Фармакотерапия 7 страница

Назначение ингибиторов протонной помпы привело к редукции стеато­реи, диарейного синдрома и метеоризма более чем у 70 % больных, при­чем у части пациентов дозы полиферментного препарата были уменьшены. Достигнутый эффект также доказывает значимость ацидификации двена­дцатиперстной кишки как одной из причин вторичной панкреатической

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 383

недостаточности и частичной инактива­ции принимаемых по­лиферментных препа­ратов.

Таким образом, весьма обоснован­ным является включе­ние суточного мони-торирования рН же­лудочного и дуоде­нального содержимо­го в схему комплекс­ного обследования больных ХП с внеш-

несекреторной

недос­таточностью; а

введе­ние антисекретор

ных препаратов в ком­

плексную терапию

больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью — достаточно эффективным.

Следует остановиться на эффективности выбранных схем терапии, про­слеживаемой на всех этапах исследования. Так, в группах, получавших в составе терапии рабепразол, отмечен наибольший клинический эффект по сравнению с омепразолом, не зависящий от выбранных суточных доз пре­парата, т. е. эффект рабепразола в суточной дозе 10 и 20 мг оказался близким.

Конечно, полученные результаты трудно поддаются анализу с учетом относительно небольшого количества больных в группах и требуют прове­дения дальнейших исследований, однако логичное объяснение получен­ным данным все же есть. Во-первых, большое число больных характеризо­валось нормацидностью, что, по всей видимости, требует половинной до­зы антисекреторного препарата для адекватного предотвращения ацидифи-кации двенадцатиперстной кишки. Во-вторых, при меньшем количестве ингибированных париетальных клеток сохранялись условия для своевре­менного растворения наружной капсулы ферментного препарата в желудке и необходимого смешивания минимикросфер с химусом до поступления в двенадцатиперстную кишку. В-третьих, у больных ХП с внешнесекретор­ной недостаточностью ПЖ отсутствует необходимость круглосуточного по­давления кислотообразования в желудке, поскольку холецистокинин-сек-ретиновый механизм патогенеза ХП в данной стадии заболевания уже дав­но реализован и не имеет патогенетического значения. Кроме того, выра­женное ингибирование секреции соляной кислоты приводит к снижению темпов желудочного кислотного протеолиза и вносит существенные поме­хи в многофакторную роль соляной кислоты в регуляции гастродуодено-панкреатобилиарных функций [52].

Данные положения могут быть в полной мере применены к относитель­но более низкой эффективности омепразола. Конечно же, обращает на се­бя внимание существенная разница анализируемых показателей в группах, получавших омепразол и рабепразол. По всей видимости, ведущим факто­ром является то, что омепразол в отличие от рабепразола метаболизируется преимущественно системой цитохромов Р-450. Как известно, при ХП име­ются существенные изменения (индукция) системы цитохрома Р-450 [143J.

384 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Индукция цитохрома Р-450 при ХП является защитным механизмом, од­нако последнее может оказаться нежелетельным, если истощены запасы антиоксидантов (что имеет место при ХП с внешнесекреторной недоста­точностью) или применяется препарат, метаболизирующийся посредством системы цитохромов Р-450, что в условиях повышенного образования сво­бодных радикалов при ХП может приводить к повреждению паренхимы ПЖ за счет оксидативного стресса [419]. Немаловажным фактором может являться ускорение метаболизма омепразола в условиях индукции системы цитохрома Р-450.

Существенным является и тот факт, что применение блокаторов желу­дочной секреции у части больных ХП с тяжелой внешнесекреторной не­достаточностью, получающих заместительную полиферментную терапию, может быть достаточно длительным. С учетом относительной безопасности применения, препаратом выбора является рабепразол. Опираясь на данные проведенных исследований, можно сделать вывод, что вполне достаточной является суточная доза рабепразола 10 мг, принимаемая утром. Нельзя не отметить, что такая схема значительно более рациональна и с точки зрения фармакоэкономических показателей.

