Предрасположенности.

О роли наследственной предрасположенности болезней заставляло думать наблюдение за больными с сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными, психическими, аллер­гическими заболеваниями. Другие доказательства можно получить с помощью применения генеалогических методов:
1. Пробандов разделяют на группы в зависимости от нали­чия больных в родословной. Например, у лиц с гиперто­нической болезныо собирают сведения о наличии гипертонии живых или умерших родителей. Затем всех пробандов разделяют на группы:

а) имеющих родителей без гипертонической болезни;

б) имеющих одного больного родителя;

в) имеющих двух больных родителей.

В заключение проводится количественное сравнение групп.

2) Сравнивают частоту больных среди родственников в груп­пе больных пробандов и в специально подобранной конт­рольной группе (с учетом пола, возраста, этнической принадлежности, бытовых условий, производственных вредностей и т.д.). Всю работу по сбору клинико-генеалогических данных проводят строго идентично для род­ственников соответствующей степени родства.

3) Заболеваемость в семьях больных можно сравнивать с популяционной частотой этой же болезни.

Модели полигенных болезней — определение коэффици­ента наследуемости. Для этого надо располагать сведения­ми о частоте болезней в общей популяции и среди род­ственников I, II и III степеней родства.

Изучение заболеваемости среди биологических и прием­ных родственников больных, или метод приемных детей доказывает генетическую предрасположенность к шизофре­нии и алкоголизму: заболеваемость в 2—3 раза выше у био­логических родственников по сравнению с таковой у членов семьи, не имеющих кровного родства.

Метод пар сибсов как вариант генеалогического метода применяется для более углубленного и прицельного анализа сцеп­ления генов и ассоциаций мультифакториальных болезней с генетическими маркерами. Вместе с тем невозможно точно рассчитать, вероятность наследования в семье патологического наследственного признака, передающегося потомкам, на осно­ве закономерностей, установленных Г. Менделем.

Близнецовый метод для доказательства наследственной
предрасположенности дает возможность установить роль наследствешюсти индивидуума и факторов среды в возникно­вении того или иного мультифакториального заболевания.

Метод считается достаточно объективным и чувствитель­ным и основан на сравнительном анализе встречаемости па­тологических признаков у двух групп близнецов: однозиготных и разнозиготных.

Монозиготные близнецы развиваются из одной оплодо­творенной клетки в результате расхождения зародышевых клеток. Эти близнецы имеют одинаковый генотип и оди­наковый пол. Дизиготные близнецы появляются в результате оплодотворения двух яйцеклеток и имеют различный генотип. Они могут быть однополыми или разнополыми. Близнецовый метод проводится с целью определить нали­чие или отсутствие признака или комплекса признаков у второго близнеца для сравнения с признаками первого близ­неца. С помощью этого метода проведены многочислен­ные исследования по предрасположенности к сердечно-со­судистым болезням.

Популяционно-генетический метод используется с целью выявления частоты встречаемости в той или иной популя­ции человека исследуемых признаков. В качестве популя­ции рассматривают разные этнические группы, проживаю­щие в одной и той же местности и сохраняющие «брачную изоляцию. Для установления частоты встречаемости инте­ресующего мультифакториального признака заболевания в определенной группе популяции, необходимо провести мас­совое обследование. Районы совместного проживания раз­ных этнических групп с брачной изоляцией, имеются в Азербайджане (азербайджанцы, русские, армяне), Узбеки­стане (узбеки, русские, таджики), Грузии (грузины, абхазы) и т.д. Для изучения наследственной предрасположенности чой-либо болезни необходимо совместное применение популяциошю-статистического, клинико-генеалогического и близнецового методов для проверки гипотезы о генетичес­кой предрасположенности. Такой подход называется генетико-эпидемиологическим.

В популяционных исследованиях нередко применяют когортный метод. Сравнивается частота или способности проявления какого-либо признака заболевания в двух больших группах людей одной популяции, живущих или работающих в разных условиях либо различающихся но образу жизни,

жилищным условиям, профессиональным вредностям или каким-либо другим параметрам. На осневе такого сравнения делают заключение, о роли факторов среды в проявлении болезни.

М етод «случай-контроль» основан на сравнении изучаемой группы пациентов и адекватно подобранной контрольной группы.

В обеих группах изучают одинаковые показатели (мутации в конкретных генах, биологические маркеры, факторы среды, прием лекарств, здоровье

детей и т.п.) и их частоту сравнивают по группам. Применение метода «случай-кон­троль» позволяет количественно оценивать ассоциации бо­лезни с генетическими маркерами, а также участие факто­ров среды в изучаемой патологии.

