Этиология и патогенез

Истинные аутоиммунные болезни — это такие болезни, в патогенезе которых лимфоциты, запускающие механизмы деструкции, распознают именно нативные молекулы мембран собственных клеток или межклеточного вещества и инициируют иммунное воспаление.

Часто и ошибочно к аутоиммунным относят все патологические процессы, при которых имеется повреждение тканей иммунными механизмами. Но вспомним, что иммунного ответа вообще против чужого патогенного Аг без повреждения собственных тканей не бывает потому, что если патоген проник во внутреннюю среду, то он так или иначе вступил в тесную связь с клетками и межклеточным веществом: разрушая патоген, иммунная система разрушает и окружающие собственные ткани, насколько это больно и заметно, зависит от дозы Аг.

Если вирус заразил клетку организма, то ЦТЛ или NK, распознавшие вирусные Аг, разрушат всю клетку. Если микробные продукты сорбируются на межклеточном матриксе или стенке сосудов, или на эритроцитах, то противомикробные АТ с комплементом вызовут процессы деструкции матрикса, воспаление сосудистых стенок (васкулиты), гемолиз. Но это будут не аутоиммунные процессы, поскольку и ЦТЛ, и АТ направлены против микробных Аг и разрушение тканей наступает лишь потому, что микробные продукты оказались тесно связанными с нашими тканями.

Ещё одним внешним источником повышенной альтерации собственных тканей иммунными механизмами являются химические (иногда природные) вещества (ЛС, химические добавки к пище, факторы химических производственных процессов и другие вредности подобного рода), которые, проникая во внутреннюю среду организма, в прямом смысле денатурируют собственные молекулы организма, превращая их в раздражающие иммунную систему Аг–мишени. И в этих случаях альтерацию собственных тканей иммунными механизмами тоже неправильно называть аутоиммунным процессом, поскольку иммунная система борется с внешними повреждениями на поверхности собственных тканей. Патогенетическим в данном случае будет лечение, направленное в первую очередь на элиминацию внешних повреждающих факторов, а не на супрессию собственной иммунной системы, чтобы она «не мешала» присутствию чужеродных факторов на клетках организма. Однако, бывают клинические ситуации, когда процесс иммунного воспаления заходит так далеко, что по жизненным показаниям его приходится подавлять в первую очередь. Это лишний раз говорит о том, что с иммунной системой надо обращаться осторожно, особенно при попытках стимулировать её.

В последние годы эксперименты с трансгенными мышами и мышами с нокаутом генов дали много конкретной фактической информации, которая пусть фрагментарно, но позволяет составить представление о том, что такое аутоиммунные процессы. До появления названных методик по этому вопросу имело место непроницаемое недоумение.

В норме у каждого здорового организма в периферических лимфоидных тканях есть и T–, и B–лимфоциты с антигенраспознающими Рц для «своего», т.е. манифестация аутоиммунных болезней не является результатом возникновения аномальных аутореактивных клонов лимфоцитов: они есть всегда как нормальное явление. Поэтому манифестация аутоиммунного деструктивного процесса инициируется патогенным внешним фактором. Кстати, конкордантность однояйцевых близнецов по аутоиммунным болезням не превышает их конкордантности по заболеваемости инфекционными болезнями.

Если связывание с лигандами антигенраспознающего Рц и костимуляторных молекул разобщено во времени [сначала одно, потом (или никогда) другое], то произойдет не активация лимфоцита к иммунному ответу, а анергия или апоптоз.

Таким образом, молекулы собственных клеток и межклеточного вещества — нормальный объект для распознавания по крайней мере T–лимфоцитов, но это распознавание не приводит к развитию иммунного воспаления до тех пор, пока они каким-то образом не попадут во внутриклеточную «машину» профессиональных АПК, активированных к экспрессии костимуляторных молекул. В норме они туда не попадают. Это происходит в результате какого-то предшествующего патологического процесса (все тех же инфекций или травм), приводящего к альтерации тканей и доиммунному воспалению.

Иммунный T–лимфоцит, уже прошедший додифференцировку (иммуногенез), отличается от неиммунного T–лимфоцита по крайней мере в двух отношениях: 1) для активации эффекторной функции иммунному лимфоциту достаточно сигнала с TCR и индуцибельных костимуляторных взаимодействий (ICOS); 2) молекулы адгезии иммунного лимфоцита позволяют ему мигрировать в любые периферические ткани, тогда как неиммунный лимфоцит рециркулирует строго между «своими» зонами в периферических лимфоидных органах и не заходит в иные периферические ткани. Поэтому полагают, что инфекции способны инициировать аутоиммунные процессы по следующим механизмам.

· Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно достигаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрестной реактивностью со своими Аг. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой Аг не может быть элиминирован и продолжает «раздражать» иммунные лимфоциты. В этом отношении особенно «преуспевают» вирусы: размножаясь внутри клеток организма, они время от времени включают в состав своего генома какие-то из генов этого организма. Это уже не мимикрия, а прямая генетическая «кража» и затем использование «краденого».

· Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию. Какие-то из клонов лимфоцитов с реактивностью к своим Аг могут войти в режим эффекторного иммунного ответа.

· Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевых Аг в активированные (тем же патогеном) дендритные клетки, которые транспортируют все Аг в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для индукции продуктивного иммунного ответа.

· Индуцированное патогеном локальное доиммунное воспаление сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов, которые способны индуцировать экспрессию на клетках тканей (не профессиональных АПК) молекул MHC–II со своими пептидами, что потенциально создаёт условия для инициации иммунного ответа на свои Аг.

· Два TCR на одном лимфоците. Примерно 30% периферических T–лимфоцитов несут по крайней мере два разных по специфичности TCR (в связи с «плановой» неоднократной перестройкой V–гена a–цепи при уже перестроенной b–цепи). Есть вероятность, что один из TCR может иметь специфичность к патогену, а второй — к аутоантигену. Активация иммуногенеза лимфоцита патогеном приведет к созданию клона иммунных лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих «своих» Аг — чужого и своего.

Таким образом, начавшись в связи с инфекцией, аутоиммунное воспаление не может нормальным образом остановиться, потому что аутоантиген не исчезает, пока вся ткань, его экспрессирующая, не будет разрушена и выброшена из организма.

Ассоциация аутоиммунных болезней с определёнными Аг MHC (табл. 13.5) может быть понята именно с учётом «инфекционного» компонента патогенеза, так как именно MHC представляют Аг (в том числе и микробные) для распознавания T–лимфоцитам: как представят, такой иммунный ответ и будет.

Вспомним, какие есть эффекторные механизмы нормального иммунного ответа.

· АТ — комплемент, фагоцитоз, АЗКЦТ, сосудистые и гладкомышечные реакции, опосредованные медиаторами тучных клеток и базофилов. Антительный ответ контролируют и программируют преимущественно либо CD4⁺ Th2, либо цитокины из Тh1 и CD8⁺ ЦТЛ.

· ГЗТ: клетки-исполнители — активированные макрофаги, клетки-инициаторы и регуляторы — CD4⁺ Th1.

· Деструкция клеток–мишеней CD8⁺ или CD4⁺ ЦТЛ.

Ещё в 1969 г. патофизиологи Джелл и Ваксман сформулировали представление о 4 типах иммунологического повреждения тканей (иногда то же самое называют типами аллергических реакций — не вполне точно, но по привычке):

· тип I — IgE–опосредованные реакции (раньше их называли реагиновыми);

· тип II — опосредован АТ, связывающимися с поверхностью клеток или матриксным веществом соединительной ткани;

· тип III — опосредован растворимыми иммунными комплексами;

· тип IV — опосредован T–эффекторами (как теперь известно, CD4⁺ Th1 с макрофагами или CD8⁺ ЦТЛ).

Эти 4 типа соответствуют перечисленным выше конкретным эффекторным механизмам иммунной санации организма от Аг. Те, кто хорошо знают патологическую физиологию, но меньше современную иммунологию, например, ГЗТ всегда рассматривают как патологический (а то и аллергический) процесс. Между тем ГЗТ — один из нормальных механизмов эффекторного этапа иммунного ответа. И воспринимается ГЗТ (как и любой другой эффекторный иммунный процесс) как патология только в случаях, когда доза Аг велика или баланс субпопуляций лимфоцитов ненормален, или нарушены процессы нормальной супрессии иммунного ответа, устанавливаются порочные круги и т.п. Запуск деструктивного этапа иммунного ответа, направленного на аутоантигены, — пример тяжёлой, чем-то внешним спровоцированной патологии.

Аутоиммунных болезней как нозологических единиц выделено не так уж много (табл. 13.1). Интересно, что у разных пациентов аутоантигены–мишени (в тех случаях, когда они известны) одни и те же в пределах нозологии, а не то, что у каждого человека — свой уникальный аутоантиген. Механизмы повреждения тканей при аутоиммунных болезнях точно те же, что обеспечивают санирующий иммунный ответ на чужие Аг. Генетический анализ репертуара TCR у T–лимфоцитов от лиц с разными аутоиммунными болезнями не выявил никаких особых TCR или доминирования каких-то вариантов над остальными.

