Хромосом

Хромосомный комплекс нормальных соматических кле­ток современного человека состоит из 46 хромосом (2п = 46). В клетках индивидуума женского пола кроме 44 аутосом имеется пара половых хромосом XX, а у лиц мужского пола — XY. Принятые формулы для изображения соответ­ствующих кариотипов представлены следующим образом: 46, XX; 46, XY.

* Хромосомные болезни — это большая группа врожден­ных патологических состояний с множественными врожден­ными пороками развития, причиной которых является из­менение количества или структуры хромосом. Возникают они в результате мутаций в половых клетках одного из родите­лей. Тогда все клетки организма больного имеют аномаль­ный кариотип. Из поколения в поколение передаются не бо­лее 3—5% из них.

Однако изменение набора хромосом может произойти и во время первых делений зиготы, даже если она была сфор­мирована из нормальных гамет. В таких случаях образуется мозаицизм, т.е. часть клеток организма имеет другой набор хромосом.

Клиническое описание этих заболеваний появилось еще до открытия их хромосомной природы. Наиболее часто встре­чающаяся болезнь, трисомия 21, особый вид умственной от­сталости у детей, была описана в 1866 г. английским педи­атром Дауном и получила название «синдрома Дауна».Н.А. Шерешевским в 1925 г. дано первое клиническое опи­сание синдрома моносомии по Х-хромосоме, а затем Г. Тер­нер в 1938 г. описал этот синдром. По фамилии этих ученых миосомию называют синдром Шерешевского—Тернера. Г. Клайнфельтер впервые описал аномалии в системе поло­вых хромосом у мужчин — трисомия XXY. Изучение хро­мосомных болезней активно началось с 60-х гг. XX в. благо­даря широкому развертыванию цитогенетических исследо­ваний, когда полностью сложилась клиническая цитогенетика.

Учение о хромосомной патологии сложилось в резуль­тате интенсивного изучения хромосом человека и хромосом­ных болезней.

Была показана роль хромосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная причина многих синдромов врожденных пороков развития. В настоя­щее время описано около 1 000 различных видов аномалий хромосом у человека. Примерно 100 форм имеют клиничес­ки очерченную картину и называются синдромами.

Распространенность хромосомных болезней одинакова во всех национальных и этнических группах и составляет в сред­нем 7—8 больных на каждую 1 000 новорожденных. В Рос­сии эта патология регистрируется примерно у 12 000 новорож­денных ежегодно.

Хромосомные аберрации у плода часто являются причи­ной неблагополучного исхода беременности. Около 90% эм­брионов человека, имеющих эти аномалии, погибают еще внутриутробно. Примерно 50% всех диагностированных са­мопроизвольных абортов обусловлены хромосомными на­рушениями. Подобные нарушения выявляются у 7% мертво­рожденных. Примерно 45% всех случаев множественных врожденных пороков у детей составляют хромосомные син­дромы.

Различают геномные синдромы и структурные измене­ния хромосом.

Геномные синдромы характеризуются изменением числа хромосом. У человека обнаружены только три типа геном-пых мутаций: тетраплоидия, триплоидия и

Полиплоидия редко обнаруживается у новорожденных, у которых зарегистрированы случаи триплоидии (69 хромо­сом) и тетраплоидии (92 хромосомы). Это нарушение хро­мосомного набора чаще выявляется у эмбрионов при выки­дышах в первом триместре беременности.

Анеуплоидия — это увеличение или уменьшение числа хромосом, не кратное гаплоидному. Чаще всего у человека регистрируется наличие дополнительной хромосомы — трисомия по аутосомам. При этом какая-либо хромосома пред­ставлена в организме тремя копиями, а кариотип включает 47 хромосом. Возможно и больше копий (4 или 5) одной хромосомы в организме. Увеличиваться может число, как аутосом, так и половых хромосом. Отсутствие одной хромо­сомы называется моносомией. Встречаются полисомии по половым хромосомам — три-, тетра-, пентасомии. Карио­тип человека в этом случае содержит 45 хромосом. Совмес­тимой с жизнью является только моносомия по Х-хромосо-ме (синдром Шерешевского—Тернера).

Все хромосомные болезни принято делить на две группы:

1) Связанные с аномалиями числа хромосом. В эту группу входит три подгруппы:

—болезни, причиной которых является нарушение чис­ла хромосом;

—болезни, связанные с увеличением или уменьшением числа половых X и Y-хромосом;

—болезни, обусловленные полиплоидией — кратным увеличением гаплоидного набора хромосом.

2) Связанные со структурными нарушениями (аберрация­ми) хромосом.

