім розчин доводять до кипіння, охолоджують до темпе­ратури 60 °С, додають вугілля активоване, перемішують 10 хв і фільтрують. До розчину додають стабілізатор Вейбеля (натрію хлорид і розчин 0,1 моль/л кислоти хлороводневої), перемішу­ють, аналізують і фільтрують через фільтр ХНДХФІ, ампулують і стерилізують у паровому стерилізаторі при температурі 100— 102 °С. У розчині перевіряється автентичність, кольоровість, зна­чення pH середовища (3,0—4,0). 5 %-вий розчин при введенні 10 мл на 1 кг маси тварини має бути апірогенним. Перевіряється його стерильність.

3. Розчин желатину медичного 10 %-вого для ін'єкцій (Solutio Gelatinae medicinalis 10 % pro injectionibus) одержують із жела­тину медичного, перевіряють силу і міцність 10 %-вого геля, від­носну в'язкість 14,82 %-вого розчину, проводять бактеріологічні дослідження. Желатин для ін'єкції в розчині 1: 10 не повинен бути каламутнішим від еталона № 3 і витримати випробування на пірогенність при введенні 10 мл його на 1 кг маси тварини.

Желатин — це високомолекулярна сполука білкової природи, приготування котрого суттєво відрізняється від інших розчинів.

Желатин у вигляді дрібних пластинок поміщають на 20 хв для набухання у воду, переносять у реактор і заливають кипля­чою водою для ін'єкцій. Після повного розчинення значення pH розчину доводять розчином 1,0 моль/л натрію гідроксиду до 9,0— 9,7 одиниць, а концентрацію речовини — до 10 %-вої, установ­люють температуру 80 °С і витримують 40 хв для часткової руй­нації домішок білкового характеру і пірогенних речовин. Розчин охолоджують до 60 °С, значення pH доводять до 6,8—7,0, дода­ють 3 білки курячих яєць на 1 л, 3 % вугілля активованого, і перемішують. Температуру підвищують до 105 °С і витримують 15—20 хв. Білкові домішки коагулюють і адсорбують вугіллям. Розчин охолоджують до 90 °С, додають стабілізатор желатину NaCl із розрахунку 0,5 %, фільтрують на друк-фільтрі через 4 шари бязі і шар фільтрувального паперу, потім через фільтр ХНДХФІ з товщиною рівниці 3—4 см, ампулюють по 10 і 25 мл. Стерилі­зують при температурі 105 °С 30 хв, швидко підвищують її до 120 °С і витримують 15 хв. Після стерилізації ампули поміщають у термостат на 7 діб при 38—40 °С. Розчин не повинен каламутні­ти. Проводиться аналіз розчину за такими показниками: автенти­чність, відносна в'язкість, температура плавлення, значення pH, прозорість і кольоровість. Препарат випробовується на піроген-

ність і стерильність. Мета технології розчину — максимально видалити пірогенні речовини і білки з антигенними властивостя­ми й одночасно зберегти здатність желатинуватися (гелеутворен-ня). Перед уведенням розчин підігрівається до 37 °С. Натрію хло­рид уводять для пониження температури плавлення і застигання желатину.

Спеціальному очищенню піддаються ін'єкційні розчини магнію сульфату 20 або 25 %-вого, кальцію хлориду 10 %-вого, гексамети-лентетраміну 40 %-вого, еуфіліну 24 %-вого, кофеїн-бензоату нат­рію 10 %-вого, натрію цитрату, натрію гідрокарбонату та ін.

19.8.3. ФІЛЬТРАЦІЯ ІН'ЄКЦІЙНИХ РОЗЧИНІВ

Джерела механічних забруднень ін'єкційних розчи­нів. На практиці забруднення ін'єкційних препаратів може відбу­ватися на всіх стадіях виробництва. Забруднення парентеральних препаратів поділяють на три типи: хімічні (розчинні), мікробні та механічні. Два останні типи забруднень тісно пов'язані між со­бою: однакові джерела їх походження; їх виявляє одночасно біль­шість сучасних приладів; аналогічні і методи боротьби з ними.

Джерела можливих забруднень мають широкий діапазон. Основ­ними із них є: повітря виробничого приміщення, вихідна сировина і розчинник, технологічне устаткування, комунікації, матеріали первинної упаковки (ампули, флакони, пробки), фільтрувальні пе­регородки, обслуговуючий персонал.

3 цих джерел в ін'єкційний розчин можуть потрапити частин­ки металу, скла, ґуми, пластмас, вугілля, волокна азбесту, целю­лози і т. д. На всіх твердих частинках можуть бути адсорбовані мікроорганізми.

