Типы мутаций.

Мутации являются начальным звеном патогенеза наслед­ственных болезней. Различают типы мутаций: генные, хро­мосомные, геномные.

Генные мутации представляют изменения ДНК, т.е. это изменение гена, приводящее к возникновению новых ви­дов его аллелей. Многочисленные исследования показали, что один и тот же ген может иметь много вариантов в струк­туре его ДНК. При наследственных заболеваниях мутации выражены в виде замены, утраты, удвоения одного или нескольких нуклеотидов. При этом может меняться не толь­ко структура экзонов, но и нарушаться работа регуляторной области или точность «вырезания» интронов из РНК. Иногда изменение нуклеотидной последовательности при­водит к появлению «стоп-кодонов» в кодирующей области гена.

Генные мутации по-разному отражаются в фенотипе. Оп­ределенная часть из них не влияет на функциональные свой­ства соответствующего белка и может быть отнесена к ней­тральным мутациям. С другой стороны, один и тот же ген может мутировать в несколько различающихся состояниях. Ген, контролирующий группу крови системы АВО, имеет три аллеля — О, А, В, сочетания которых составляют груп­пу крови, которая является классическим примером генети­ческой изменчивости нормальных признаков человека. Иног­да, несмотря на изменение нуклеотидной последователь­ности, аминокислотный состав белка не изменяется из-за вы­рожденности генетического кода.

Другие мутации приводят к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свою функцию, к изменению количества соответствующих мРНК и белка, формированию нового белка с иными свойствами, часто вредными для орга­низма. Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии. Такие болез­ни называются генными или моногенными. К моногенным заболеваниям относятся: гемофилия, фенилкетонурия, ней­рофиброматоз, муковисцедоз, миопатия Дюшенна—Беккера и многие другие.

Первично возникшую генную мутацию можно зарегист­рировать, если она приводит к появлению аутосомно-доми-нантных или Х-сцепленных рецессивных признаков. В та­кой ситуации рождение больного ребенка оказывается един­ственным случаем заболевания с подобным типом наследо­вания в конкретной семье, даже при анализе нескольких по­колений.

Значительно сложнее обнаружить изменение наследствен­ного материала, сопровождающегося возникновением рецес сивного аллеля гена, расположенного на аутосоме. Фенотипическое проявление такой мутации возможно только, если в одном организме оба аллельных гена будут определять белки с похожими свойствами.

Частота генных мутаций, как известно, особенно увели­чивается в потомстве отцов старшего возраста. Причина та­кого явления не установлена. Возможно, это связано с боль­шим числом клеточных делений и репликации ДНК, кото­рые происходят в сперматогенезе в течение всего периода половой зрелости мужчины. Приблизительные подсчеты по­казывают, что к 28 годам число делений половых клеток у мужчин в 15 раз больше, чем у женщин. С увеличением возраста мужчины вероятность «ошибки» в процессе репли­кации ДНК оказывается достаточно высокой.

Первично возникшие генные мутации регистрируются у человека достаточно редко (примерно Ш 105—10 — 10), так как большинство случаев нарушений структуры ДНК исправ­ляется с помощью специальных ферментных систем. Геном­ные и хромосомные мутации являются причинами возник­новения хромосомных заболеваний.

Хромосомные мутации — это структурные изменения от­дельных хромосом. В хромосомную мутацию вовлекается от десятка до нескольких сотен хромосом. При этом может произойти увеличение или уменьшение количества наслед­ственного материала. Отсутствие или избыток каких-либо участков ДНК обычно тяжело отражается на состоянии здо­ровья человека. Такие мутации называются несбалансиро­ванными. Изменение структуры хромосом может сопровож­даться перемещением и необычным соединением участков или целых хромосом. В результате образуются новые груп­пы сцепления. Подобные мутации могут не приводить к патологическим изменениям фенотипа, и тогда они являют­ся сбалансированными. Несмотря на хромосомные абберации, которые, как правило, не изменяют последовательно­сти ДНК в генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетическому дисбалансу вследствие недостат­ка или избытка генетического материала. Хромосомные мутации встречаются несколько чаще, чем генные (примерно 2 х 10 ~ 4 для сбалансированных и 6 х 104 для несбалан­сированных) (Ф. Фогель, А. Мотульски, 1990).

Геномные мутации — это структурные изменения отдель­ных хромосом или плоидности структурно неизмененных хромосом. Основным механизмом является нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток, когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других него­мологичных хромосом. Нерасхождение чаще наблюдается во время мейоза. Хромосомы, которые должны делиться, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одно­му полюсу клетки. В результате возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы, характеризуются изменением числа хро­мосом. Геномные мутации всегда являются несбалансиро­ванными, так как сопровождаются значительным из­менением количества наследственного материала и приво­дят к тяжелому заболеванию у человека. Частота отдельных форм геномных мутаций может составлять 1 случай на 700 новорожденных. Очень часто они встречаются в сред­нем у 40% спонтанно абортированных плодов. Установле­но, что вероятность рождения ребенка, имеющего хромосом­ную или геномную мутацию, зависит от возраста матери, но около 20% случаев этих заболеваний обусловлены наруше­нием мейоза у отца.

