) I I

1 — ампули; 2 — поршневий дозатор; 3 — фільтр; 4 — шланг; 5 — ємкість із розчином для заповнення ампул; в — транспортер

умний, і більш жорсткі вимоги до розмірів і форми капілярів ампул, але завдяки ряду переваг він є найкращим для застосуван­ня в технології ампулування. Особливо ці переваги виявляються при проведенні операцій наповнення і запайки в одному автоматі.

До суттєвих переваг шприцевого способу наповнення слід та­кож віднести спроможність точного дозування розчину (2 %) і невеликий проміжок часу між наповненням і запайкою (5—10 c), який дозволяє ефективно використовувати заповнення їхнього вільного об'єму інертним газом, що значно подовжує термін при­датності препарату. При наповненні в ампулу вводиться тільки необхідна кількість розчину, при цьому капіляр ампули не змо­чується розчином, залишається чистим, завдяки чому поліпшу­ються умови запайки ампул, особливо це важливо для густих і в'язких розчинів.

При технології ампулування в струмені інертних газів ампу­ла, яка підлягає наповненню, попередньо заповнюється газом, і розчин при наповненні практично не стикається з навколишнім середовищем (атмосферою) приміщення. Це приводить до підви­щення стабільності багатьох ін'єкційних розчинів. Декілька по­рожніх голок опускаються всередину ампул, розташованих на конвеєрі. Спочатку в ампулу подається інертний газ, витісняючи повітря, потім подається розчин за допомогою дозатора, і знову — струмінь інертного газу, після чого ампула негайно поступає на позицію запайки.

Вада методу — мала продуктивність, що складає до 10 тис. ампул за годину.

Зараз створений ряд конструкцій дозувальних елементів, які працюють без рухомих частин, що дозволяє повністю уникнути забруднення розчину в процесі дозування. Ряд закордонних фірм використовують для цього перистальтичні насоси, різні дозатори

мембранного типу. Уведення дози в ампулу під тиском дозволяє застосувати при наповненні додаткову фільтрацію розчину безпо­середньо в момент наповнення, що дає можливість гарантувати чистоту, а при фільтрації за допомогою ультрафільтра — і стери­льність розчину в ампулі.

Параконденсаційний спосіб — це різновид вакуумного методу наповнення ампул. На основі параконденсаційного способу миття ампул співробітниками ДНЦЛЗ запропонована принципово нова технологічна лінія ампулування ін'єкційних розчинів (рис. 19.18).

Ампули після різання 1 повністю занурюють капілярами вверх в ємкість 2 з водою, оснащену ультразвуковими випромінювача­ми. Під дією ультразвуку ампули швидко заповнюються водою і відразу додатково озвучуються. Після цього ампули переводять у положення «капілярами вниз» і направляють у камеру, де про­мивають спочатку зовнішню поверхню душуванням 3, а потім внут­рішню — пароконденсаційним способом. Під час виходу води з ампул їх піддають вібрації 4 для максимального видалення з них механічних частинок. Ампули після промивання надходять у ка­меру для дозованого заповнення розчином пароконденсаційним способом 5 і запаюванням 6. Промивна вода безперервно фільтру­ється 7 і повертається в схему.

Ампули перед запаюванням дещо охолоджують для того, щоб розчин вийшов із капілярів, після чого їхні кінці опускають у ємкість із рідкою пластмасою 6 і відразу виймають; краплі пласт­маси, утримувані на кінцях капілярів, тверднуть і герметично закупорюють ампули з розчином.

Окремі елементи пароконденсаційного способу знайшли засто­сування при створенні автоматизованих ліній ампулування типу «АП-30», установки для термічного миття ампул, безперервно ді­ючої лінії для миття, висушування і стерилізації флаконів у ви­робництві очних крапель.

Після наповнення контролюють фактичний об'єм розчину.

У посудинах місткістю до 50 мл наповнення перевіряють ка­ліброваним шприцом, у посудинах місткістю 50 мл і більше — каліброваним циліндром при температурі (20±2) °С. Об'єм розчи­ну, набраного з ампули шприцом, після витіснення з нього повіт­ря і заповнення голки або після виливання в циліндр повинен бути не меншим за номінальний об'єм.

Устаткування для запаювання ампул

Операція запаювання ампул — найбільш відпові­дальна операція в технологічному процесі ампулування, оскільки неякісне або тривале в часі запаювання призведе до браку продук­ції; і вся праця, витрачена на попередніх операціях, буде зведена нанівець.

На сьогодні відомо два основні способи запаювання ампул із використанням газових пальників:

— оплавленням кінчиків капілярів, коли в ампули, яка безпе­рервно обертається, нагрівають кінчик капіляра, і скло, розм'як­шуючись, само заплавляє отвір капіляра;

— відтягуванням капілярів, коли в капілярі ампули відпаю­ють із відтягуванням частини капіляра й у процесі відпайки запа­юють ампулу.

