Мутационная изменчивость.

Наследственность обладает свойством сохранять ста­бильность генетического материала, характеризующего пе­редачу основных признаков вида от родителей к потомкам. Способность живых организмов выживать, сохраняя унас­ледованную структуру генов повышает комбинативная из­менчивость и вызванная внешними факторами модифика­ция фенотипа.

Приспособление организмов к постоянно меняющимся условиям внешней среды обеспечивается мутационной из­менчивостью, обусловленной мутацией, т.е. устойчивым из­менением генетического материала, впоследствии наслед­ственного признака. Явления, приводящие к возникновению мутаций, называются мутационным процессом. Мутации приводят к возникновению новых аллелей, что создает ус­ловия для фенотипического разнообразия человека.

Мутация — это естественное природное явление, зак­репленное отбором. Такое свойство живых организмов обу­словлено структурой генетического материала и многоэтапностью основных биологических процессов, в которых при­нимают участие факторы наследственности. В настоящее время предполагается, что каждый человек получает от ро­дителей 2—3 новые мутации (Н.П. Бочков, 2001).

Мутации изменяют количество или структуру ДНК, ко­торые определяются измененными генами. Они увеличива­ют разнообразие человеческой популяции. Мутация приво­дит к изменению генотипа, унаследованного клетками, про­исходящими от мутантнои клетки в результате митоза или мейоза. Многие мутации не нарушают функциональные спо­собности белков и являются нейтральными для жизнедеятельности организма в целом. Известно много различных, но функционально активных форм белков — гемоглобинов, антигенов тканей и т.д. Индивиды, имеющие эти нейтраль­ные мутации, не подвергаются отбору. Различают спонтан­ный и индуцированный мутагенез. Спонтанные мутации воз­никают без видимого дополнительного воздействия на орга­низм внешних факторов. Индуцированный мутагенез воз­никает при направленном воздействии внутренних или вне­шних факторов.

При изменениях наследственного материала имеются отклонения в функции белка. Иногда это оказывается по­лезным для организма, повышает его приспособляемость к окружающим условиям. Такие мутации могут наследо­ваться и далее распространяться, увеличивая разнообразие белков в популяции человека. Если изменение наследствен­ного материала сопровождается патологическим нарушени­ем функции, то это приводит либо к гибели организма, либо к развитию наследственного заболевания. Подобные мута­ции часто удаляются из популяции путем естественного отбора.

В некоторых случаях гетерозиготное носительство такой мутации создает определенные преимущества для организ­ма. По влиянию на организм можно выделить: положитель­ные мутации, обеспечивающие организму новые полезные свойства; нейтральные мутации, не влияющие существен­ным образом на процессы жизнедеятельности; полулеталь­ные мутации, значительно снижающие жизнеспособность организма и летальные. Например, некоторые изменения структуры гена могут приводить к повышению устойчивости к действию какой-либо инфекции. Впервые это было пока­зано для гетерозиготных носителей мутации гена, который в гомозиготном состоянии приводит к развитию тяжелого заболевания крови — серповидно-клеточной анемии. Эти люди оказались устойчивыми к малярии, т.е. к действию малярийного плазмодия. Серповидно-клеточная анемия чаще всего выявляется у жителей Средиземноморья. Там же дос­таточно большое количество людей — гетерозиготных носи­телей гена этого заболевания. В этом же регионе обычно об­наруживается малярийный плазмодий.

Изучение распределения отдельных мутаций в разных популяциях дает возможность определить причины возник­новения этих изменений наследственного материала. На­пример, если мутация выявляется у единичных больных, то она с наибольшей вероятностью является результатом естественного процесса. Если у представителей одной по­пуляции увеличивается частота различных мутаций, то это может быть следствием воздействия неблагоприятных фак­торов окружающей среды. Распространение какой-либо од­ной мутации в изолированной от других популяции указы­вает на множество родственных браков среди людей этой группы. Высокая частота какой-либо мутации в несколь­ких популяциях, проживающих в одинаковых природных условиях, дает основание предположить наличие опреде­ленных преимуществ гетерозиготных носителей для сохра­нения их жизни.