Мутации в половых и соматических клетках, их послед­ствия. Выделяют генеративные и соматические мутации, в зависимости от результата действия мутации на тип кле­ток, в которых происходит изменение наследственных структур.

Генеративные мутации, или изменение наследственного материала в половых клетках происходит в периоде оо- или сперматогенеза при репликации ДНК и расхождении хромо­сом в процессе мейоза. В этом случае может образоваться одна или несколько аномальных гамет. В большинстве слу­чаев это только небольшая часть всех половых клеток орга низма, и она не влияет на фенотип человека, имеющего эти гаметы. Однако если несущая мутацию половая клетка всту­пит в оплодотворение, то образовавшийся из такой зиготы организм может иметь определенные фенотипические осо­бенности. В дальнейшем возможно наследование этой му­тации в ряду поколений. Для медицинской практики боль­шое значение имеют генеративные мутации, приводящие к рождению больного ребенка или внутриутробной гибели за­родыша.

Можно реально клинически обнаружить первично воз­никшие несбалансированные хромосомные, геномные, ауто-сомно-доминантные и Х-сцепленные моногенные мутации. При этом в семье регистрируется рождение ребенка с на­следственным заболеванием, хотя у его предков эта патоло­гия не обнаруживалась. Так, например, 94% всех случаев синдрома Дауна (трисомия 21-й хромосомы) и 80% ахонд-роплазий (вид карликовости с аутосомно-доминантным ти­пом наследования и 100%-ной пенетрантностью) являются результатом первичной мутации в половых клетках роди­телей.

Генеративные мутации часто осложняются гибелью за­родыша. Было установлено, что рождением ребенка закан­чивается только 35% зачатий. В других случаях происходит спонтанный аборт или внутриутробная гибель плода, осо­бенно в первые три месяца беременности. При этом 65% за­родышей имеют изменения структуры или числа хромосом.

Соматические мутации — изменения наследственного ма­териала в соматических клетках. Такая мутация передается только потомкам мутантной клетки в процессе митоза. В ре­зультате в организме человека могут оказаться клеточные популяции с разным набором наследственного материала. Если мутация происходит на ранних стадиях дробления зи­готы, формируется мозаицизм. Мозаичный организм, на­пример, может иметь ткани, как с нормальными, так и изме­ненными геном или хромосомой. Мозаицизм — достаточно распространенное явление. Примерно 1 из 48 больных с синдромом Дауна является мозаиком. Доля клеток, несущих аномальный клон, зависит от стадии развития зароды­ша. Чем позднее происходит мутация, тем меньше клеток организма содержат эти изменения наследственного мате­риала. При мозаицизме фенотипические нарушения у чело­века обычно выражены слабее, чем при мутации во всех клет­ках организма. Мозаицизм установлен для хромосомных и моногенных мутаций, хотя многие генные соматические мутации остаются не диагностированными. Подобное изме­нение наследственного материала было обнаружено примерно при 30 заболеваниях. Например, было показано наличие у одного человека разных типов фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы.

Если соматическая Мутация происходит после эмбрио­нального периода, то она приводит к образованию только небольшого количества аномальных клеток. Такое измене­ние наследственного материала может не иметь последствий для здоровья человека, но иногда клетки, несущие мутацию, подвергаются злокачественному перерождению. В настоящее время установлено, что для очень большого числа опухоле­вых заболеваний характерны специфические изменения на­следственных структур в поврежденных клетках. Так, при хроническом миелолейкозе у больных часто обнаруживает­ся «филадельфийская» хромосома (делеция участка длинно­го плеча 22-й хромосомы). При этом делетированная часть обычно присоединена (транслоцирована) к 9-й хромосоме. Специфические хромосомные изменения выявлены и при других опухолевых заболеваниях человека (острых лейкозах, карциномах, нейробластоме, ретинобластоме и т.д.).

Одним из механизмов, приводящих к развитию злокаче­ственных заболеваний, являются мутации так называемых онкогенов. Онкогены — это гены, участвующие в процессе опухолевого перерождения клеток. В норме они определяют различные аспекты жизнедеятельности клетки. Так, неко­торые из них контролируют факторы и рецепторы роста, активное деление клеток на ранних стадиях внутриутробно­го развития организма. Мутации таких генов приводят к трансформации клеток в опухолевые, которые способны конкогенов обнаружены, например, при карциноме мочевого пузы­ря, лимфоме Беркита и т.д.

Однако роль соматических мутаций в канцерогенезе и воз­растных изменений клеток требует дальнейшего изучения.

Дата добавления: 2015-10-02