Для рівномірного розігрівання капіляра ампулу обертають при запаюванні. Вибір способу запаювання визначається діаметром капіляра. При вакуумному наповненні, коли капіляр ампули тон­кий і крихкий, найбільш прийнятною технологією дотепер був спосіб запайки оплавленням. При використанні шприцевої техно­логії наповнення, коли застосовують ампули з широкою шийкою та розтрубом, спосіб запаювання оплавленням неприйнятний, тому застосовують спосіб відтягування частини капіляра ампули.

Спосіб запаювання ампул оплавленням має вади. У результаті оплавлення кінця капіляра запайка ампул супроводжується на­пливом скла. При значному напливі через напруги, які виника­ють у склі, викликані різною швидкістю застигання скла, у місці запайки можуть утворитися тріщини, що призводять до розгер­метизації ампули. При тонкому капілярі запаювання супроводжу­ється утворенням гачка на кінці капіляра, що вважається бра­ком. При капілярі великого діаметра оплавлення не відбувається повною мірою, тому що залишається капілярний отвір у місці запайки. Спосіб потребує, щоб ампули були строго однієї довжи-

ни. При відхиленнях довжини ампул понад ± 1 мм якість запай­ки різко погіршується, і брак при запаюванні може бути знач­ним. При запаюванні ампул, наповнених розчином, в капілярі утворюється пригар — «чорні головки», тому капіляри ампул перед запаюванням піддають промиванню. Капіляри промивають за до­помогою розпилювальної форсунки, направляючи розпилену воду для ін'єкцій в отвори капілярів ампул.

За кордоном, завдяки застосуванню шприцевої технології миття і наповнення, запаювання виконують способом відтягування час­тини капіляра ампул. При цьому способі спочатку розігрівають капіляр ампули, яка безперервно обертається, а потім, охоплюю­чи спеціальними щипцями частину капіляра і відтягуючи, від­паюють і викидають у відходи. У цей же час дещо відводять по­лум'я пальника вбік для перепалу скляної нитки, що утворюється в місці відпайки, і для оплавлення запаяної частини. Процес за­пайки ведеться, як правило, за жорстким часовим циклом. У цьо­му випадку особливо важливого значення набуває маса скла, що вводиться в полум'я і на яку настроюється пальник запаюваль-ного вузла. Якщо в полум'я пальника буде введена ампула з ма­сою капіляра, більшою за масу, на яку настроєний пальник, то за відведений на циклограмі проміжок часу скло не встигне досить розігрітися, і щипці при відтяжці зісковзнуть із капіляра, тобто така ампула не запаяється. Якщо в зону пальника буде введена ампула з меншою за необхідну масою капіляра, то ампула розі­гріється за проміжок часу, менший від заданого циклограмою. У результаті цього вона перегріється, відпаювана частина відхи­литься від осі ампули, щипці не захоплять капіляр, і запайка не буде виконана якісно. Для якісного запаювання ампули спеціаль­но сортують при виготовленні за діаметром капіляра на групи, і настроювання операції запаювання виконують залежно від вико­ристаної у виробництві групи ампул. У добре організованому ви­робництві брак при використанні цього способу не перевищує 1 %.

Запаювання з відтяжкою забезпечує привабливий зовнішній вигляд ампули і високу якість завдяки однаковій товщині стінки запаяної частини і стінки капіляра ампули. За останній час розро­блені й інші способи запаювання, які забезпечують високу якість і продуктивність. Дослідники шукають спосіб, що був би нечутли­вим до змін маси скла і до геометричних розмірів і форми ампул. Запропоновано нові схеми процесу запаювання, наприклад: прово­дити таку операцію з вимірюванням температури скла в зоні запай­ки. При досягненні пластичності скла і заданої температури спра­цьовують електромуфта і привід щипців відтяжки, одночасно соленоїд відводить пальник; пропонується спеціальна головка, в якій під впливом обертального моменту, переданого холодним ка­піляром на головку, відтягування капіляра не відбувається; у міру

нагрівання і по досягненні пластичності скла капіляр перестає передавати достатній обертальний момент; і під дією гнучкого еле­мента усередині головки, що має постійний і протинаправлений крутний момент, остання повернеться і дасть команду на відтягу­вання капіляра.

Так, розроблена конструкція для запаювання способом відтя­гування, яка автоматично виконує відрив капіляра при досягнен­ні необхідної пластичності скла в місці його розігріву. Ця конструк­ція складається з вільно насаджених на вісь щипців із роликами. Застосування роликів завдяки їхній малій масі значно зменшує небезпеку скручування капіляра в місці запаювання в момент роз­м'якшення скла. Система рухомих, поворотних копірів і важелів забезпечує автоматичне підведення щипців, захват відпаюваної частини капіляра, його викид після запаювання, підведення і від­від пальника. До щипців прикладений постійний момент у вигля­ді тягарця для відтягування. Протимомент, що утримує щипці, до­сягається за рахунок розвороту осей роликів щодо осі обертового капіляра ампули. У міру розм'якшення скла протидіючий момент зменшується, і щипці, відтягуючи капіляр, відводять пальник. Така конструкція успішно застосовується для запаювання пробірок із кетгутом і хірургічним шовком, повністю замінивши ручну пра­цю на цій операції. На рис. 19.19 схематично показана будова та­кого запаювального вузла.