Их причинами являются:

—Транслокации — обменные перестройки между него­мологичными хромосомами.

—Делеции — потери участка хромосомы.

—Инверсии — повороты участка хромосомы на 180°.

—Дупликации — удвоения участка хромосомы.

—Изохромосомия — хромосомы с повторяющимися ге­нетическим материалом в обоих плечах.

—Возникновение кольцевых хромосом — соединение двух концевых делений в обоих плечах хромосомы (рис. 8.1).

В настоящее время у человека известно более 700 таких заболеваний, вызванных структурными нарушениями хро­мосом. 25% приходится на аутосомные трисомии, 46% — на патологию половых хромосом. Среди хромосомных перестро­ек наиболее часто встречаются транслокации и делеции.

Рис. -8.1. Основные типы структурных изменений хромосом: / — деле-ция; 2 —дупликация (частичная трисомия); 3 — кольцевая хромосома; .4 — инверсия; 5а и SB — изохромосомы; 6а и 6В — транслокации

Кроме классификации хромосомных болезней на геном­ные синдромы и структурные аберрации выделяют сбалан­сированные и несбалансированные нарушения. Если транс­локация взаимная, без потери участков вовлеченных в нее хромосом, то она называется сбалансированной.

Сбалансированные хромосомные аномалии обычно не сопровождаются фенотипическими нарушениями. При этом количество наследственного материала остается в норме, хотя структура хромосом изменяется. Сбаланси­рованными аберрациями могут быть инверсии и трансло­кации (рис. 8.2, 8.3

Несбалансированные аномалии хромосом характеризуют­ся утерей или удвоением части или целой хромосомы. В та­ких ситуациях происходит значительное изменение состава генетического материала, что отражается на состоянии боль­ного. 95% всех случаев несбалансированных нарушений — это геномные синдромы (из них 75 % — это синдром Дауна). Остальные 5 % патологических состояний вызваны структур­ными аберрациями хромосом.

Здоровый человек имеет повышенный риск рождения ребенка с хромосомным синдромом. Причиной такого рис­ка является случайное расхождение хромосом в процессе мейоза, что может привести к нарушению баланса генети­ческого материала в гаметах. Если такая половая клетка вступит в оплодотворение, то может родиться больной ре­бенок.

Хромосомные синдромы обычно являются спорадиче­скими, т.е. в семье регистрируется только один такой боль­ной. Причиной этого является то, что большинство измене­ний хромосом происходит в результате случайной мутации. Такие мутации чаще происходят при оогенезе, чем при спер­матогенезе. Риск возникновения геномных мутаций в гаме­тах значительно увеличивается с возрастом женщины, осо­бенно если она старше 35 лет.

Точно охарактеризовать хромосомную патологию и ее ва­рианты, позволяют три основных принципа:

1) Тип мугпащи — характеристика хромосомной или геном­ной мутации с учетом конкретной хромосомы (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.).

2) Определение типа клеток, в которых возникла мута­ция — в гаметах или зиготе. Мутации в гаметах ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких инди­видов все клетки несут унаследованную с гаметой хро­мосомную аномалию. Если хромосомная аномалия воз­никает в зиготе или на ранней стадии дробления, то раз­вивается организм с клетками хромосомной конститу­ции. Такие формы хромосомных болезней называются мозаичными.

3) Выявление поколения, в котором возникла мутация. Воз­никла она заново в гаметах здоровых родителей, спора­дически, или родители уже имели такую аномалию. Степень тяжести физических и функциональных откло­нений в организме больного определяется характером изме­нений хромосом. Например, геномные мутации приводят к более тяжелым нарушениям состояния здоровья ребенка, чем структурные аберрации. Мозаичные варианты трисомий со­провождаются менее выраженными изменениями фенотипа. Данные о механизмах нарушений при хромосомных бо­лезнях показывают, что можно выделить три типа генети­ческих эффектов: специфические, связанные с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка, — при трисомий их число увеличивается, при моносомии умень­шается; полуспецифические эффекты, обусловленные изме­нением числа генов, и в норме представленных в виде мно­гочисленных копий. К таким генам относятся гены рибо-сомных и транспортных РНК, рибосомных и гистоновых белков, сократительных белков актина и тубулина. Эти бел­ки контролируют этапы метаболизма клеток, процессов ее деления, межклеточных взаимодействий; неспецифичес­кие — связывают с измененным содержанием гетерохрома-тина в клетке.

Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения. Для них характерны врожден­ные пороки развития внутренних и наружных органов, за­медленные внутриутробные и постнатальные рост и разви­тие, черепно-лицевые дизморфии, отставание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и им­мунной систем.

Дата добавления: 2015-10-02