Рівень тяжкості несприятливих наслідків потрапляння сто­ронніх частинок залежить від їх розміру, природи й кількості. Механічні включення, що знаходяться в ін'єкційному розчині, можуть призвести до утворення тромбів, гранулем, алергічних реакцій та інших патологічних явищ. Так, хризотил, що містить­ся в азбесті, може бути причиною злоякісних новоутворень. У великих об'ємах внутрішньовенних уливань можуть міститися механічні включення у вигляді волокон целюлози й частинок пластмас, що є причиною утворення мікротромбів у легенях.

Із вищесказаного випливає, що введення в регламентні доку­менти різних країн вимог, які обмежують кількість невидимих неозброєним оком механічних частинок, є важливою умовою, що забезпечує високу якість парентерального розчину.

Інструментальний контроль вмісту механічних домішок в ін'єк­ційних розчинах став можливим завдяки використанню оптико-електронних приладів. Для кількісної оцінки вмісту механічних

включень у рідинах набув поширення метод фільтрації через мем­бранні фільтри, які використовуються і в нашій країні.

Основною вадою цього методу є його трудомісткість і велика похибка суб'єктивного виміру. Цих вад позбавлений телевізійний метод завдяки системі PMS фірми «Millipore» для підрахунку й вимірювання частинок, побудований також на процесі фільтру­вання.

Більш сучасним пристроєм для визначення вмісту кількості частинок у розчинах є прилади, робота яких ґрунтується на кон-дуктометричному та фотоелектричному методах реєстрації части­нок.

У нашій країні на основі фотоелектричного методу розробле­ний лічильник частинок у рідині типу ГЗ 1. Прилад дозволяє вимірювати частинки діаметром 5—100 мкм.

ДФУ визначає механічні включення ін'єкційних і внутріш­ньовенних інфузійних розчинів як сторонні рухомі нерозчинні частинки, за винятком бульбашок газу, випадково присутні у роз­чинах і поділяє їх на видимі і невидимі частинки.

Для контролю невидимих частинок механічних включень ДФУ пропонує використання приладу, дія якого ґрунтується на прин­ципі світлоблокування і який дозволяє автоматично вимірювати кількість і розмір частинок. Для визначення видимих частинок призначене обладнання візуальної оцінки, яке складається з чор­ного та білого матового екрану та плафону світильника. Для вста­новлення природи частинок і їх характеристик застосовують метод мікроскопії, який може вказати на можливе джерело забруднен­ня. Допускаються також інші валідовані методи визначення ме­ханічних частинок в розчинах для парентерального застосуван­ня, зазначені у відповідних нормативних документах.

Отже, нормативно-технічна документація висуває високі ви­моги до чистоти ін'єкційних розчинів, що досягається найчасті­ше їх фільтруванням.

Найважливішою частиною будь-якого фільтра є фільтруваль­на перегородка, яка має затримувати тверді частинки і легко відокремлювати їх, мати достатню механічну міцність, низький гідравлічний опір і хімічну стійкість. Вона не повинна змінювати фізико-хімічні властивості фільтрату. Забезпечувати можливість регенерації, бути доступною і дешевою.

Вимоги, що висуваються до фільтрів і фільтрувальних мате­ріалів для ін'єкційних та інфузійних розчинів, значно вищі від уже перелічених.

Фільтрувальні матеріали повинні максимально захищати розчин від контакту з повітрям; затримувати дуже дрібні час­тинки і мікроорганізми; мати високу механічну міцність, щоб запобігати виділенню волокон і механічних включень; протидіяти

гідравлічним ударам і не змінювати функціональні характерис­тики; не змінювати фізико-хімічний склад і властивості фільтрату; не взаємодіяти з лікарськими, допоміжними речовинами і роз­чинниками; витримувати теплову стерилізацію.

Фільтрувальні матеріали перед застосуванням повинні бути обов'язково промиті до повного видалення розчинних речовин, твердих частинок або волокон.

Вибір фільтрувальних перегородок зумовлюється фізико-хіміч-ними властивостями фільтрованого розчину (розчинювальна здат­ність рідкої фази, леткість, в'язкість, pH середовища та ін.), кон­центрацією і дисперсністю твердої фази, вимогами до якості фільтрату, масштабами виробництва тощо.

При виробництві розчинів для ін'єкцій та інфузій найчастіше використовують грубе і тонке фільтрування як основне або попе­реднє, що передує мікрофільтрації і ультрафільтрації.