Однак застосування всіх вищеописаних засобів при запаюван­ні ампул із малим діаметром і тонкими стінками капіляра не да­ють очікуваного ефекту, тому що останній при механічній дії на нього засобу відтягування або скручується, створюючи наплив скла в місці запайки, або руйнується.

Нині розроблений но­вий (рис. 19.20) спосіб за­паювання з відтягуванням капіляра під дією струме­ня стиснутого повітря 2. Спосіб позбавлений зазна­чених вад, тому що при запайці відсутній механіч­ний контакт із капіляром. Крім того, появляєть­ся ряд нових переваг, що полягають у можливості пневмотранспортування відходів, збільшенні продуктивності за рахунок створення закри­тої зони нагрівання для капіляра ампули, спрощення конструкції запаювального вузла без рухомих частин і в ряді інших. Запаю­вання методом відтяжки за допомогою струменя стиснутого повіт­ря дозволяє якісно запаювати капіляри ампул як великого, так і малого діаметрів, має за своєю природою саморегулювальний про­цес нагрівання і відтягування частини капіляра ампули.

Апарат для запаювання ампул типу АП-6М (рис. 19.21). На автоматі системи Резепіна ампули запаюють способом оплав-

лення вільного кінця капіляра. 3 живильника ампули надходять у комірки верхньої вітки безперервного транспортера, що прохо­дить під ним. За необхідністю в цей час капіляри оббризкуються водою очищеною з розпилювальної форсунки. Потім ампули про­ходять через ділянку підігріву і висушування капіляра і перево­дяться на нижню вітку, яка переміщає ампули над запаювальним газовим пальником.

При русі в комірках від тертя по нерухомій опорі ампули по­чинають обертатися, а кінець капіляра, що знаходиться в полум'ї пальника, заплавляється. Збір запаяних ампул проводиться в ка­сету, яка знаходиться зліва від машини. У міру заповнення ампу­лами касети поступово опускаються вниз, звільняючи місце для установки порожньої касети, і цим досягається безперервна робо­та машини.

Машина запаює ампули місткістю 1—20 мл. Продуктивність — від 7700 до 19 000 ампул за годину.

Машина для запаювання ампул з інертним середовищем типу 432 (рис. 19.22). Вона призначена для заміни повітряного се­редовища в ампулах інертним газом (азотом або вуглекислим га­зом) і запаювання ампул способом оплавлення. Заповнені розчином ампули завантажуються в живильник машини. Під живильником безперервно обертається барабан з комірками для вакуумування ампул. Комірки через золотник поперемінно сполучаються то з ва­куумною системою цеху, то із системою подачі в комірки інертного

цьому повітря відсмоктується з ампул і заміщується інерт­ним газом. Герметизація комірок досягається за до­помогою гнучкої стрічки, що охоплює барабан ваку­умування. Нижче барабана і в сполученні з ним оберта­ється ротор для запаювання ампул. Ампули з комірків ба­рабана передаються в гнізда ротора і транспортуються ними до газового пальни­ка. Пальник, установлений у нижній частині ротора, за-плавляє кінці капілярів ам­пул і знімною лінійкою на­правляє ампули в касету для збору запаяних ампул. Ма­шина забезпечує невеликий проміжок часу між виходом

ампул, заповнених інертним газом, і їхнім запаюванням, який дозволяє одержувати запаяні ампули з великим відсотком вмісту інертного газу у вільному об'ємі ампул. Застосування цієї маши­ни значно збільшує термін придатності ін'єкційних препаратів. Місткість оброблюваних ампул — 1 і 2 мл. Продуктивність маши­ни — від 8600 до 13 200 ампул за годину.

Для закупорки ампул з вогне- і вибухонебезпечними розчина­ми використовується запаювання нагріванням за допомогою елек­тричного опору. Капіляр ампули вводять знизу в електричний ніхромовий нагрівник, скло розм'якшується, а капіляр відтягу­ється й оплавляється.

У тих випадках, коли не можна запаювати термічним спосо­бом, ампули закупорюються пластмасою, наприклад, полівінілбу-тиролом.

Для закупорки флаконів з ін'єкційними лікарськими форма­ми використовують пробки спеціальних сортів ґуми:

— ІР-21 (силіконова);

— 25П (натуральний каучук);

— 52-369, 52-369/1, 52-369/2 (бутиловий каучук);

— IP-119, IP-119A (бутиловий каучук).

