I II I I I ItS

ШГ*ГнИ5 --------. Ь1Ш-^АТГАУ|

ц.г а х М а и г г u ^u*'^rI^^1J!

ГЦ ТЦААТГАЦГ II I S! I II 1 III" ЦГАГ т ГА ЦТ Г. Ц ^ТЦАА Т Г А^

7F us шшнй

Ц Г А Г ТТЛ

■ Ц ■ Ц ««I I «Ч •

Рис. 7.2. Основные механизмы репарации ДНК: 1 — фотореактивация; 2— эксцизионная репарация; 3— пострепликативная репарация

Примером одной из летальных мутаций, приводящих к гибели клетки, является образование «тиминовых димеров». Они часто формируются под воздействием ультрафиолето­вого облучения. При этом разрываются водородные связи между тимином и аденином комплементарных цепочек ДНК. Если тиминовые нуклеотиды расположены рядом друг с другом на одной нити ДНК, то они могут образовать водо­родные связи между собой. Подобная мутация делает не­возможной репликацию ДНК.

Фотореактивация происходит с участием видимого света. Специальный фотореактивирующий фермент под влия­нием световых лучей разрывает связи в тиминовых димерах и восстанавливает структуру ДНК.

Эксцизионная репарация не требует света. Принцип это­го процесса заключается в вырезании (эксцизии) измененно­го участка нити ДНК. Удаляется также и часть рядом распо­ложенных нуклеотидов. По матрице сохранившейся непов­режденной нити ДНК восстанавливается нормальная после­довательность нуклеотидов. Подобный механизм репарации обеспечивается целой группой специальных ферментов.

Пострепликативная репарация возможна в тех случаях, когда структура ДНК не восстанавливается каким-либо дру­гим способом. Если начинается репликация измененного участка ДНК, то образуется только одна нормальная дочер­няя ДНК с неповрежденной нитью. Другая молекула ДНК будет иметь разрыв, соответствующий месту мутации. Тог­да новая нормальная цепочка ДНК может послужить матри­цей для закрытия «бреши» в другой молекуле по правилу комплементарности.

Дефекты функции ферментов репарации ДНК приводят к повышению вероятности мутаций в клетках. В настоящее время установлено несколько патологических состояний у человека, причиной которых являются нарушения механиз­мов репарации. Например, пигментная ксеродерма, атаксия-телеангиоэктазия Луи-Бар, анемия Фанкони и т.д. Они на­следуются аутосомно-рецессивно, хотя при всех этих пато­логических состояниях у больных обнаруживается множе­ство изменений хромосом: пробелы, разрывы, фрагменты без центромеры и т.д.

Несмотря на то, что эти заболевания характеризуются спе­цифическими клиническими признаками, они имеют и оп­ределенные общие проявления. Так, у больных обычно об­наруживается поражение кожи, поскольку она первая стал­кивается с мутагенными факторами (особенно ультрафиоле­товым облучением).

При пигментной ксеродерме изменения кожных покро­вов являются ведущими в клинической картине. Причиной этого заболевания является дефект ферментов эксцизионной и пострепликативной репарации.

У больных на свободной от одежды коже под действием УФ-облучения появляются участки атрофии, гиперпигментации, разрастания кровенос­ных сосудов и т.д. Затем происходит злокачественное пе­рерождение тканей, формируются раковые опухоли, особен­но губ и конъюнктивы глаз.

Болезни репарации часто сопровождаются поражением нервной системы и недостаточностью иммунитета. Напри­мер, при синдроме Луи-Бар обнаруживаются нарушение ко­ординации движения, разрастание сосудов кожи и конъюнк­тивы и недостаточность IgA, приводящее к хроническим инфекционным процессам. Нарушение механизмов репара­ции значительно увеличивает вероятность возникновения злокачественных новообразований у больных. При этом воз­можно перерождение клеток любых тканей, формируются карциномы, меланомы, гемангиомы, саркомы. Увеличение риска опухолевых заболеваний было установлено и для ге­терозиготных носителей болезней репарации. Согласно ре­зультатам исследований, около 5% больных, умерших от рака до 45 лет, составляют гетерозиготные носители гена синдрома Луи-Бар.

Таким образом, нарушения механизмов репарации ДНК имеют большое значение в патологии человека, в первую очередь в формировании опухолевых заболеваний. Однако, до настоящего времени они полностью не расшифрованы и требуют дальнейшего изучения.

Глава 8

Дата добавления: 2015-10-02