Фільтрувальні перегородки, використовувані для цієї мети, можуть затримувати частинки як на поверхні, так і вглибині фільтрувального матеріалу. У залежності від механізму затри­мування частинок розрізняють фільтри глибинні (пластинчасті) і поверхневі, або мембранні.

Глибинне фільтрування. При глибинному фільтруванні час­тинки затримуються на поверхні і, головним чином, у товщі капі­лярно-пористого фільтру. Уловлювання частинок відбувається за рахунок механічного гальмування й утримання в місці перетину волокон фільтрувальної перегородки; у результаті адсорбції на фільтрувальному матеріалі або на ділянці капіляру, що має вигин або неправильну форму; за рахунок електрокінетичної взаємодії. Ефективність фільтра залежить від діаметра, товщини волокна і щільності структури фільтра. Цей спосіб фільтрації доцільно за­стосовувати для малоконцентрованих розчинів (з об'ємною част­кою твердої фази менше 1 %, тому що поступово відбувається закупорювання пор і зростає опір перегородки).

Глибинні фільтри виробляються з волокнистого і зернистого матеріалу, тканих, спресованих, спечених або іншим чином з'єд­наних матеріалів, які утворюють пористу структуру.

Прикладами волокнистих матеріалів натурального походжен­ня можуть служити шерсть, шовк, бавовняні тканини, вата, джут, лляна тканина, азбест, целюлозне волокно. Серед штучних во­локон можна виділити: ацетатне, акрилове, фторовуглецеве, скловолокно, металеве і металокерамічне волокно, нейлон, капрон, лавсан. У фармацевтичній промисловості, крім того, використо­вують побутові і технічні тканини: мадаполам, бельтинг, фільт­робельтинг, міткаль, фільтроміткаль, хлорин, тканина ФПП, це­люлозна тканина типу «Фільтрак».

Із зернистих матеріалів найбільше поширені діатоміт, перліт, вугілля активоване та ін. Діатоміт одержують із кремнеземних панцирів водоростей — діатомей. Перліт — це склоподібна гір­ська порода вулканічного походження, використовується в основ­ному для виготовлення патронних фільтрів. Зернисті матеріали знайшли своє застосування для фільтрування важкофільтрованих рідин (біологічні рідини, розчин желатину для ін'єкцій і т. д.).

Глибинні фільтри і передфільтри, які містять азбестові й скляні волокна, не повинні застосовуватися для парентеральних розчинів із-за можливого виділення шкідливих для організму волокон.

Велика поверхня адсорбції може призвести до втрат діючих речовин на фільтрі, а затримання в порах мікроорганізмів — до їх розмноження і забруднення фільтрату. Тому рекомендується такі фільтри експлуатувати не більше 8 год.

Мембранне фільтрування. Поверхневе фільтрування відбува­ється з утворенням осаду на поверхні перегородки. Осад утворює додатковий фільтрувальний шар і поступово збільшує загальний гідравлічний опір просуванню рідини. Роль перегородки у цьому разі полягає в механічному затриманні частинок. До цієї групи належать мембранні фільтри.

При мембранному, або ситовому фільтруванні, усі частинки, що мають розмір більший, ніж розмір пор фільтра, затримуються на поверхні. Мембранні фільтри виготовлені з полімерних ма­теріалів. Фторопластові мембрани стійкі в розведених і кон­центрованих розчинах кислот, лугів, спиртів, етерів, хлороформу та масел. Нейлонові й поліамідні — у сильних лугах та хлороформі. Поліамідні обмежено сумісні зі спиртами. Заводи-виробники вка­зують рідини, які не підлягають фільтруванню, і граничні зна­чення pH, що витримують цей матеріал.

Для ситового фільтрування використовують мембрани сітчас­того типу, які називають ядерними, або капілярно-пористими. Такі мембрани виготовляють із міцних полімерних матеріалів (по­лікарбонат, лавсан та інших), які піддають бомбардуванню в ядер­ному реакторі. Товщина таких фільтрувальних перегородок скла­дає 5—10 мкм. Нині у фармацевтичній промисловості за кордоном використовують мембрани сітчастого типу фірми «Нуклепоре» і «Джелман» (із кополімерів акрилонітрилу і вінілілденхлориду та ін.).