Ґумові пробки спеціально оброблюють для видалення з їхньої поверхні сірки, цинку й інших речовин відповідно до НТД. Фла­кони, закупорені ґумовими пробками, додатково «обкатують» металевими ковпачками.

Напівавтомат типу ЗП-1 призначений для закатки алюмі­нієвих ковпачків і кришок при закупорці посудин місткістю від 50 до 500 мл. Продуктивність — до 500 флаконів за годину.

Контроль якості закупорки (запайки) проходять усі посудини. Для визначення герметичності посудин застосовують три методи.

Суть першого методу полягає в тому, що касети з ампулами поміщають у вакуум-камеру капілярами вниз. У камері створю­ють розрідження, при цьому з негерметичних ампул розчин вили­вається. Такі ампули і флаконивідбраковуються.

Герметичність ампул можна перевірити за допомогою забарв­леного розчину метиленового синього (0,0005 %). Якщо ін'єк­ційний розчин піддають тепловій стерилізації, то гарячі ампули поміщають у ванну із забарвленим розчином. При різкому охоло­дженні в ампулах створюється розрідження; і забарвлена рідина проникає всередину негерметичних ампул, які відбраковуються. Якщо ж ін'єкційний розчин не піддають тепловій дії, то в апара­ті з ампулами, зануреними в забарвлений розчин, створюють тиск 100±20 кПа, потім його знімають. Ампули і флакони із забарв­леним розчином відбраковують.

Для визначення герметичності ампул із масляними розчина­ми використовують воду або водний розчин мила. При потрап-

лянні такого розчину всередину ампули відбувається зміна прозо­рості і кольору масляного розчину за рахунок утворення емульсії і продуктів реакції омилення.

Третій метод ґрунтується на візуальному спостереженні за сві­тінням газового середовища усередині ампули під дією високоча­стотного електричного поля 20—50 мГц. Залежно від розміру за­лишкового тиску усередині ампули спостерігається різний колір світіння. Визначення проводять при 20 °С і діапазоні вимірів від 10 до 100 кПа.

19.10. МЕТОДИ СТЕРИЛІЗАЦІЇ

За вимогами Державної фармакопеї України всі го­тові лікарські препарати повинні витримувати тест на мікробіо­логічну чистоту. Тому процес стерилізації має велике значення при виготовленні всіх лікарських форм, а особливо парентераль­них.

Під стерилізацією (обеззаражуванням, знепліднюванням) розуміють сукупність фізичних, хімічних і механічних способів звільнення від вегетативних і спочиваючих форм мікроорганізмів (H. Horn, 1984). ДФУ визначає стерилізацію як відсутність жит­тєздатних мікроорганізмів.

Оскільки до виробництва стерильних лікарських форм вису­вають високі вимоги з мікробіологічної чистоти (ступінь надійно­сті стерилізації парентеральних препаратів повинен бути не ниж­че 10~⁶), то стерилізації піддаються не тільки готовий продукт, але й використане устаткування, допоміжні матеріали, фільтри, розчинники, вихідні речовини. Вибір того або іншого способу сте­рилізації повинен ґрунтуватися на економічній доцільності і тех­нологічності обробки, включаючи можливість її автоматизації. Від правильно підібраного методу стерилізації залежить якість вироб­леної стерильної продукції.

У всіх випадках стерилізацію продукту необхідно проводити у контейнері (кінцева стерилізація). У тому разі, коли неможли­во здійснити кінцеву стерилізацію, використовують стерильну фільтрацію або виробництво за асептичних умов. По можливості необхідно проводити додаткову обробку продукту у контейнері. У всіх випадках контейнер і закупорювальні засоби мають забез­печити збереження стерильності продукту протягом терміну при­датності.

Зараз у технології лікарських форм промислового виробницт­ва застосовують три групи методів стерилізації — механічну, хі­мічну, фізичну — або їх комбінацію.

19.10.1. МЕХАНІЧНІ МЕТОДИ СТЕРИЛІЗАЦИ

Стерилізаційна фільтрація. Мікробні клітини і спо­ри можна розглядати як нерозчинні утворення з дуже малим (1—

2 мкм) розміром частинок. Подібно іншим включенням, вони
можуть бути відокремлені від рідини механічним шляхом — філь­
труванням через мікропористі фільтри. Цей метод стерилізації
включений у ДФУ для стерилізації термолабільних розчинів, що
не підлягають кінцевій стерилізації.

За механізмом дії фільтрувальні перегородки, вико­ристані для стерильної фільтрації, поділяють на глибинні й мем­бранні із розміром пор не більше 0,22 мкм.

Глибинні фільтри характеризуються складним механізмом затримки мікроорганізмів (ситовим, адсорбційним, інерційним). Через велику товщину таких фільтрів утримуються і частинки меншого розміру, ніж розмір пор фільтрувальної перегородки.