7.6. Мутагенные факторы среды.

Мутационный процесс вызывается различными факто­рами. На протяжении всего времени существования человека его среда обитания постоянно меняется. XX в. охарактери­зовался возрастанием объема ранее присутствовавших и воз­никновением новых токсических факторов, которые способ­ны вызывать мутации. Развитие промышленности, сельского хозяйства, транспорта, привело к значительному увеличе­нию действия неблагоприятных факторов, которые влияют на человека в течение его жизни (загазованность городов выбросами промышленных отходов в атмосферу, повыше­ние радиационного фона и др.). Такие факторы называются мутагенными.

Мутагенный эффект какого-либо воздействия обычно оце­нивается на основании экспериментальных исследований на животных. Но полученные таким образом результаты не мо­гут полностью соответствовать особенностям человеческого организма. Мутагенный фактор для человека можно опре­делить, изучая частоту невынашивания беременности, мертворождений, детской смертности, наследственных заболе­ваний и опухолей. Такой подход основан на результатах на­учных исследований, которые доказали, что значительная часть неблагоприятных исходов беременностей, детской смер­тности и злокачественных новообразований обусловлена мутациями.

Различают физические, химические и биологические му­тагенные факторы.

К физическим факторам относятся: ионизирующее гам­ма-излучение, радиоактивное, лазерное, ультрафиолетовое и рентген-излучение: чрезмерно высокая или низкая темпе­ратура. Частота мутаций под воздействием радиации зави­сит от типа облучения, его дозы. Даже очень небольшая доза излучения провоцирует мутации, количество которых воз­растает прямо пропорционально дозе. Радиация провоциру­ет мутации как в соматических, так и в половых клетках. При этом особенно характерно повреждение структуры хро­мосом, хотя возможно и изменение гена. Источниками ра­диационного облучения являются и естественный фон (кос­мические лучи, радиоактивные элементы земной коры), и искусственно созданные технологии в медицине, атомной энергетике, промышленности, военном деле.

Доза естественной радиации, которую получает человек, зависит от высоты над уровнем моря, географической зоны его проживания. За 30 лет она в среднем составит около 4 РЭМ.

С искусственно созданными источниками облучения люди чаще всего сталкиваются при медицинском обследо­вании и терапии. Уменьшить мутагенный риск этих проце­дур позволит строгий контроль показаний к исследованию и лечению, использование защитных возможностей.

К химическим мутагенам относятся сильные окислите­ли и восстановители-нитраты, пестициды, продукты пере­работки нефти, табачные изделия, многие пищевые добав­ки, лекарственные препараты, органические растворители. Этилениминовые соединения, эфиры метилсульфоновых кислот обладают самым сильным мутагенным свойством. Изменение наследственных структур могут вызывать кислоты, спирты, соли, циклические соединения, тяжелые ме­таллы. Мутагенные свойства в эксперименте были показаны и для таких часто используемых в быту веществ, как кофеин и консерванты нитраты. Количество мутагенных химичес­ких соединений, с которыми контактирует человек, посто­янно возрастает. Химические мутагены могут нарушать де­ление клеток, приводя к изменению состава или структуры хромосом, а также вызывать изменения генов. В результате такого воздействия клетка может либо погибнуть, либо воз­никнет мутация.

Кроме того, химические мутагены, включаясь в обмен веществ организма человека, могут либо утерять свои свой­ства, либо стать значительно более активными. Иногда не­мутагенные соединения превращаются в организме челове­ка в сильные мутагены. Они могут накапливаться в опреде­ленных органах и длительное время сохраняться в организ­ме человека. В этом случае значительно увеличивается риск мутации.

Биологическими мутагенами являются некоторые виру­сы (грипп, корь, СПИД, краснуха, клещевой энцефалит и т.д.), продукты обмена веществ и антигены некоторых мик­робов. Около 20 видов вирусов вызывают мутации у разных видов живых организмов. Мутагенными свойствами обла­дают также некоторые вакцины, сыворотки, гормоны.