10.4. Канцерогенез — генетика злокачественных новообразований

Злокачественные новообразования — тяжелейшие забо­левания человека и животных. Рак занимает второе место среди причин смертности после сердечно-сосудистых забо­леваний. Генетика рака привлекала внимание уже в 30-х гг. XX столетия. Под термином рак понимают группу родствен­ных заболеваний, в основе которых лежат нарушения фун­даментальных законов поведения клеток в организме. От­дельные клетки раковой опухоли в процессе роста, бесконт­рольно делясь, разрушают все соседние клетки и погибают
вместе с ними. Раковую опухоль характеризует способность к бесконечному делению, но несмотря на это, клетки опухо­ли частично остаются дифференцированными. Известно бо­лее ста видов раковых заболеваний, с характерными для каж­дого особенностями. Наиболее распространенными являют­ся пять видов рака — легких, молочной железы, матки, толстой кишки и простаты.
Клинико- генеалогическим и близнецовым методами было показано значение наследственных факторов в происхождении злокачественных новообразований.

В тоже время в этом процессе не определилась роль факторов окружающей среды. Например, известны профессиональные раки рентгенологов, рак кожи у лиц контактирующих с каменно­-угольной смолой, рак мочевого пузыря у работников анилиновых производств, ангиосаркома печени у работающих с
поливинилхлоридом, рак легких у работников асбестовых заводов, первичный рак печени как следствие вирусного гепатита, и др.

Процесс канцерогенеза многоступенчатый, следовательно, конечный результат мультифакториально обусловлен.

Выделяют три главные стадии возникновения и роста опу­холи: инициацию, промоцию, прогрессию. На каждой из них развертьшаются патологические процессы сначала на моле­кулярном, а затем на клеточном уровне. Одно из наиболее характерных свойств для всех опухолевых клеток — измене­ние формы ядра и числа ядер. Иногда в опухолевых клетках изменены число и структура хромосом или присутствуют не­большие добавочные хромосомы, образующиеся за счет ам­плификации участка одной из хромосом.

Все опухоли подразделяются на доброкачественные и злжачественные. Свойства опухолевых клеток характер­ны для обеих категорий. Злокачественные клетки облада­ют еще и дополнительными свойствами — способностью освобождаться от межклеточных контактов с другими клет­ками, перемещаться и проходить путь до кровеносных сог судов, проникать сквозь базальную мембрану сосуда и, пе­редвигаясь по нему, пройти через стенку сосуда в обратном направлении, обосноваться в другом органе и дать, начало новой опухоли.

Злокачественные новообразования относятся к группе ге­нетических соматических болезней, так как наследственные структуры в злокачественных клетках всегда имеют мутаци­онные изменения на генном, хромосомном или геномном уровне. Мутации существуют уже в гамете и, следователь­но, присутствуют во всех клетках организма или возникают в соматической клетке как результат постоянно протекаю­щего спонтанного или индуцированного мутационного про­цесса. Возникновение опухоли часто начинается с мутации в соматических клетках, в которых уже есть мутация в том же локусе герминативного происхождения.

В большинстве случаев злокачественных новообразований человека нет четкого разделения этапов, обусловленных наследственностью или факторами среды. Помогают дифференцировать роль наследственных и средовых факторов эпидемиологические, семейные и близнецовые исследования, ассоциации с генетическими маркерами, биохимичес­кие исследования и эксперименты на животных.

Эпидемиологические исследования показывают, что рас­пространенность рака молочной железы и рака желудка в разных популяциях различается. Например, частота рака мо­лочной железы у женщин Северной Америки и Западной Европы в 8 раз выше, чем у японских и китайских женщин, а риск возникновения рака желудка у японцев и китайцев в 10 раз ниже, чем у жителей Западной Европы.

Семейные исследования показывают, что если у женщины-пробанда возник рак молочной железы, то у родствен­ниц I степени родства риск возникновения той же формы рака в 2-3 раза выше. Подобные сведения получены и при раке желудка.

Наследственная предрасположенность к злокачественным новообразованиям в меньшей степени выявляется в близне­цовых исследованиях. Разница в конкордатности моно- и дизиготных близнецов имеется, но она небольшая.

В развитии опухолей участвуют ДНК-вирусы и регровирусы, которые интегрируются в геном клеток. Изучение их роли привело к открытию онкогенов в клетках млекопитаю­щих. В нормальных клетках млекопитающих имеются по­следовательности ДНК, гомологичные вирусным онкоге­нам - протоошогены (нормальные гены) или клеточные онкогены (с онкогенными свойствами). Подробно изучены уже целые семейства онкогенов: факторы роста, рецепторы фак­торов роста, ГТФ-связывающие белки,пострсценторпые тирозинкииазы, цитоплазматические, ядерные онкогены, онкогены апоптоза. В каждом из этих семейств выявлено несколько онкогенов, а общее их число уже превышает 40. Предполагайся, что всего их не менее 80.

В организме протоонкогены могут трансформироваться в клеточные онкогены и запускать генепический процесс озлокачествления через один из четырех механизмов:

1) Внедрение ретровируса в хромосому вблизи протоонкогена (вставочный мутагенез). В этом случае может намечаться его неконтролируемая экспрессия. Результатом этого будет накопление в клетке достаточного количества' онкогенных продуктов.

