Фармакотерапия 1 страница

Главной целью консервативной терапии ХП является уменьшение и/или купирование болевого абдоминального синдрома и предотвращение или компенсация функциональной панкреатической недостаточности [35, 80, 86, 98].

6.2.1. Купирование боли

Купирование боли является наиболее важной задачей в лечении ХП и опирается на следующие основополагающие мероприятия: исключение ал­коголя и табакокурения, лечебное питание, заместительная терапия фер­ментными препаратами, не содержащими желчных кислот, назначение блокаторов Н₂-рецепторов гистамина, ингибиторов протонной помпы, ан-тацидных препаратов, избирательных или неизбирательных секвестрантов желчных кислот, а также применение анальгетиков, спазмолитиков и ней­ролептиков.

В первую очередь при рецидиве болевого абдоминального синдрома у больного ХП, особенно при его атипичности и отсутствии эффекта от стандартной терапии, необходимо оценить «свежие» структурные измене­ния ПЖ (воспаление, псевдокисты, папиллиты, стриктуры или камни, объемные образования), что в целом и будет определять дальнейшую так­тику ведения больного — продолжение и/или модификация фармакотера­пии, эндоскопическое или хирургическое лечение [353, 354].

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 325

6.2.1.1. Диета и исключение алкоголя

В комплексной терапии болевого абдоминального синдрома у больных ХП необходимо строжайшее соблюдение диеты (см. раздел 6.1), исключение алкоголя и табакокурения.

Действительно, достаточно давно существует важнейший клинический афоризм, гласящий, что прекращение приема алкоголя уменьшает частоту и выраженность болевого абдоминального синдрома у больных хрониче­ским алкогольным панкреатитом. Известно сообщение J. E. Trapnell, в ко­тором говориться о существенном уменьшении выраженности болевого аб­доминального синдрома у IS % пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом, отказавшихся от употребления алкоголя [420].

Как мы указывали ранее, патогенез развития панкреатита на фоне прие­ма алкоголя не до конца ясен и, возможно, обусловлен комбинацией раз­личных механизмов, включающих спазм сфинктера Одди [123, 279J, изме­нения качественного состава панкреатического сока с избыточным количе­ством белка и низкой концентрацией бикарбонатов [134, 383], угнетение биоэнергетических процессов в клетках с уменьшением их устойчивости к повреждающим влияниям и ускорением некротических процессов [22]. Од­нако наблюдение J. E. Trapnell в большей степени можно объяснить только стимулирующим эффектом алкоголя на панкреатическую секрецию [162].

Тем не менее, как было описано в главе 2, до сих пор однозначно не решен вопрос о ведущем значении этанола в патогенезе панкреатита в том числе — и проблема зависимости между употреблением алкоголя и боле­вым абдоминальным синдромом у больных ХП. Ведутся споры о том, яв­ляется ли этанол прямым «провокатором» рецидивирующей боли у боль­ных алкогольным ХП или нет. Так, Р. С. Bornman и соавт. отметили, что среди наблюдаемых ими пациентов, страдающих болевой формой панкреа­тита, около половины больных продолжали употреблять алкоголь. В то же время примерно такое же количество (порядка 50 %) больных ХП, не стра­дающих от болей, систематически употребляли алкоголь, причем в обоих случаях авторами не отмечено существенного провоцирования или утяже­ления выраженности боли на фоне употребления этанола [162]. Аналогич­ные наблюдения были сделаны I. N. Marks и соавт. [310]. Существуют дан­ные, что течение хронического алкогольного панкреатита непредсказуемо; у ряда больных алкогольным ХП отмечается усиление болей через 12—24 ч абстиненции, причем функциональные нарушения могут прогрессировать даже на фоне строгой абстиненции. В то же время у некоторых больных длительное время заболевание не прогрессирует даже на фоне употребле­ния алкоголя [68].

Результаты этих наблюдений подвергают сомнению факт взаимосвязи длительного приема алкоголя и абдоминальной боли. Однако логичное объяснение результатам наблюдений Р. С. Bornman и соавт. и I. N. Marks и соавт. все же есть. Не вызывает сомнения факт, что боль при панкреати­те напрямую связана с экзокринной секрецией ПЖ. У ряда пациентов с сохранной или незначительно сниженной внешнесекреторной функцией ПЖ, болевой абдоминальный синдром действительно может провоциро­ваться приемом алкоголя, действующего как стимулятор панкреатической секреции. У больных ХП со значительно сниженной панкреатической сек­рецией (другими словами — с распространенным фиброзом и атрофией па­ренхимы ПЖ) алкоголь, естественно, уже не будет играть столь существен­ную роль в механизме боли. Именно это и может объяснить парадоксаль­ный факт купирования этанолом типичной абдоминальной боли, нередко

326 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

наблюдаемый у больных с длительным анамнезом хронического алкоголь­ного панкреатита, когда на первое место выходят другие причины болево­го абдоминального синдрома, и алкоголь действует по сути как «систем­ный анестетик».