Глибинні фільтри бувають: керамічні і фарфорові (розмір пор 3—4 мкм), скляні (близько 2 мкм), паперово-азбестові (1 — 1,8 мкм). Вадами керамічних і фарфорових фільтрів є тривалість стерилізації, утрата розчину в порах товстого фільтра, утворення мікротріщин через крихкість матеріалу і, отже, ненадійність сте­рилізації.

Скляні фільтри малопродуктивні, паперово-азбестові фільтри не рекомендуються для стерилізації ін'єкційних розчинів, оскіль­ки вони складаються із волокнистих матеріалів і є загроза відри­ву волокон від фільтра. Потрапляючи в організм із розчином, такі волокна можуть викликати різні патологічні реакції.

За останній час значного розповсюдження для стерилізацій­ної фільтрації набули мікропористі мембранні фільтри, позбавле­ні цих вад.

Мембранні фільтри — це тонкі (100—150 мкм) пластини

3 полімерних матеріалів, що характеризуються ситовим механіз­
мом затримки мікроорганізмів і сталим розміром пор (близько
0,3 мкм). Щоб уникнути швидкого засмічення фільтра, мембрани
використовують у сполученні з передфільтрами, які мають більші
пори. При стерилізації великих об'ємів розчинів оптимальним є
застосування фільтрів обох типів.

Використання глибинних і мембранних фільтрів забезпечує необхідну чистоту, стерильність і апірогенність розчинів для ін'єкцій.

Стерилізаційна фільтрація має переваги порівняно з методами термічної стерилізації. Для багатьох розчинів термолабільних ре­човин вона є єдино доступним методом стерилізації. ДФУ рекомен­дує проводити стерильну фільтрацію безпосередньо перед стадією наповнення контейнерів.

19.10.2. ХІМІЧНІ МЕТОДИ СТЕРИЛІЗАЦІЇ

Ці методи ґрунтуються на високій специфічній (ви­бірковій) чутливості мікроорганізмів до різних хімічних речовин, що зумовлюється фізико-хімічною структурою їх клітинної обо­лонки і протоплазми. Механізм антимікробної дії багатьох таких речовин ще не досить вивчений. Вважають, що деякі речовини викликають коагуляцію протоплазми клітини, інші — діють як окисники, ряд речовин впливає на осмотичні властивості кліти­ни, багато хімічних чинників викликають загибель мікробіологіч­ної клітини завдяки руйнуванню ферментної системи. Основою будь-якого варіанта хімічної стерилізації є взаємодія бактерицид­ної речовини з компонентами мікробної клітини або спори.

Хімічна стерилізація поділяється на стерилізацію розчинами (речовинами) і стерилізацію газами (газова стерилізація).

Стерилізація розчинами або речовинами. Стерилізацію роз­чинами (речовинами) ін'єкційної продукції, яка випускається се­рійно, в заводських умовах не використовують, тому що введення в розчин сторонньої біологічної активної речовини небажано че­рез можливу хімічну взаємодію стерилізувального агента з дію­чими компонентами, а також через можливі побічні дії цього аген­та на організм людини. Ще одне принципове обмеження цього методу пов'язане з тим, що практично будь-яка бактерицидна ре­човина має визначену селективність і її ефективність виявляється при високих концентраціях або часто в певних інтервалах зна­чення pH, неприпустимих для живих організмів. Цей вид стери­лізації застосовують для знезаражування різної апаратури, трубо­проводів та іншого устаткування, використаного у виробництві стерильної продукції.

Газова стерилізація. Своєрідною хімічною стерилізацією є метод стерилізації газами. Перевага методу — можливість стери­лізації об'єктів у пластмасовій упаковці, проникній для газів. У герметичну камеру вводять стерилізант — суміш етиленоксиду і карбону діоксиду в співвідношенні 9: 1. Вуглекислий газ дода­ють у зв'язку з вибухонебезпечністю етиленоксиду. При стерилі­зації стерилізант надходить в апарат під тиском до 195 кПа при температурі 43—45 °С. Тривалість стерилізації залежить від про­никності упаковки, товщини шару матеріалу і продовжується від 4 до 20 год. Потім етиленоксид видаляють продуванням стериль­ним повітрям (азотом) або шляхом вакуумування.

При хімічній стерилізації газами гинуть усі вегетативні фор­ми мікроорганізмів і плісеневі грибки.

Для стерилізації донорського матеріалу, розчинів кровезамін-ників або продуктів, отриманих із крові, широко застосовують З-пропіолактон.

Головною вадою газового методу стерилізації є необхідність звільнення простерилізованого об'єкта від залишків стерилізанту і продуктів можливої взаємодії. Поширенню цього методу пере­шкоджають тривалість стерилізації, висока вартість, можливість побічної дії хімічного агента на обслуговуючий персонал. Проте, для деякої групи лікарських препаратів — це єдиний надійний спосіб стерилізації в сучасних умовах.

Використання консервантів. Додавання консервантів умовно можна віднести до методів хімічної стерилізації. Уведення консер­вантів у розчини проводиться в тих випадках, коли не можна га­рантувати збереження стерильності. При цьому можливе знижен­ня температури стерилізації або скорочення часу її проведення.