Достаточно высокий процент (20—30 %) отсутствия эффекта лечения даже на фоне применения рабепразола свидетельствует о существовании дополнительных механизмов, усугубляющих синдром мальабсорбции при ХП. К числу последних может быть отнесена бактериальная контаминация тонкой кишки, билиарная дисфункция и нарушения мембранного пищева­рения в тонкой кишке [22].

Средние значения ИМТ к моменту начала комбинированной терапии ингибиторами протонной помпы и полиферментным препаратом в 1-й, 2-й и 3-й группах составили соответственно 16,9 ± 0,65; 17,1 ± 0,47 и 17,3 ± 0,97. В целом на фоне проводимой терапии у больных в анализи­руемых группах на фоне купирования симптомов диспепсии, нормализа­ции полостного пищеварения, пассажа кишечного содержимого и редук­ции диареи и стеатореи отмечена стабилизация ИМТ у 86,7, 90,3 и 80 % больных соответственно. К 20-му дню лечения отмечена недостоверная тенденция к увеличению ИМТ во всех группах, средние значения показа­теля в группах составили 17,4 ± 0,57; 17,3 ± 0,29 и 17,4 ± 0,61 соответст­венно. Следует отметить, что оценка коррекции нутритивного статуса в столь короткий срок на основании динамики ИМТ мало информативна, что требует длительного периода мониторинга эффекта данной схемы ле­чения, проводимого в настоящее время.

Таким образом, применение ингибиторов протонной помпы у больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью на фоне нормо- и ги-перацидности достоверно повышает эффективность заместительной поли­ферментной терапии; использование рабепразола (париета) у больных с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ на фоне ХП безопасно и высо­коэффективно, что позволяет рекомендовать рабепразол в суточной дозе 10 мг для включения в схему комплексного лечения больных ХП с внеш­несекреторной недостаточностью.

Необходимо отметить, что у больных с внешнесекреторной и инкретор­ной недостаточностью ПЖ и расстройствами нутритивного статуса даже монотерапия креоном достоверно увеличивает индекс массы тела, при этом отмечается стабилизация уровня глюкозы крови и/или нормализация уровня гликозилированного гемоглобина [221, 318, 319], что лишний раз подтверждает взаимосвязь эндокринного и экзокринного аппарата ПЖ [318, 319].

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 385

6.2.3.5. Перспективы полиферментной терапии при панкреатите

В последние годы появились новые возможности использования полифер­ментных препаратов в гастроэнтерологии. Речь идет о системной энзимо-терапии (препараты вобэнзим, флогэнзим, вобэмугос, мулсап и др.). В со­став этих препаратов входят животные (панкреатин) и растительные (папа-ин, бромелаин) ферменты, рутин. Основой системной энзимотерапии яв­ляется способность экскретируемых ПЖ и поступающих в препарате фер­ментов резорбироваться в тонкой кишке и поступать в кровь (энтеропан-креатическая циркуляция). При этом, резорбированные энзимы в крови связываются с транспортными белками, маскирующими их антигенные де­терминанты, но не теряют свою фармакологическую активность. Затем ре­зорбированные энзимы фагоцитируются мононуклеарными фагоцитами, а нерезорбированные — включаются в процесс пищеварения. Препараты для системной энзимотерапии оказывают противовоспалительное, вторичное аналгезирующее действие; улучшают реологические свойства крови, мик­роциркуляцию; увеличивают цитотоксическую активность макрофагов, ин­дуцируют IL-1, снижают активацию комплемента, способствуют элимина­ции иммунных комплексов, увеличивают порог активации Т-лимфоцитов и т. д. Системная энзимотерапия нашла свое место в ревматологии, ангио­логии, гинекологии и других отраслях медицины. Появились публикации и об эффективности этих средств в гастроэнтерологии — в лечении хрони­ческих вирусных, токсических гепатитов, при которых вобэнзим участвует в коррекции иммуновоспалительного, цитолитического, холестатического синдромов; в терапии гастродуоденальных заболеваний, неспецифического язвенного колита, болезни Крона. Изучение возможности применения во-бэнзима при ОП и ХП находится в стадии разработки [106]. Однако следу­ет помнить о риске усугубления клинико-лабораторных проявлений забо­левания резорбирующимися в кровь ферментами [21].

