Генеалогический анализ родословной.

После оформления изображения родословной приступа­ют к ее анализу, целью которого является установление ге­нетических закономерностей. При анализе родословной пер­вой задачей является установление наследственного харак­тера признака. Для этого используются основные принципы наследования, установленные Г. Менделем.

Учитывает­ся независимое комбинирование аллелей в гаметах, наличие общих генов и степень генетического родства у представите­лей одной семьи.

Такой подход обеспечивает решение задач клинико-генеало-гического метода. Повторные случаи одного и того же заболева­ния в семье позволяют предполагать его наследственный харак­тер. До середины XX в. наследование патологии можно было подтвердить практически только генеалогическим методом. Ре­гистрация других больных в семье часто дает возможность уточ­нить диагноз и прогноз заболевания у пробанда, особенно если оно протекает нетипично из-за варьирующей экспрессивности. С помощью генеалогического метода были открыты многие на­следственные болезни.

Следующей задачей генеалогического анализа является определение типа наследования. Для этого изучают, как заболевание распределяется среди родственников в одной се­мье. При анализе применяют основные принципы наследо­вания признаков. Уточнение типа наследования заболевания по одной родословной иногда оказывается невозможным из-за малочисленности семьи, невозможности получения до­стоверной информации о родственниках, спорадических слу­чаев аналогичной патологии. Анализ большого числа родо­словных и использование статистических расчетов обеспе­чивают решение этой задачи генеалогического метода. Этот, метод сохраняет свое значение для определения сцепления генов и их локализации, частоты и причин изменения гене­тических структур, взаимодействия генов, поскольку для человеческого общества неприемлемы опыты по скрещива­нию особей с разными генотипами.

Генеалогический метод является основным в практике медико-генетического консультирования. С его помощью уточняется риск развития заболевания, вероятность носительства аномального гена. Зачастую при определении прогноза потомства другие сложные лабораторные методы дают зна­чительно меньше информации.

Новейшие исследования структуры ДНК и хромосом только расширили границы его применения, позволили решать более сложные задачи в профилактике наследственной патологий у человека.

Особенности родословных при аутосомно-доминантном наследовании. При аутосомно-доминантном наследовании в родословных обычно регистрируется несколько случаев од­ного заболевания, которым страдают родственники в несколь­ких поколениях (рис. 6.3, 6.4).

сь

5П>

5ЙЙ

-о

//

1 2

III

О

а

4' 5

А

VI

Рис. 6.3. Родословная Рис. 6.4. Родословная с аутосомно-
с аутосомно-доминантным типом доминантным типом

наследования заболевания наследования

(несовершенный остеогенез) (нейрофиброматоз 1-го типа)

При таком типе наследования для развития болезни до­статочно наследование одного мутантного аллеля от одного из родителей. Типичными признаками для аутосомно-доми-нантных форм наследственной патологии установлено:

—передача болезни по вертикали — болезнь встречается в каждом поколении;

—количественное соотношение больных и здоровых чле­нов семьи является примерно равным вне зависимости от пола. Однако степень выраженности патологического признака (экспрессивность) обычно сильно варьирует среди родственников. В одной семье можно встретить как очень тяжелые, так и очень легкие формы заболе­вания;

—больной человек передает патологический признак половине своих детей, при этом число девочек и мальчиков равное;

—в родословных с аутосомно-доминантным типом насле­дования здоровые родственники обычно имеют здоро­вое потомство. Исключение составляют болезни с непол­ной пенетрантностью и спорадические случаи заболева­ния. При неполной пенетрантности потомок больного че­ловека, будучи внешне здоровым, передает заболевание своим детям;

—в некоторых семьях можно зарегистрировать только один случай аутосомно-доминантного признака. Такие призна­ки принято называть спорадическими. Спорадические слу­чаи аутосомно-доминантного заболевания часто связаны с изменением нормального гена (мутацией), случайно возникшим в процессе формирования половых клеток у кого-то из родителей больного.

Для некоторых заболеваний характерно более раннее раз­витие и нарастание тяжести патологических нарушений в пос­ледующих поколениях. Такое явление получило название ан­тиципация. Ранее предполагали, что ее причиной являются дефекты статистического учета. Но в последние годы было доказано, что антиципация обусловлена усугублением изме­нений в гене в каждом последующем поколении. В таких генах обнаружено увеличение количества повторяющихся коротких последовательностей, состоящих из 3 нуклеотидов (экспансия тринуклеотидных повторов). При этом, чем боль­ше их число, тем раньше начинается заболевание и тем тя­желее оно протекает. Например, при хорее Гентингтона коли­чество повторяющихся последовательностей может быть больше сорока.