Механізми дії консервантів на мікроорганізми дуже різні і ви­значаються їхньою хімічною будовою. Основним результатом при цьому є порушення життєвих функцій клітини, зокрема, інакти­вація білкової частини клітинних ферментів. Залежно від ступе­ня інактивації наступає або загибель клітини, або уповільнення її життєвих функцій.

Фізичні методи стерилізації

Теплова (термічна) стерилізація. Сьогодні монопольне стано­вище серед можливих методів стерилізації у фармацевтичному виробництві займає теплова стерилізація.

Залежно від т e м п e p а т у p н о г о p e ж и м у теплова сте­рилізація поділяється на стерилізацію:

— парою під тиском (автоклавування);

— текучою парою;

— тиндалізацію;

— сухожарову.

Стерилізація парою під тиском. Автоклавування — це сте­рилізація розчинів, стійких до нагрівання, парою під тиском 111 кПа (1,1 атм) при температурі 119—121 °С. У цих умовах ги­нуть не тільки вегетативні, але й спорові мікроорганізми із-за коагуляції білка клітини.

Цей традиційний спосіб стерилізації має сьогодні перевагу перед іншими. По-перше, він дає можливість стерилізації препаратів у кінцевій герметичній упаковці, що виключає небезпеку вторин­ної контамінації. По-друге, завдяки тривалій практиці викорис­тання він забезпечений досить надійною апаратурою. I, по-третє, на сьогоднішній день він найбільш економічний.

При цьому методі відбувається комбінована дія на мікроорга­нізми високої температури і вологості, при яких гинуть найстій-кіші спори. Коагуляція білкових речовин за цих умов починаєть­ся при температурі 56 °С.

Стерилізацію парою під тиском проводять у стерилізаторах різної конструкції циліндричної або квадратної форми. Стерилі­затори квадратної форми типу АП-7 (рис. 19.23), АП-18 мають двері з двох сторін: через одні відбувається завантаження несте-рильної продукції; через інші — вивантаження простерилізова­ної. Корпус автоклава нагрівається глухою парою, щоб не було її конденсації в робочій камері. Потім у камеру для витіснення по­вітря подається гостра пара. Відлік часу стерилізації починається з моменту досягнення заданого тиску за манометром. Стериліза­тори оснащені автоматичною контрольною апаратурою, за допо­могою якої на контрольній стрічці записується тиск і час стерилі­зації. Умови стерилізації продукції зазначені в промислових регламентах або іншій нормативно-технічній документації.

Рис. 19.23. Пристрій парового стерилізатора АП-7:

1 — корпус; 2 — кришка; 3 — теплоізоляція; 4 — стерилізаційна камера; 5 — клапан захисний; 6 — пульт керування; 7 — полиця; 8 — подача гострої пари

Стерилізацію рослинних олій і жирів у заводських умовах здій­снюють парою під тиском у герметично закритих посудинах при температурі 119—121 °С і тискові 101—111 кПа (1,0—1,1 атм) про­тягом 2 год.

Автоклавуванню також піддаються установки для стериліза­ційного фільтрування, фільтрувальні перегородки та інші допомі­жні матеріали, що використовуються у технологічному процесі виробництва ін'єкційних лікарських форм.

Серед вад методу можна виділити неможливість стерилізації розчинів, що містять термолабільні речовини, небезпеку роботи з парою під тиском, відволожування багатьох матеріалів під час стерилізації та ін.

Стерилізація текучою парою. Розчини речовин, термічно малостійкі, іноді стерилізують при 100 °С текучою парою (без до-

мішок повітря і надлишкового тиску). Насичена пара вбиває тіль­ки вегетативні форми мікроорганізмів і при наявності в об'єкті спорових форм цей метод неефективний.

Тиндалізація (дробна стерилізація). Для термолабільних речовин, а також для розчинів у шприц-ампулах стерилізацію іноді проводять методом тиндалізації. Суть методу полягає в три­разовому нагріванні розчинів до 40—60 °С із перервами на добу, протягом яких об'єкти термостатують при температурі 37±1 °С для проростання спорових форм у вегетативні.

Стерилізація сухожарова, проведена в аеростерилах або ін­ших апаратах цього типу, також високоефективна. При цьому гинуть усі форми мікроорганізмів завдяки пірогенетичному роз­падові білкових речовин. Однак висока температура нагрівання (160—200 °С), тривалий час впливу (1—2 год) і сухе гаряче повіт­ря виявляють руйнівну дію на стерилізовані об'єкти, а отже, об­межують можливості цього способу.

Ін'єкційні розчини не піддають стерилізації сухим жаром, тому що повітря через погану теплопровідність не забезпечує швидке нагрівання розчинів до температури стерилізації, а тривале про­грівання — призводить до розкладання більшості лікарських ре­човин.