2) Амплификация гена — повышение числа копий онкогена в клетке в сотни раз что ведет к образованию большого количества соответствующих онкопротеинов.

3) Мутации в кодирующих последовательностях протоонкогенов приводят к синтезу онкогенных белков. Мо­жжет наблюдаться амплификация этого онкогена, что уси­ливает ойкргенные свойства клетки.

4) Хромосомные мутации, а именно транслокации, могут нарушать биохимическую функцию или уровень прогоонкогенной активности из-за другого окружения протоонкогена. Например, при хронический миелоидном лей­козе, для которого характерна определенная транслока­ция в клетках миелоидного ряда. Участок длинного пле­ча 22-й хромосомы транспонирован (перенесен) на длин­ное плечо 9-й хромосомы, а совсем небольшой участок хромосомы.9 реципрокно присоединен к хромосоме 22.
В результате такой транслокации клеточный онкоген с
хромосомы 9 переносится в регион хромосомы 22, что приводит к синтезу продукта, обладающего онкогенны­ми свойствами.

Для многих процессов в организме для поддержания по­стоянства какого-либо свойства, имеются прямая и противо­положная функции (например, свертывание крови и фибринолиз). Эта закономерность в клетках обнаружена в отно­шении онкогенности. В конце 60-х гг. XX в. при гибридизамных клеток с нормальными была выявлена супрессия (подавление) злокачественных свойств клетки.

Возврат клетки к неограниченному размножению происхо­дил после потери определенной хромосомы. Такая особая группа генов, названа антионкогенами, или генами-супрессорами опухолей. Это аутосомно-домипантные гены. У че­ловека идентифицировано более 20 таких генов. Антионкогенты подавляют пролиферацию клеток, если она возникнет
в несоответствующем месте и не вовремя. Если в обоих локусах материнского

и отцовского происхождения антионкоген

будет мутантным, то начинается неконтролируемая проли­ферация клеток.

Закономерности действия генов-супрессоров опухолей. Индивид наследует от одного из родителей мутацию в локусе гена-супрессора. Это может быть один из вариантов ген­ной мутации или микроделеция. Гетерозиготность индиви­да по данному локусу страхует его от возникновения опухо­ли, поскольку ген-супрессор — доминантный ген. Однако в процессе жизни в соматических клетках идет мутационный процесс, в том числе могут возникнуть мутации в здоровой хромосоме. Это приводит к потере гетерозиготности. Клет­ка будет гомозиготна, и, следовательно, снимается супрес­сия онкогенности. Это явление называется потерей врож­денной гетерозиготности. Начинается неконтролируемое раз­множение клеток.

У человека описано много синдромов, при которых по­теря гетерозиготности ведет к злокачественным новообразо­ваниям. Для возникновения одной и той же опухоли необ­ходима потеря гетерозиготности не в одном, а в нескольких локусах. Кроме того, нужны еще мутации в онкогенах. Многокомпонентность генетических влияний очевидна.

На рис. 10.1 приведена родословная, отягощенная злока­чественными новообразованиями в нескольких поколениях («раковые семьи»).

0-Г0:

d92

d54 CRC52

ТО

	А	U
II	/3		f174
CRC	CRO

TTTTO

⁷⁹ -XL JL³- 70 d74 68 67 d57 throat 64

•d67 d64 d56-60 d50d40

'CRC CRC CRC PSUCRC

77 63 55 48 38
endo49:

I

40 39. 34 CRC

34,

Рис. 10.1. Пример «раковой семьи» CRC — колоректальный рак; endo —
рак эндометрия; PSU— первичная локализация рака неизвестна; d —
смерть

Выявленное число генов, обеспечивающих трансфор­мацию нормальных клеток в опухолевые условно можно подразделить на несколько групп.

Многокомпонентность генетического предрасположения к раку и многофактор­ности причин опухолевого процесса (протоонкогены, кле­точные онкогены, антионкогены, потеря гетерозиготнос­ти по генам-супрессорам, ассоциации с генетическими маркерами) включают еще и процессы репарации ДНК.

В поддержании генетического гомеостаза ДНК и стабиль­ности генетических структур клетки, определяющих нор­мальное поведение клетки, существенную роль играют репаративные процессы. Организм человекарасполагает уникальными возможностям и репарации возникающих спонтанно или под влиянием внешних факторов повреждений ДНК, ведущих к мутациям. Наследственные аномалии в системах репарации ДНК ведут к злокачественным новообразованиям.

Кроме этого, метаболизм канцерогенов в организме
определяется биохимическими системами, многие из кото­рых представлены генетически полиморфными формами.

Полиморфизм активизирующих ферментов (эстеразы, оксигеназы) и детоксидирующих ферментов (трансферазы) определяет индивидуальную чувствительность к канцероген­ным воздействиям.

Заболеваемость различными видами рака увеличивается
с возрастом. Смертность от рака толстой кишки у молодых
не превышает 10 человек на 1 млн, среди 60-летних — около
100 человек, к 80 годам эта цифра равна примерно 400.

Дата добавления: 2015-10-02