Аутосомно-рецессивный тип наследования характе­ризуется регистрацией больных в родословной среди детей одной супружеской пары. В семье не обнаруживается насле­дования заболевания от поколения к поколению, так как ауто-сомно-рецессивное патологическое состояние может обычно проявляться только у гомозиготных носителей аномального гена. Гетерозиготные родители больных в большинстве слу­чаев фенотипически здоровы, но часто состоят в родствен­ном браке (рис. 6.5).

X

I

II

Ъ

ш

IL

зон

9 10 11

sm

VI

/

Рис. 6.5. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования бо­лезни (болезнь Тея—Сакса — ОМ₂-ганглиозидоз).

Общность мест происхождения предков супругов также может указывать на вероятное родство между ними, даже если они не знают об этом. Статистический анализ большо­го числа родословных с аутосомно-рецессивным типом на­следования позволяет установить, что больными являются примерно четверть всех потомков гетерозиготных родите­лей. При этом одинаково часто заболевают и мужчины, и женщины. Остальные 75% детей в этих семьях обычно здо­ровы.

Медицинский работник в повседневной практике часто сталкивается либо с одним больным в семье, либо с отсут­ствием здоровых потомков у таких родителей. Это не про­тиворечит законам наследования и объясняется статистиче­ской недостоверностью при обследовании малочисленной се­мьи. Поэтому повторный риск рождения больного ребенка у гетерозиготных родителей составляет 25 %.

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования проявляются только у гомозигот. Гетерозиготы фенотипи­чески от здоровых людей с двумя нормальными аллелями не имеют отличий.

Характерными особенностями аутосомно-рецессивных заболеваний являются:

— поражаются одинаково и мужчины и женщины;

—родители клинически здоровы;

—если больны оба супруга, то все дети будут больными;

—в браке больного отца со здоровой, не гетерозиготной женщиной рождаются здоровые дети;

—чем больше детей в семье, тем число больных детей бу­дет больше;

—в браке больного с носителем мутантного аллеля рожда­ется 50% больных детей;

—чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители больного ребенка являются кровными родствен­никами (рис. 6.6).

Чаще встречаются браки, когда оба родителя гетерози­готны. Риск появления в такой семье больного ребенка со­ставляет 25%. Сегрегация потомства соответствует менде-левскому соотношению: 1 здоровый: 2 гетерозиготы: 1 боль­ной. Высокая вероятность аутосомно-рецессивного заболе­вания имеется при кровнородственных браках. Очень редко встречаются браки двух гомозиготных людей. В таких семь­ях все дети будут гомозиготами, а потому больными. Когда у больных родителей рождаются здоровые дети, то это объяс­няется мутациями в разных генах. Такие дети являются двой­ными гетерозиготами. Болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются фенилкетонурия, муковисце-

доз, галактоземия, му-кополисахариды, гепа-то-лентикулярная деге­нерация (болезнь Уил-сона—Коновалова), ад-реногенитальный синд­ром.

В браке пораженно­
го индивида и гетерози­
готного носителя того
же мутантного аллеля
риск для будущих се­
мей составит 50% как
Рис. 6.6. Родословная с аутосомно-рецес- „ аутосомно-доми-
сивным типом наследования заболевания ^г *
(фенилкетонурия) нантном типе наследования, так и при аутосомно-рецессивном наследовании. По­этому этот вариант аутосомно-рецессивного наследования называется псевдодоминирование.

* В родословных при наследовании доминантного гена, сцеп­ленного с Х-хромосомой, признак проявляется во всех поко­лениях.

При Х-сцепленном рецессивном типе наследования за­болевание в абсолютном большинстве случаев регистриру­ется только у мужчин, но передается здоровыми женщина­ми. Причина такого распределения — в гемизиготности муж­чин и в гетерозиготности женщин, которые кроме аномаль­ного гена обычно имеют его нормальный аллель, располо­женный на Х-хромосоме. Мужчины, обладающие только од­ной Х-хромосомой, обязательно проявляют в фенотипе рас­положенные на ней гены, даже если они рецессивные. Жен­щины, в кариотипе которых содержится две Х-хромосомы, при таком типе наследования будут здоровы, но могут пере­дать заболевание своим потомкам (рис. 6.7). Особенности на­следования родословной при этом типе следующие:

—поражаются и мужчины и женщины, но больных женщин в 2 раза больше, чем мужчин;

—больные женщины передают патологический аллель в среднем 50% сыновей и 50% дочерей. В случае брака та­кой женщины и здорового мужчины 50% их сыновей ока­жутся больными. Другие дети этих родителей будут здо­ровы, но половина дочерей станут носителями аномаль­ного гена:

Р

PjP ₃А ^ > _е6

II

III

р£ Л А &

VI

Дал

Дата добавления: 2015-10-02