Сухим жаром стерилізують деякі термостійкі порошки, олії (масла), скляну тару (ампули, флакони і необхідний посуд), допо­міжні матеріали.

Кращими є стерилізатори з ламінарним потоком стерильного повітря, нагрітого до необхідної температури, що поліпшує ство­рення рівномірного температурного поля й усуває забруднення як від стінок камери, які обігріваються, так і з повітря, що надхо­дить в камеру в момент вивантаження об'єкта.

Радіаційна стерилізація. Промениста енергія згубно діє на клітини живого організму, у тому числі і на різні мікроорганіз­ми. Принцип стерилізаційного ефекту цього випромінювання ґрун­тується на спроможності викликати в живих клітинах при пев­них дозах поглиненої енергії такі зміни, які неминуче призводять їх до загибелі із-за порушення метаболічних процесів і коагуляції білка.

Джерелом іонізуючих у-випромінювань служать довгоживучі ізотопи ⁶⁰Co₂₇, ¹³⁷Cs₅₅, прискорювачі електронів прямої дії і лі­нійні прискорювачі електронів. Для бактерицидного ефекту до­сить від 15 до 25 кГр, причому верхня межа необхідна для інак­тивації спорових форм.

Нині нагромаджен великий досвід застосування цього методу, точно встановлені типові дози випромінювання, необхідні для на­дійної стерилізації, розроблено радіаційне устаткування для висо-

копродуктивного процесу стерилізації, вирішені завдання безпеки роботи установок для обслуговуючого персоналу.

Цей метод за економічними показниками перевершує асеп­тичне виготовлення розчинів із стерильною фільтрацією, але дещо поступається тепловій стерилізації. Однак у майбутньому може наблизитися до неї через неминуче зниження відносної вартості ізотопів, як побічного продукту атомної енергетики.

Ультразвукова стерилізація. Проходження ультразвуку (УЗ) у рідкому середовищі супроводжується перемінними стисками, розрідженнями і великими змінними прискореннями. У рідині утворюються розриви, так звані кавітаційні порожнини. У мо­мент стиснення ці порожнини захлопуються. Надлишковий тиск, створюваний УЗ-хвилею, накладається на постійний гідростатич­ний і сумарно може складати в бульбашках декілька атмосфер. «Зародками» кавітаційних порожнин можуть бути бульбашки газу, пари в рідині, тверді частинки і місця нерівностей твердої поверх­ні. Великі імпульсні тиски кавітацій призводять до руйнації ці­лісності клітинної мембрани мікроорганізмів, спорових утворень та інших частинок. Важливо встановити оптимальні параметри процесу стерилізації, тому що високі імпульсні тиски можуть при­зводити до механічної руйнації ампул. Частота стерилізувального звуку має перебувати в межах 18—22 кГц.

I хоча метод дуже ефективний, він не набув широкого застосу­вання через складність апаратурного обладнання і можливі склад­ні хімічні перетворення компонентів розчинів. Питання стабіль­ності компонентів при УЗ-стерилізації мають багато спільного з аналогічними проблемами радіаційної стерилізації. Для підви­щення стійкості ліків при ультразвуковій дії необхідно підібрати такі умови стерилізаційної обробки, які забезпечать зниження вво-димої в систему енергії на тих частотах ультразвуку, що одночас­но зі стерилізацією не призведуть до розкладання компонентів лікарських препаратів.

Частіше метод застосовують при виробництві емульсій і су­спензій для кращого диспергування речовин у них і одночасно одержання стерильних гетерогенних систем для парентерального застосування.

Стерилізація струмами високої і надвисокої частоти. Дотепер немає єдиної точки зору на механізм інактивації мікроорганізмів при ВЧ- і НВЧ-опроміненні. Існує думка про винятково тепловий механізм дії струмів високої частоти на біологічні об'єкти. Прин­цип дії високочастотного поля полягає в його активному впливі на орієнтацію молекул речовини. Зміна спрямованості поля ви­кликає зміну орієнтації молекул і поглинання частини енергії поля речовиною. У результаті відбувається швидке нагрівання речовини у всіх точках його маси.

Менш поширені уявлення про те, що, крім теплових про­цесів, на загибель мікроорганізмів впливає специфічна дія ВЧ-i НВЧ-випромінювання.

За допомогою НВЧ-енергії можна стерилізувати у розфасовано­му вигляді готову продукцію: очні мазі, пасти в тубах, лікарські засоби в конвалютах, порошки, таблетки, пористі ліофілізованні маси, які не містять гідрофільні рідини. Стерилізація ампулованих розчинів і рідких лікарських форм, закупорених герметично,— небажана, тому що в замкнутій ємкості виникає надлишок тиску парів випареної рідини, який руйнує її. У результаті наступає роз­герметизація у вигляді розтріскування стінок ампул або зриву за­купорювального матеріалу.

Метод також не знайшов широкого застосування через склад­ність апаратурного обладнання і можливість несприятливого впли­ву швидкого короткочасного нагрівання ін'єкційного розчину.