В результате научно-технического прогресса, развития промышленности и общества в целом происходит пот стоянное накопление ранее существовавших и появление новых мутагенных факторов. Их действие может быть осо­бенно заметным в больших популяциях человека. При этом даже небольшое увеличение риска возникновения мута­ций может привести к появлению значительного числа тя­желобольных людей. Такой массовый контакт представи­телей целой популяции с мутагенным фактором возмо­жен только в том случае, если этот физический или хими­ческий агент содержится в окружающей среде (в воздухе, воде или почве).

Загрязнение природы, появление новых соединений, с которыми контактирует человек, сопровождается не только повышением риска мутаций. В новых условиях окружаю­щей среды некоторые распространенные в популяции алле­ли могут проявить патологические свойства. Тогда носите­ли подобных генов будут иметь повышенную чувствитель­ность к окружающим неблагоприятным внешним воздей­ствиям. Например, в европейских популяциях широко рас­пространена недостаточность а,-антитрипсина. Она может достигать 10%. В норме этот белок предупреждает значи­тельное разрушение ткани легких при любых поражениях (воспаление, нарушение кровообращения и т.д.). Низкий уровень оц-антитрипсина обусловлен гетерозиготностью или гомозиготностью человека по рецессивному аллелю «Z». Подобный генотип сопровождается повышенным риском повреждения ткани легких, а иногда и печени. Недостаточ­ность оц-антитрипсина приводит к значительному повыше­нию риска воспалительных заболеваний и эмфиземы лег­ких. Курение и загрязнение атмосферного воздуха особенно усугубляют повреждение тканей дыхательной системы у этой группы лиц, приводя к более ранним и тяжелым патологи­ческим изменениям.

Другой пример — это различия по уровню арилгидро-карбоангидроксилазы. Этот фермент участвует в превраще­нии в эпоксиды углеводородов, содержащихся, в частности, в промышленных отходах, сигаретном дыме. Эпоксиды в свою очередь, являются сильными мутагенами, провоцируя развитие злокачественных опухолей. Содержание в организме арилгидрокарбоангидроксилазы сильно колеблется даже сре­ди представителей одной популяции. Встречаются люди с высоким, средним и низким уровнем данного фермента. Чем он выше, тем больше углеводородов могут трансформиро­ваться в эпоксиды. Загрязнение окружающей среды про­мышленными отходами и сигаретным дымом особенно опас­но для лиц с высоким уровнем арилгидрокарбоангидрокси­лазы, так как они имеют повышенный риск возникновения мутаций. Например, среди больных раком легких такие па­циенты составляют около 30%. В то же время в общей попу­ляции очень редко регистрируется высокое содержание это­го фермента.

7.7. Экзогенные и эндогенные мутагены.

Экзогенные мутагены — это факторы внешней среды, которые могут вызвать изменение наследственных структур. К ним относятся физические, химические и биологические воздействия. Экзогенные факторы провоцируют возникно­вение так называемых индуцированных мутаций.

Любой человек в течение своей жизни подвергается дей­ствию разнообразных условий окружающей среды. Поэто­му изучение экзогенных мутагенов и разработка соответ­ствующих защитных мер проводятся различными Между­народными организациями: Всемирной организацией здра­воохранения, Международной комиссией по защите от ра­диации, Научным комитетом по действию атомной радиа­ции ООН, и др.

К настоящему времени опубликовано большое количе­ство работ, посвященных действию ионизирующей радиа­ции. Однако остается еще много неразрешенных вопросов, особенно касающихся влияния на организм человека низких доз облучения. Установлено, что даже небольшие дозы мо­гут спровоцировать образование злокачественных опухолей. Эти заболевания стали главной причиной повышенной смер­тности людей, оставшихся в живых после атомной бомбар­дировки Хиросимы и Нагасаки в 1945 г. Самыми распрост­раненными видами злокачественных новообразований, выз­ванных радиацией, являются лейкозы, рак молочной желе­зы, рак щитовидной железы и рак легких. Эти данные полу­чены не только по результатам наблюдений в Хиросиме и Нагасаки, но и при исследовании шахтеров урановых рудни­ков в Канаде, Чехии и США.