Мікропористі мембрани використовуються для очищення розчинів, що містять не більше 0,1 % твердих частинок. Ситовий ефект мембранних фільтрів пояснює швидке їх засмічування по відношенню до глибинних. Тому для фільтрування ін'єкційних розчинів найбільш перспективним є поєднання обох типів фільт­рувальних середовищ або використання системи серійної фільт­рації, коли фільтрувальний розчин послідовно проходить через

декілька мембранних фільтрів з розмірами пор, які зменшуються в прогресії. Причому мембранні перегородки мають застосовува­тись в заключній стадії очищення, головним чином, для звіль­нення від дрібних частинок і мікроорганізмів.

Конструкції фільтрувальних установок, що викори­стовуються у виробництві ін'єкційних розчинів

Серед конструкцій фільтрувальних установок знач­
ного розповсюдження набув фільтр ХНДХФІ, запропонований
Ф.А. Конєвим і Д. Г. Колесніковим (рис. 19.15). Фільтр склада­
ється з корпусуі перфорованої катушки-труби, ₍
на яку намотується до 208 м марлі, згорнутої
у вигляді слабкого джгута.

При намотці смуги марлевого джгута ма­ють щільно прилягати одна до одної до одер­жання потрібної товщини фільтрувального шару (40—50 мм). Рідина для фільтрування надходить у патрубок і через шар фільтру­вального матеріалу проходить усередину ка­тушки-труби, звідки видаляється через пат­рубок. Шар марлі затримує частинки розміром 10 мкм. Для затримання частинок розміром 5—7 мкм як фільтрувальний матеріал можуть використовуватися синтетичні волокна на основі полівінілхлориду, фторопласту, по­ліпропілену.

Особливістю цього фільтра є направленість потоку фільтрації. Рідина, що фільтрується, проходить через фільтрувальний шар не перпендикулярно, а під кутом, що збільшує шлях розчину через фільтр і значно поліпшує якість фільтрату.

У заводських умовах попереднє фільтрування великих об'ємів ін'єкційних розчинів здійснюють на установках ХНДХФІ, які послідовно містять два або декілька фільтрів ХНДХФІ і працю­ють під постійним тиском стовпа рідини (висотою не менше 1 м).

Регенерацію фільтрувального шару проводять гострою парою протягом 20—30 хв, потім промивають гарячою водою.

Серед передфільтрів, працюючих під тиском і вакуумуванням, використовуються друк- і нутч-фільтри. Принцип роботи й облад­нання нутч-фільтра полягає в основі фільтра «грибка», який є однією з найпростіших конструкцій, що використовуються для фільтрації невеликих об'ємів ін'єкційних розчинів.

Зараз ці фільтрувальні установки використовують для попе­реднього очищення. Остаточну фільтрацію проводять за допомо­гою стерильного фільтрування.

Стерильна фільтрація. Під стерильною фільтрацією розумі­ють звільнення розчинів термолабільних речовин від мікроорга­нізмів, їхніх спор, продуктів життєдіяльності (пірогенів) за допо­могою глибинних і мембранних фільтрувальних перегородок.

За конструкцією фільтрувального елемента розрізняють дис­кові та патронні фільтри. Товщина мембран — 50—120 мкм, діа­метр пор — 0,002—1 мкм. Мембранні фільтри можуть працювати під вакуумом і тиском.

Основна функція мікропористих перегородок, застосованих у цих випадках, складається з адсорбції мікроорганізмів на вели­кій поверхні, утвореній стінками пор фільтра. Адсорбційна здат­ність фільтрів може залежати від виду мікроорганізмів, їх кон­центрації в розчині й умов фільтрування. Стерильній фільтрації обов'язково передує попереднє очищення розчину для ін'єкцій за допомогою глибинних або мембранних фільтрів із відносно вели­ким діаметром пор. Передфільтри затримують механічні частин­ки і деякі «крупні» мікроорганізми.

Фільтри для стерильної фільтрації розрізняють за матеріалом, способом одержання пористої перегородки і її геометричною формою, структурними особливостями пористого мембранного шару тощо.

За способом одержання мембрани класифікують на ядерні (із макромономерних плівок), плівкові (із розчинів і розплавів полі­мерів), порошкові й волокнисті.

Залежно від використаного матеріалу мембранні фільтри по­діляються на такі види:

1. Мембранні фільтри з природних полімерів. Вихідною си­
ровиною для їх одержання є естери целюлози. Мембрани цього
типу, отримані у формі стрічки великої довжини, випускаються
у вигляді плоских дисків. До вад їх відносять крихкість, нестій­
кість до всіх органічних розчинників (крім спиртів), обмежена
термостійкість. Тому ці мембрани, випуск яких був організований
раніше від інших, нині мають обмежене застосування. Для
фільтрації розчинів, приготовлених на органічних розчинниках,
використовують мембрани з регенерованої целюлози,які харак­
теризуються стійкістю в органічних середовищах.