Стерилізація ультрафіолетовим випромінюванням. Через мож­ливе утворення отруйних продуктів і розкладання біологічно активних компонентів ін'єкційних розчинів під дією УФ-випро-мінення метод не знайшов свого застосування для стерилізації препаратів для ін'єкцій. Однак він широко використовується для стерилізації порошків, води для ін'єкцій, допоміжних матеріа­лів, повітряного середовища виробничих приміщень, технологіч­ного устаткування та інших об'єктів.

При стерилізації повітряного середовища виробничих примі­щень як джерело УФ-радіації використовують спеціальні лампи БУВ (бактерицидна увіолева), які виготовляють у вигляді трубки зі спеціального увіолевого скла, здатного пропускати УФ-проме-ні, з електродами з довгої вольфрамової спіралі, покритої барію і стронцію гідрокарбонатами. У трубці знаходиться ртуть і аргон при тискові, рівному кілька сотень паскалів (кілька міліметрів ртутного стовпа). Джерелом УФ-променів є розряд ртуті, що від­бувається між електродами при подачі на них напруги. Випро­мінювання лампи БУВ має велику бактерицидну дію, тому що максимум випромінювання лампи близький до максимуму бакте­рицидної дії (254 нм).

Кількість і потужність бактерицидних ламп підбирається так, щоб при прямому опроміненні на 1 м³ об'єму приміщення доводи­лося не менше 2—2,5 Вт потужності опромінювача. Промисловіс­тю випускаються лампи БУВ-15, БУВ-30, БУВ-60 та інші (цифра позначає потужність у ватах), а також бактерицидні опромінюва-чі: настінний ОБН, що складається з двох ламп БУВ-30; стельо­вий ОБП — із чотирьох ламп БУВ-30; пересувний маякового типу ОБПЕ — із шести ламп БУВ-30. Опромінювачі використовують тільки за відсутності в приміщенні людей.

Для стерилізації води застосовують апарати із зануреними і незануреними джерелами УФ-радіації. В апаратах першого типу джерело УФ-випромінювання (бактерицидна увіолева лампа, по­крита кожухом із кварцового скла) міститься всередині водопро­воду й обтікається водою. Цей спосіб стерилізації великих об'ємів води для ін'єкцій є найбільш економічним.

В апаратах із незануреними лампами останні розміщені над поверхнею води, що опромінюється. У зв'язку з тим, що звичайне скло практично непроникне для ультрафіолетових променів, во­допровід у місцях опромінення роблять із кварцового скла, а це значно підвищує вартість апарата. Нині розроблена можливість заміни кварцового скла поліетиленовим, що вільно пропускає УФ-радіацію.

Як позитивний чинник слід зазначити, що при стерилізації води не відбувається накопичення пероксидних сполук; і під дією УФ-випромінення інактивуються деякі пірогенні речовини, які потрапили у воду.

Стерилізація інфрачервоним і лазерним випромінюванням. Електронна стерилізація. Ці перспективні види стерилізації прак­тично не знаходять сьогодні застосування, хоча можливості для цього є.

Опромінення ін'єкційних водних систем інфрачервоним (14) випромінюванням на ділянці поглинання води X = 2,7 мкм може бути ефективним засобом її нагрівання і тим самим є по суті ще одним варіантом теплової стерилізації. Наявність досить потуж­них джерел ІЧ-випромінення дозволяє сподіватися на можливість створення устаткування для високопродуктивної технології. Пе­ревагою цього методу перед традиційним автоклавуванням може вважатися можливість відмови від небезпечної в обслуговуванні і нетехнологічної перегрітої пари.

Принципово можливі способи стерилізації із застосуванням лазерного й електронного випромінювання, при цьому можна до­сягти високої ефективності стерилізації як шляхом інтенсивного нагрівання внаслідок поглинання потужного випромінювання у воді, так і за рахунок селективного поглинання випромінюван­ня макромолекулами мікроорганізмів у багатоквантових проце­сах. Однак вичерпних досліджень стосовно якоїсь конкретної сис­теми, сукупність яких дала б підставу про створення хоча б основ таких методів стерилізації, поки не проведено.

Біологічні індикатори — це стандартизовані препарати пев­них мікроорганізмів, які використовуються для оцінки ефектив­ності стерилізації. Вони являють собою популяцію спор бактерій, нанесених на інертний носій. Індикатори рекомендується розмі­щувати в зонах, найменш доступних для стерилізувального аген-

та. Ці зони визначають емпірично або на підставі попередніх фі­зичних вимірювань, якщо такі можливі. Після завершення дії стерилізувального агента носії спор переносять у живильне сере­довище, дотримуючись правил асептики. Якщо після інкубації спостерігається ріст підданих стерилізації еталонних мікроорга­нізмів, це свідчить про незадовільно проведену процедуру стери­лізації.

Дата добавления: 2015-07-18