Перспективным направлением является создание с помощью генной инженерии рекомбинантной человеческой желудочной липазы, a priori яв­ляющейся кислотоустойчивой и в соответствующих дозах весьма эффек­тивной [284].

Несмотря на значительные достижения в лечении обострений ХП в ста­ционарных условиях, в настоящее время недостаточно изучены вопросы амбулаторного лечения больных ХП с внешнесекреторной недостаточно­стью, имеющие колоссальное академическое и клиническое значение, что является, на наш взгляд, весьма перспективным и требует длительных ин­тервенционных исследований. В публикациях большинства российских и зарубежных гастроэнтерологов рекомендуется после купирования обостре­ния ХП назначение полиферментных препаратов в сроки от 4 нед до 4 мес [31, 251, 278, 360], а при выраженной внешнесекреторной недостаточно­сти—вплоть до пожизненного приема [136, 146, 228]. В то же время, как мы отмечали ранее, ХП характеризуется прогрессирующим воспалитель­ным процессом, не улавливаемым традиционным биохимическим скри­нингом, причем у многих больных этот процесс не всегда коррелирует с клинической картиной рецидивирующего панкреатита, т. е. протекает суб-клинически. Дизайн наших исследований, описанный ниже, был состав­лен для подтверждения позитивного эффекта постоянного приема различ­ных доз креона при длительном мониторинге больных ХП [76, 99].

Проведенные нами исследования включали наблюдение за 117 больны­ми ХП после завершения стационарного этапа лечения и купирования яв-

386 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

лений обострения заболевания. Динамическое обследование через 1, 3 и 6 мес от начала наблюдения включало клиническое обследование, биохи­мический анализ крови с определением общей и панкреатической амилазы крови, липазы, ACT, АЛТ, ГГТ, щелочной фосфатазы, билирубина, обще­го белка и альбумина. Степень воспалительного процесса в поджелудочной железе также определялась содержанием сывороточных провоспалитель-ных цитокинов — IL-ip, IL-8, TNF-a и противовоспалительных цитоки-нов — IL-10, TGF-p, антагониста рецепторов IL-1 — IL-lRa. На основании результатов эластазного теста все больные ХП были разделены на 3 группы (1-я, 2-я и 3-я) — с сохранной экзокринной функцией, с умеренно выра­женной и тяжелой степенью экзокринной недостаточности — 39 (33,3 %), 53 (45,3 %) и 25 (21,4 %) больных ХП соответственно.

По окончании периода стационарного лечения всем больным была ре­комендована монотерапия креоном в индивидуальных дозах в течение 6 мес: больным 1-й группы назначали 50 000, 2-й группы — 100 000 и 3-й группы — 150 000 ЕД FTP/сутки соотвественно. Соблюдение схемы реко­мендованного амбулаторного лечения выполнялось 65 из исходных 117 больных. Часть пациентов из оставшихся 52 показали низкий комплайенс ввиду несоблюдения приема указанных доз препаратов, нерегулярности приема, либо полного его отсутствия, произвольной замены на менее ак­тивные препараты без энтеросолюбильной оболочки со значительно более низкой активностью липазы. Пациенты, не явившиеся для контрольных обследований в указанные сроки (9 человек), были также исключены из исследования. Таким образом, было произведено разделение на подгруп­пы: А — пациенты, выполнившие дизайн исследования (п = 65); Б — паци­енты, наблюдаемые в течение 6 мес после окончания стационарного лече­ния, но показавшие низкий комплайенс (п = 43). В группу 1А вошло 18 больных ХП (16,7 %), в группу 1Б — 14 пациентов (13,0 %). В группы 2А и 2Б вошло 32 (26,9 %) и 19 (17,6 %) больных соответственно; в группы ЗА и ЗБ — 15 (13,9 %) и 10 (9,3 %) больных соответственно.