2. Мембранні фільтри із синтетичних полімерів. Попу­
лярність цих фільтрів сьогодні пояснюється їх достатньою ме­
ханічною міцністю, еластичністю, термостійкістю, стійкістю
в різноманітних рідких середовищах. Мікрофільтри із синтетич­
них полімерів одержують фазоінверсним методом із розчину полі­
меру або методом контрольованого витягування, який полягає
в рівномірному розтягуванні у всіх напрямах непористої полімерної
плівки, наприклад, поліпропіленової або фторопластової. Мембрани

із синтетичних полімерів широко використовуються для вироб­ництва патронних фільтрувальних елементів із гофрованою фільтрувальною перегородкою. Виготовляють різноманітні моди­фікації таких мембран, розрахованих на широкий діапазон об'єк­тів для фільтрування.

Так, фірма «МіШроге» випускає мембрани з полівініліденди-фториду як із гідрофобними, так і з гідрофільними властивостя­ми, що дозволяє використовувати їх для фільтрації води, водних розчинів і органічних середовищ. Фірмою «Расе» випускають­ся двошарові мембрани з поліаміду, що мають таку унікальну влас­тивість, як природний електрокінетичний потенціал, розмір яко­го залежить від pH середовища. Позитивний заряд мембран сприяє видаленню з фільтрованих рідин негативно заряджених части­нок. Це важливо для звільнення середовищ, які фільтруються, від мікроорганізмів і деяких продуктів їх життєдіяльності, а та­кож мікровключень органічної природи, тому що велика частина цих об'єктів характеризується негативним зарядом. Для фільтрації органічних розчинників використовуються також мікрофільтри з політетрафторетилену, що характеризується високою гідрофоб­ністю. Однак широке їх застосування обмежується порівняно ви­сокою вартістю.

До цієї групи належать так звані трекові, або ядерні мембрани, одержані опроміненням непористої плівки полімеру важкими металами, іонами або осколками розподілу з наступним хімічним травленням треків. Ці мембрани виготовляються Інститутом екс­периментальної і теоретичної фізики AH Росії і фірмою «Nuclepore» в США. Ядерні фільтри мають рівномірно розподілені на його поверхні циліндричні пори. Для того щоб запобігти можливості злиття двох сусідніх пор, фірма «Nuclepore» випускає мембрани, пори яких розташовані під кутом 34° одна до одної.

Загальновідомо, що швидкість протікання в'язкої рідини через капіляр обернено пропорційна його довжині. Ядерні фільтри най-тонші з усіх і мають невелику довжину капіляра.

Ядерні фільтри дозволені Міністерством охорони здоров'я для використання при фільтраційному очищенні крові, рідких лікар­ських препаратів, розчинів білків, вакцин.

3. Волокнисті мембранні фільтри виготовляють спіканням полімерних волокон і можуть лише умовно бути зараховані до мембранних мікрофільтрів, оскільки за своєю структурою вони наближаються до глибинних волокнистих фільтрів. їхня невели­ка товщина (-20 мкм), на жаль, не забезпечує необхідної ефекти­вності фільтрації за показником «стерильність».

До відносно нового типу мікрофільтрів належать мембрани, що виготовляються у вигляді порожнистих волокон. Фільтрувальні

елементи, які випускаються в таких системах, являють собою пучки параллельно покладених і змонтованих у торцевих флан­цях пористих капілярів із розміром від 0,1 до 0,45 мкм, що приблизно в два рази перевищує товщину звичайних мембран. Але при цьому фільтрувальна поверхня патрона висотою 250 мм у 2—4 рази більша від поверхні традиційних гофрованих фільтр-патронів. Порожнисті волокна одержують продавлюванням роз­плаву або розчину полімеру через насадку певної форми. Цей тип мікрофільтрів може бути дуже перспективним для стерилізуваль-ної фільтрації, однак він потребує додаткового дослідження.

4. Найбільш розповсюджені є так звані плівкові мембрани гли­
бинного типу з глобулярно-чарункуватими або глобулярно-
фібрилярними порами. їх одержують із розчину або розплаву по­
лімеру за допомогою одного з трьох методів: сухого, мокрого або
змішаного формування. При сухому формуванні розчинник вида­
ляють випарюванням, при мокрому — використовують осадник,
при змішаному — часткове випарювання й осадження полімеру.
Пористу структуру іноді одержують переводом розчину полімеру
в затверділий стан через стадію утворення гелю. Видаляючи низь­
комолекулярну фазу і зберігаючи початковий об'єм, одержують
твердий продукт із високою пористістю.

