Моногенные заболевания

Генные болезни — различная по клиническим проявле­ниям группа заболеваний, обусловленных мутациями на ген­ном уровне, которые изменяют молекулярную структуру от­дельных генов и делают их способными контролировать раз­витие патологических признаков человека. Гены патологи­ческих признаков человека являются аллельными варианта­ми генов, детерминирующих его нормальные признаки. Ча­стота генных болезней составляет 1—2%. Частоту генных болезней считают высокой, если встречается 1 случай на 10 000 новорожденных.

В настоящее время известно более 4 000 генных болез­ней человека, с различной клинической картиной, различия­ми в возрасте, скорости нарастания симптомов, тяжести ее проявления и последствиями.

Изменение структуры гена обычно является унаследо­ванным, а возраст проявления действия аномального гена может варьировать. Заболевания, обусловленные такими мутациями, обнаруживаются как при рождении ребенка, например, синдром Меккеля, так и в более поздние возраст­ные периоды, вплоть до старческого — например, хорея Гентингтона.

У человека описаны виды генных мутаций, обуслов­ливающие наследственные болезни: делеции, инсерции (вставки), миссенс, сдвиг рамки считывания, нарушение сплайсинга, нонсенс, увеличение числа тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов может привести к наслед­ственным болезням. Установлено, что мутации в разных частях одного гена ведут к различным болезням. Мута­ции, вызывающие наследственные болезни, могут затра­гивать структурные, транспортные и эмбриональные бел­ки, ферменты. Существует несколько уровней регуляции синтеза белка: претранскрипционный, транскрипционный и трансляционный.

Первично возникшая генная мутация фенотипически проявится, только если ген приобретет свойство доминант­ности или располагается на Х-хромосоме у мужчины, этим объясняется рождение больного ребенка с аутосомно-доми-нантным или Х-сцепленным заболеванием в семьях, где ранее такой патологии не регистрировалось. Очень трудно обнаружить мутацию, приведшую к рецессивности гена. В гетерозиготном состоянии такой ген может наследоваться из поколения в поколение, практически не влияя на фено­тип. Поведение некоторых патологических генов может от­клониться от менделевско-моргановских правил в связи с фенотипическими эффектами (стерильность, летальность). Например, мутации в разных частях RET-онкогена ведут к четырем клинически разным наследственным болезням. Та­кими являются две формы полиэндокринного аденоматоза ZA и ZB, семейной медуллярной тиреоидной карциномы, семейной болезни Гиршпрунга.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Менделя, это патологические со­стояния, причиной которых является мутация генов. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, ауто-сомно-рецессивные и сцепленные с X илиУ-хромосомами. Моногенная патология определяется примерно у 3% ново­рожденных и является причиной 10% младенческой смерт­ности. В России зарегистрировано около 1,5 млн. человек, страдающих этими болезнями.

В общей сумме частота всех моногенных заболеваний со­ставляет 4,5—30,0% на 1 000 новорожденных. Из них ауто- сомно-доминантная патология регистрируется у 0,2—0,85% детей, аутосомно-рецессивная — у 0,2—0,5; Х-сцепленная — у 0,05—0,7%. Частота некоторых наиболее распространен­ных моногенных заболеваний: нейрофиброматоз — 1:3000— 5000; миотоническая дистрофия — 1:10000; синдром Марти-на-Велла — 0,5:1000; муковисцидоз — 1:2000 в Европе и 1:5000 в Москве; миодистрофия Дюшенна — 1:3500 муж­чин; гемофилия А — 1:10000 мужчин; хорея Гентингтона — 1:35000—50000; тирозинемия I типа — 1:900000.

В отличие от хромосомных синдромов частота моноген­ных заболеваний очень варьирует в разных популяциях. Это характерно в первую очередь для аутосомно-рецессивных син­дромов.

Генные патологии обусловлены мутациями в структур­ных генах, осуществляющих свою функцию через синтез по­липептидов. Начало любой генной болезни связано с пер­вичным эффектом мутантного аллеля. Схема генных болез­ней состоит из ряда звеньев: мутантный аллель —» изменен­ный первичный продукт-» цепь последующих биохимичес­ких процессов клетки -> органы -> организм. На молекуляр­ном уровне в результате мутации возможны следующие ва­рианты: синтез аномального белка, выработка избыточного количества генного продукта, отсутствие выработки продук­та, выработка уменьшенного количества продукта. Патоге­нез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях могут поражаться как отдельные струк­туры клетки — митохондрии, липосомы, мембраны, так и органы человека.

Особенностью генных болезней является их гетероген­ность — одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или раз­ными мутациями внутри одного гена. Изменение структуры гена приводит либо к отсутствиюкодирующего белка, либо к патологическому изменению его свойств. Фенотипически подобные нарушения проявляются как дефект обмена ве­ществ или врожденный порок развития. Однако часто у боль­ного обнаруживается сочетание, как биохимических измене­ний, так и аномалий структуры органов.

Генетическая гетерогенность обусловлена не только му­тациями разных генов, но и множественными аллелями од­ного гена. Множественный аллелизм обусловливает вариа­бельность клинических проявлений наследственного заболе­вания у людей из разных семей. При этом регистрируются разные типы наследования одного заболевания. Так, мото­сенсорная нейропатия II типа может передаваться как аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный рецессивный признак.

К генным болезням относятся многочисленные болезни обмена веществ, связанные с нарушением обмена углево­дов, белков, жиров, стероидов, пуринов, билирубинов и др.

Кроме того, результат действия аномального гена зави­сит и от других генов, входящих в генотип. При этом гене­тически обусловленные особенности обмена веществ могут модифицировать течение моногенного заболевания, форми­руя индивидуальность клинической картины.

Клиническая характеристика наследственных болезней может изменяться и под воздействием факторов внешней среды, которые или способствуют возникновению патоло­гического состояния, или препятствуют этому.

Применение современных методов анализа генов человека дает полную информацию о гетерогенности клинической фор­мы болезни. Отнесение гена к одной или разным группам сцеп­ления, локализация гена, его структура, сущность мутаций позволяют однозначно определять нозологические формы.

Дата добавления: 2015-10-02