Таблица 13.1. Примеры аутоиммунных болезней человека

Название	Аутоантиген	Основные симптомы
тип II повреждения тканей — АТ к клеточным или матриксным Аг
Аутоиммунная гемолитическая анемия	Rh–Аг эритроцитов	Разрушение эритроцитов комплементом и фагоцитозом ® анемия
Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура	Интегрин тромбоцитов GpIIb/IIIa (Рц для фибриногена)	Разрушение тромбоцитов ® кровоточивость
Синдром Гудпасчера	Неколлагеновый домен молекул коллагена типа IV базальных мембран	Гломерулонефриты; геморрагии в лёгких
Вульгарная пузырчатка	Кадгерин эпидермиса	Отслойка эпидермиса в виде пузырей
Острая ревматическая лихорадка	Аг миокарда, перекрестно реагирующие с Аг клеточной стенки стрептококков	Миокардит, артриты
Пернициозная анемия	Мембранные молекулы париетальных клеток желудка (протонный насос) и внутренний фактор для усвоения витамина B12	Гастрит типа А и идиопатическая B12–дефицитная анемия
Аутоиммунный гипертиреоидизм [болезнь Грейвса]	Рц тиреотропина (ТТГ)	Гиперстимуляция щитовидной железы АТ к Рц дляТТГ
Первичная микседема [болезнь Хасимото]	Тиропероксидаза	Деструктивное воспаление щитовидной железы и зоб (в 50% случаев гипофункция)
Сахарный диабет типа II	Рц для инсулина — АТ блокирующие (антагонисты инсулина)	Гипергликемия, кетоацидоз
Синдром гипогликемии	Рц для инсулина (АТ — агонисты инсулина)	Гипогликемия
Тяжёлая псевдопаралитическая миастения	Рц никотинового типа для ацетилхолина (АТ блокируют Рц)	Мышечная слабость
Гранулематоз Вегенера	Протеиназа–3 гранул нейтрофилов	Некротизирующий васкулит
Хроническая идиопатическая крапивница	Высокоаффинный Рц для IgE (FceRI)	Крапивница, не связанная с конкретными аллергенами (АТ класса G к этому Рц вызывают его перекрестную сшивку и дегрануляцию тучных клеток)
тип III повреждения тканей — иммунными комплексами
Идиопатическая криоглобулинемия	IgG (комплексы IgG с ревматоидным фактором)	Системные васкулиты
СКВ	ДНК, гистоны, рибосомы	Гломерулонефриты, васкулиты, артриты
тип IV повреждения тканей — T–эффекторы (Тh1, ЦТЛ)
Сахарный диабет типа I	Аг (?) b–клеток островков Лангерганса)	Разрушение b–клеток CD8^+ и/или Тh1 T–лимфоцитами ® ин-сулинзависимый диабет
Рассеянный склероз (в эксперименте аутоиммунный энцефаломиелит)	Основный белок миелина (ОБМ); протеолипид нервной ткани	Th1–опосредованное воспаление мозга ® параличи и другие нарушения нервной деятельности
Синдром Шёгрена	Неизвестный(е) Аг(ы) экзокринных желёз	Кератоконъюнктивит, ксеростома, разрушение экзокринных желёз (слюнных, слёзных)

При многих болезнях с явным компонентом иммунного воспаления в патогенезе причинные Аг не известны и задействованы разные эффекторные механизмы иммунного воспаления. Клиницисты такие болезни все равно часто называют аутоиммунными, хотя этиологический Аг(ы) неизвестен(ы) и, вероятно, большинство болезней — не истинные аутоиммунные.

При некоторых заболеваниях этиология иммунного воспаления связана не с конкретными Аг, а, например, с нарушениями в нормальных механизмах апоптоза лимфоцитов. При этом органная или тканевая локализация зависит от локализации причинного фактора, действующего на лимфоциты.

Например, при ревматоидных артритах, как показали недавние исследования, иммунное воспаление суставов вызвано тем, что зрелые иммунные T–лимфоциты в синовиальных полостях своевременно не погибают апоптозом, а продолжают продуцировать провоспалительные цитокины, потому что сами получают патологический сигнал на выживание от изменённых (возможно, инфекцией) фибробластов стромы синовиальных хрящей. В синовиальных T–лимфоцитах аномально повышена экспрессия антиапоптозных белков Bcl–2 и Bcl–x_L.

Можно наблюдать и системное (во всем организме) нарушение апоптоза всех клонов лимфоцитов. У человека описан генетический дефект в гене Fas (это специализированный Рц для запуска апоптоза), который клинически проявляется в лимфопролиферативном синдроме с системными «аутоиммунными» проявлениями, точнее, с системным иммунным воспалением. Заболевание летально.

Учитывая трудности в точной диагностике аутоиммунности, приведём краткое описание некоторых болезней, в течении которых, очевидно, имеет значение не просто иммунное воспаление, а иммунопатогенез ведущих симптомокомплексов. При этом более чем вероятно, что изначально этиологическим фактором в развитии этих болезней явилась та или иная, распознанная или нераспознанная и скорее всего вирусная инфекция, которую иммунная система не сумела санировать и со временем установились «порочные круги», приводящие к альтерации собственных тканей иммунными механизмами. Все подобные болезни перечислить невозможно, так как их сотни по всем частным медицинским специальностям.

Для всех заболеваний, называемых аутоиммунными, характерно длительное, хроническое, прогредиентное течение с периодами ремиссий и обострений, как для хронических инфекционных болезней.

Дата добавления: 2015-10-28