Найпоширенішими матеріалами для виготовлення мембран глибинного типу є різноманітні похідні целюлози, поліаміди, по­лікарбонати, політетрафторетилен. Мембрани глибинного типу при­близно в 10 разів товстіші від сітчастих, тому кількість ад­сорбованої ними рідини буде більшою. Перевагою цих фільтрів є нижча швидкість забивання і, отже, більша економічність, ніж у трекових мембран. Мембрани цього типу випускаються прак­тично всіма фірмами, що займаються розробкою і виробниц­твом мембранних фільтрів. Найбільш відомі фільтри «Владіпор», «Міфіл», «Міліпор», «Сарторіус».

5. Останніми роками розроблено велику кількість композит­них керамічних мембран, одержаних методом порошкової мета­лургії. Керамічні мембрани такого типу, як правило, мають ви­гляд труби з порами близько 15 мкм, виготовленої з чистого алюмінію оксиду, із внутрішньої сторони якої методом порошкової металургії або зольно-гелевим способом наноситься селективний шар алюмінію оксиду товщиною 1 мкм із порами від 10 до 0,1 мкм. Керамічні мембрани стійкі в органічних і водних середовищах при різних значеннях pH, температур, при перепаді тиску і під­лягають регенерації. Однак одержання стерильних фільтратів об­межено через малу товщину селективного шару.

6. Металеві мембранні фільтри. До них належать мембрани із срібла, одержані методом порошкової металургії і які випуска­ються у формі дисків з розміром пор 5; 3,5; 0,8; 0,2 мкм. Перева-

гою цих мембран є їх бактеріостатична дія. Срібні мембрани, на жаль, дорого коштують, тому використовуються лише у винятко­вих випадках.

Останнім часом металокерамічні фільтри набули широкого розповсюдження. Вони мають ряд переваг: велику механічну міц­ність, теплостійкість, відносно високу фільтрувальну здатність.

Загальною вадою всіх мембранних фільтрів є їх швидке забру­днення мікроорганізмами і як наслідок зниження продуктивності процесу. Запропоновано декілька способів підвищення ефектив­ності фільтрування:

— флокуляція мікрочастинок;

— застосування ультразвуку;

— використання передфільтрів і фільтрів з анізотропною струк­турою.

Флокуляція мікрочастинок відбувається завдяки присутності електричних зарядів на поверхні частинок. Збільшені флокули легко затримуються на поверхні мембрани; крім того, концент­раційний шар, утворений із них, здатний затримувати частинки менших розмірів, ніж самі флокули. Подібна взаємодія відбува­ється між протилежно зарядженими частинками і матеріалом мембрани.

Застосування ультразвуку руйнує концентраційний шар на поверхні мембрани, при цьому продуктивність мембран із часом знижується мало, а це підвищує ефективність процесу очищення.

Перспективним напрямом боротьби із швидким забиванням пор вважають використання передфільтра, тобто серії послідовно розміщених мембран з поступовим зменшенням розмірів пор, а також застосування фільтрів з анізотропною структурою.

Для запобігання утворенню осаду на мембрані і закупорюванню пор може бути використаний метод створення псевдозрідженого шару над поверхнею фільтра. Для цього пропонується використо­вувати полістирольні або скляні кульки з діаметром 0,3—0,7 мм, при цьому проникність фільтрату збільшується в два рази.

Суттєво підвищити продуктивність процесу дозволяє створен­ня тангенціального потоку в поверхні фільтра, як правило, за рахунок обертання фільтрувального елемента.

Для стерилізаційної фільтрації рідких лікарських препаратів більш доцільно використовувати фільтрування під тиском, ніж вакуумне. Створення тиску дозволяє підвищити продуктивність процесу, запобігає патьокам всередині системи і направляє кінце­вий стерильний продукт безпосередньо в приймач-збірник, обері­гаючи розчинник від випарювання.

До бактерійних фільтрів також належать так звані керамічні свічки, які мають вигляд порожнистих циліндрів із негла-зурованого фарфору, відкритих з одного кінця. їх одержують

спіканням керамічних порошків із додаванням в'яжучих речовин і пластифікаторів. Ці фільтри мають розмір пор 5—7 мкм.

Фільтрування через них проводять двояко: або рідину вводять всередину фільтра і вона, просочуючись через пористі стінки, ви­тікає в стерильну посудину (свічка Шамберлена), або, навпаки, рідина просочується через стінки всередину свічки, і звідти вона виводиться назовні (свічка Беркефельда). Свічка працює під ва­куумом (так, як воронки Бюхнера).