Другим последствием действия ионизирующей радиации является повышенная вероятность наследственного заболе­вания у потомков облученных людей. По данным Научного комитета по действию атомной радиации ООН, радиацион­ный фон в дозе 1 Гр может вызвать рождение 15 000 детей с наследственными заболеваниями на 1 000 000 новорожден­ных. У людей, постоянно контактирующих с избыточной дозой радиации, регистрируется увеличение частоты хромо­сомных нарушений в клетках.

Научный комитет ООН предложил выражать генетические последствия путем оценки продолжительности жизни, перио­да трудоспособности, которые при дозе облучения 1 Гр на по­коление сокращают эти показатели: 50 000 лет на 1 000 000 по­томков облученных родителей.

Более сложной является оценка мутагенности химичес­ких соединений. К настоящему времени мутагенные свой­ства доказаны примерно для 5 000 химических веществ, с которыми сталкивается человек в промышленности и в быту.

Причиной возникновения эндогенных мутаций являются определенные особенности самого организма человека, ко­торые провоцируют изменения наследственного материала. Одним из эндогенных факторов, предрасполагающих к воз­никновению мутаций, является возраст человека. Давно ус­тановлено, что чем старше женщина, тем выше риск рожде­ния у нее ребенка с патологическими изменениями хромо­сом. Так, синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) ди­агностируется в среднем у одного из 700 новорожденных. В то же время это заболевание определяется только у одного из 1 800 детей 20-летних матерей. Но уже у 40-летних жен­щин примерно 1% новорожденных имеют синдром Дауна. Результаты лабораторных исследований показывают, что у каждого 5-го ребенка, родившегося от матерей возраста 43 лет, выявляется хромосомная патология. Кроме того, эти заболевания чаще регистрируются в потомстве очень юных женщин (моложе 18 лет) и мужчин старше 55 лет.

Увеличение риска рождения детей с хромосомной пато­логией было показано и в случаях различных аутоиммун­ных нарушений у родителей. Среди близких родственников больных с хромосомными заболеваниями, особенно у мате­рей, значительно чаще встречается сахарный диабет, высо­кий уровень антитиреоидных антител.

Увеличение частоты мутаций зарегистрировано и для по­томства отцов старшего возраста. Их дети имеют повышен­ный риск развития таких моногенных заболеваний, как син­дром Марфана, ахондроплазия, синдром Апера, аниридия, несовершенный остеогенез, нейрофиброматоз и т.д. Кроме того, у их внуков мужского пола есть вероятность проявле­ния Х-сцепленной рецессивной патологии, унаследованной от фенотипически здоровой матери.

Другими эндогенными факторами, предрасполагающими к возникновению мутаций, являются особенности структу­ры самого гена. Например, Д.Н. Купер и М. Кравчак (1991) установили, что присутствие в гене повторяющихся после­довательностей ДНК может приводить к формированию «пе­тель» в момент репликации. Впоследствии эти новые обра­зования могут удваиваться или удаляться из генома. Изме­нения в гене могут сохраняться при дальнейших репликаци­ях, т.е. происходит мутация.

Функциональные изменения генома тоже могут повы­шать частоту мутаций. Так, известны наследственные забо­левания, клиническая картина которых включает повышен­ный риск мутаций в соматических клетках организма, что
приводит к возникновению опухолей (например, пигмент­ная ксеродерма). Существуют семьи, в которых регистриру­ется достаточно много случаев одного и того же злокачествен­ного образования — рака молочной железы. Причиной по­добных явлений могут быть различные нарушения функции
ферментов, восстанавливающих ДНК после мутаций и обес­печивающих ее устойчивость к токсическим факторам внеш­ней среды, или дефекты иммунитета, контролирующего де­ление клеток.

Дата добавления: 2015-10-02