В течение 6 мес после купирования обострения у больных хроническим панкреатитом, без адекватной терапии в периоде ремиссии, отмечено ре-цидивирование болевого абдоминального и диспепсического синдромов у 26,3—80,0 и 21,4—100,0 % больных соответственно, выявлено достоверное увеличение уровня лабораторных маркеров холестаза, цитолиза и панкреа­тической гиперферментемии на фоне прогрессирующих нарушений трофо-логического статуса, потребовавшее стационарного лечения в 15,8—40,0 % случаев. В этих группах средние значения всех анализируемых цитокинов к моменту окончания исследования значительно превышали контрольные показатели. Имеющаяся высокая экспрессия цитокинов про- и противо­воспалительного действия свидетельствовала о продолжающемся воспали­тельном процессе и напряженности иммунологических реакций в зоне хронического воспаления. Сохраняющийся дисбаланс в пользу провоспа-лительного звена цитокиновой сети, свидетельствовал о возможности ско­рого рецидива. Помимо высокого уровня экспрессии цитокинов, в этих группах отмечен значительный дисбаланс в «цитокиновой сети» с преобла­данием экспрессии провоспалительных цитокинов над противовоспали­тельными, потенцировавший каскад воспалительных реакций с появлени­ем клинико-лабораторных маркеров воспаления ПЖ. Данный факт имеет принципиальное значение с позиции диагностики и оценки тяжести тече­ния заболевания, а также лечения больных в межрецидивный период и профилактики последующего обострения процесса.

У больных ХП, получавших в течение 6 мес после купирования обост-

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 387

рения заместительную полиферментную терапию креоном, отмечена дос­товерно меньшая частота болевого абдоминального и диспепсического синдромов, лабораторных маркеров холестаза, цитолиза и панкреатиче­ской гиперферментемии, в целом, ни в одном из случаев, не потребовав­шие стационарного лечения. Отмечено увеличение ИМТ у всех больных группы 1А, у 93,5 % больных группы 2А и у 86,7 % больных группы ЗА, от­мечавших снижение массы тела до начала терапии.

На фоне монотерапии креоном наблюдалось значительное и достовер­ное уменьшение экспрессии всех анализируемых цитокинов с достижени­ем большинством из них уровня контрольных значений. Выраженность исходного дисбаланса между про- и противовоспалительными цитокинами имела тенденцию к уменьшению, а в ряде случаев практически нивелиро­валась. Снижение экспрессии TGF-(3 на фоне применения креона может свидетельствовать о тенденции к уменьшению процессов фиброгенеза, по­скольку известно, что в высоких концентрациях TGF-P стимулирует про­лиферацию фибробластов и синтез коллагена, протеогликанов, гликозами-ногликанов, фибронектина, тромбоспондина [58, 88, 265, 408].

Таким образом, длительный прием креона может быть показан не толь­ко с заместительной целью при наличии внешнесекреторной недостаточ­ности, но и с целью замедления прогрессирующего развития соединитель­ной ткани в паренхиме ПЖ, в том числе и у больных без внешнесекретор­ной недостаточности. Отсутствие полной нормализации TGF-p на фоне монотерапии креоном требует поиска дополнительных факторов, способ­ных остановить прогрессирующий фиброз ПЖ и разорвать порочные кру­ги патогенеза ХП [76, 99].

Таким образом, можно согласиться с мнением, постулированным в по­следнее время [74, 77], что при выборе схемы консервативного лечения ХП необходим индивидуальный подход в каждом отдельно взятом случае с учетом степени экзокринной и трофологической недостаточности, выра­женности болевого абдоминального синдрома и эндокринных расстройств. От адекватности назначенной терапии и выполнения больным предписан­ных врачом рекомендаций зависит прогноз течения болезни.

Дата добавления: 2015-10-21