Вітчизняною промисловістю випускаються керамічні свічки-фільтри ДІКВ (розроблені в Державному інституті керамічних виробів) різної пористості. Для попереднього фільтрування засто­совують фільтри Ф_г і Ф₂ (розмір пор 4,5—7 мкм і 2,5—4,5 мкм відповідно); для стерилізації — Ф_п (0,9 мкм), який затримує мікроорганізми та бактеріальні спори. У зв'язку з проростанням фільтрів (засмоктування мікроорганізмів всередину свічки) необ­хідне їх періодичне очищення прожарюванням з одночасною стерилізацією сухою парою при температурі 160—170°С протя­гом 1 год.

Скляні фільтри — це пластинки, зварені зі скляних зерен. Фільтри з більшим розміром пор використовуються для попередньої фільтрації. Скляний фільтр № 5 із розміром пор 0,7—1,5 мкм, діючи під вакуумом, використовується для стерильної фільтрації невеликих об'ємів розчинів.

Чистота розчину для ін'єкцій та інфузій під час фільтрування може контролюватися за допомогою спеціальних лічильників ча­стинок проточного або періодичного типу. Цей контроль у вітчиз­няній фармацевтичній промисловості здійснюється візуально. За кордоном випускаються автоматичні аналізатори якості розчинів для парентерального застосування. Після одержання задовільних результатів чистоти розчинів за всіма показниками він передається на стадію наповнення ампул або флаконів.

19.9. АМПУЛУВАННЯ

Стадія складається з таких операцій: наповнення ампул (посудин) розчином, запайки ампул або укупорки посудин і перевірки її якості.

Наповнення ампул розчином

Операція наповнення проводиться в приміщеннях А/В або C класів чистоти з дотриманням усіх правил асептики. Фак­тичний об'єм наповнення ампул повинен бути більшим від номі­нального, щоб забезпечити потрібну дозу при наповненні шпри­ца. ДФУ встановлює норми наповнення посудин (табл. 19.6.)

Таблиця 19.6 Норми наповнення ампул і флаконів за ДФУ

Номінальний об'єм, мл	Надлишковий об'єм, мл
Для рухливих рідин	Для в'язких рідин
0,5	0,1	0,12
1,0	0,10	0,15
2,0	0,15	0,25
5,0	0,30	0,50
10,0	0,50	0,70
20,0	0,60	0,90
30,0	0,80	1,20
50 і більше	2 %	3 %

Устаткування для наповнення ампул

У технологічному процесі ампулування застосовують два відомі способи наповнення ампул: вакуумний, шприцевий.

Вакуумний спосіб набув найбільшого поширення у вітчизня­ній промисловості. Цей спосіб порівняно зі шприцевим, будучи груповим, має більш ніж у 2 рази більшу продуктивність при точності дозування ±10—15%. Так, продуктивність наповню-вального апарата Маріупольського заводу досягає 25 тис. мало­містких ампул за годину, тоді як автомата шприцевого наповнен­ня фірми «Штрунк» — лише 12 тис. ампул.

Вакуумний спосіб наповнення полягає в тому, що ампули в касетах поміщають у герметичний апарат, в ємкість якого зали­вають розчин для наповнення ампул і створюють вакуум; при цьому повітря з ампул відсмоктується, і після скидання вакууму розчин заповнює ампули.

Дозування розчину в ампули при вакуумному способі викону­ється за допомогою зміни величини розрідження, тобто фактично регулюється об'єм, що підлягає заповненню, при цьому сама ам­пула є дозувальною ємкістю. Ампули з різними об'ємами запов­нюються при відповідно створеній глибині вакууму в апараті.

Для точного наповнення ампул за допомогою вакууму попере­дньо визначають величину створюваного розрідження. Звичайно на заводах складаються таблиці необхідного ступеня розрідження в залежності від атмосферного тиску, розмірів ампул і необхідно­го об'єму наповнення. У тих випадках, коли таких таблиць не­має, ампули наповнюють при робочому розрідженні, що дає об'єм наповнення дещо більший і менший від необхідного, і методом інтерполяції розраховують потрібну величину розріждення. При

знайденому значенні проводять контрольне наповнення і вимірю­ють об'єм рідини за допомогою калібрувального шприца.

Неспроможність точного дозування розчину — основна вада вакуумного способу наповнення. Серед вад, властивих цьому спо­собові, можна віднести також те, що ампули при наповненні за­нурюються капілярами в дозований розчин, через який при ство­ренні вакууму проходять бульбашки відсмоктуваного повітря і в ампули потрапляє тільки частина розчину, а решта — залиша­ється в апараті і після циклу наповнення зливається з апарата на перефільтрацію; усе це призводить до додаткового забруднення і неекономної витрати розчину. Крім того, при наповненні забруд­нюються капіляри ампул, у результаті чого при запаюванні утво­рюються небажані «чорні» головки від пригару розчину на кінці капіляра. Вадою вакуумного способу наповнення є також і те, що після наповнення до проведення операції запайки ампул прохо­дить значний, порівняно зі шприцевим методом наповнення, про­міжок часу, що негативно позначається на чистоті розчину і по­требує застосування спеціальних пристроїв для заповнення капіляра інертним газом. За вітчизняною технологією, яка засто­совується на сьогодні, між наповненням і запайкою ампул про­ходить більше 3 хв. Великий проміжок часу створює додаткові

умови для забруднення розчину в ампулах механічними частинка­ми і мікрофлорою з навколишньо­го середовища.

До переваг вакуумного спосо­бу наповнення ампул, крім висо­кої продуктивності, можна відне­сти невибагливість цього процесу до розмірів і форми капілярів на­повнюваних ампул. За кордоном вакуумний спосіб наповнення ам­пул застосовується тільки для не­дорогих препаратів і питних роз­чинів.

Напівавтомат для наповнен­ня ампул АП-4М2 (рис. 19.16) складається з корпусу із закріп­леною в ньому ємкістю апарата, усередині якого є несправжнє дно, яке утримується на патрубку для подачі розчину. Патрубок оснаще­ний насадкою з бічними щілина­ми безпосередньо над верхньою площиною несправжнього днища.

Ємкість апарата має нижній злив із клапаном і на бічній стінці — упори для установки на них касети з ампулами. Зверху апарат закритий кришкою, яка має автоматичний пневмопривід для її відкриття і закриття.

Нижній злив виведений у приймальну ємкість. Для вимірю­вання вакууму автомат оснащений контактними вакуум-маномет­рами. До ємкості апарата приєднані трубопроводи живлення роз­чином із вакуумної магістралі цеху. Процес роботи автоматизований.

Принцип дії апарата такий: в ємкість установлюють касету з ампулами, закривають кришку й в апараті створюють вакуум, при цьому клапаном на нижньому зливі герметизують апарат. Подають розчин. Під дією вакууму розчин струминами надходить із щілин насадки і, омиваючи верхню поверхню несправжнього днища, стікає під нього, змиваючи туди механічні частинки. По­тім в апараті створюють необхідне розрідження, що відповідає дозі розчину, який заповнює ампулу, і гасять вакуум. Розчин, що залишився в апараті, зливається в приймальну ємкість і йде на перефільтрацію. Продуктивність напівавтомата — 60 касет за го­дину. Тривалість циклу наповнення — 50 c. Після наповнення ампул вакуумним способом у капілярах ампул залишається роз­чин, що заважає якісній запайці і забруднює ін'єкційний розчин продуктами згорання.

Розчини з капілярів ампул можна видалити багатьма різними способами:

— відсмоктуванням розчину під вакуумом;

— продавлюванням розчину стерильним повітрям або інерт­ним газом (у напівавтоматі АП-5М2);

— обробкою струменем пари або апірогенною водою.
Напівавтомат для продавлювання розчину з капілярів

в ампулу типу АП-5М2. У корпусі напівавтомата встановлена ємкість із кришкою. До ємкості приєднані системи живлення сти­снутим повітрям, інертним газом, вакуумом; вона також з'єднана з атмосферою. Ємкість має нижній злив. Кришка апарата має привід і запірні пристрої. Цикл роботи автоматизований. В єм­кість установлюють касету з ампулами, потім заповнюють фільт­рованим повітрям, а далі вакуумом закривають кришку апарата, створюють в апараті тиск. У напівавтоматі можна проводити про­давлювання розчину з капілярів в ампули місткістю 1—20 мл. Продуктивність апарата (ампули 1—2 мл) складає 40 тис. ампул за годину. Тиск повітря при продавлюванні розчину становить 195—490 кПа.

Шприцевий спосіб наповнення ампул (рис. 19.17) набув по­ширення за кордоном і здійснюється за допомогою установок із спеціальними дозаторами (поршневими, мембранними та інши­ми). Метод має більш складне апаратурне оформлення, ніж ваку-

Дата добавления: 2015-07-18