Недавно появились данные, что пациенты с болевыми формами ХП, продолжающие курить, хуже реагируют на терапию, направленную на кор­рекцию боли [392], что также необходимо учитывать при выборе лечения.

6.2.1.2. Ненаркотические и наркотические анальгетики

До сих пор применение анальгетиков остается одним из главных методов купирования боли у больных ХП. При отечно-интерстициальной стадии панкреатита, т. е. при обострении ХП, анальгетики вводят парентерально, начиная с парацетамола и нестероидных противовоспалительных средств, при их неэффективности могут быть применены наркотические анальгети­ки, о чем будет сказано ниже.

С учетом того, что у многих больных ХП без отечных изменений со стороны ПЖ, без явлений панкреатической обструкции и осложнений панкреатита (крупные псевдокисты, свищи, дуоденальная непроходимость и др.) нередко сохраняются выраженные абдоминальные боли, обуслов­ленные ишемией [372] и прогрессирующим фиброзом в зонах прохожде­ния сенсорных нервов [160, 166], может потребоваться даже амбулаторная терапия анальгетиками.

Анальгетиками первого выбора являются салицилаты или ацетомино-фен, которые необходимо принимать до еды для предотвращения пост-прандиального усиления боли. Ввиду того что минимально негативным воздействием на слизистую оболочку желудка обладает парацетамол, пока­завший хороший эффект для купирования боли у пациентов с ХП, именно этот препарат в последние годы считается наиболее предпочтительным. Однако следует помнить, что именно парацетамол является наиболее гепа-тотоксичным из всей группы нестероидных противовоспалительных препа­ратов, что может ограничивать его применение у больных с сопутствующи­ми поражениями печени, в первую очередь алкогольными.

Дозы анальгетиков подбираются индивидуально, причем должна ис­пользоваться самая низкая эффективная доза. При неэффективности не­наркотических анальгетиков возможны их применение в максимально до­пустимых суточных терапевтических дозах, изменение режима приема и пути введения или попытка замены препарата на другой препарат этой группы. В частности, имеются данные, что при ХП эффективны лишь вы­сокие дозы анальгетиков; так, трамадол эффективнее в суточной дозе 800 мг, что в 2 раза превышает максимально рекомендуемую дозу [98]. Другим путем повышения эффективности обезболивающей терапии является до­полнительное включение в схему психотропных препаратов (нейролепти­ки, антидепрессанты, транквилизаторы), оказывающих как прямое аналге-зирующее, так и потенцирующее действие в отношении ненаркотических анальгетиков. Кроме того, важны и собственные эффекты этих препара­тов, поскольку у многих больных наблюдаются пограничные расстройства психики, тревожно-депрессивные и другие невротические расстройства. В случаях резистентности к ненаркотическим анальгетикам могут быть при­менены опиаты и их синтетические аналоги. Основным ограничением к широкому применению наркотических анальгетиков является развитие ле­карственной зависимости.

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 327

6.2.1.3. Панкреатические ферменты в купировании боли

Начиная с 70-х годов прошлого века было проведено несколько экспери­ментальных исследований, предполагающих, что внутрипросветное дейст­вие панкреатических протеаз играет важную роль в регулировании пан­креатической секреции [227, 299]. Однако основная концепция регулиро­вания обратной регуляции панкреатической секреции опиралась, прежде всего, на результаты исследований на экспериментальных животных (кры­сах), в которых было показано, что эвакуация панкреатического секрета из двенадцатиперстной кишки стимулирует экспрессию ХК и секрецию пан­креатических ферментов. С другой стороны, внутридуоденальное введение трипсина или химотрипсина ингибируют экспрессию ХК и панкреатиче­скую секрецию ферментов.

Позже было доказано, что увеличение уровня в плазме крови ХК и уси­ление панкреатической секреции после удаления панкреатического сока из двенадцатиперстной кишки обусловлено трипсин-чувствительным субстра­том, секретируемым проксимальными отделами кишечника и названным впоследствии холецистокинин-рилизинг-фактор [300].

В присутствии трипсина ХК-рилизинг-фактор, являясь пептидом, раз­рушается и, таким образом, инактивируется. Белок пищи в тонкой кишке связывает трипсин, условно конкурируя с ХК-рилизинг-фактором за фер­мент, и только излишек трипсина может инактивировать ХК-рилизинг-фактор [292J. Увеличение концентрации ХК-рилизинг-фактора в просвете тонкой кишки вызывает экспрессию ХК, стимулирующего, в свою оче­редь, панкреатическую секрецию (рис. 6.J). К настоящему моменту иден­тифицировано несколько ХК-высвобождающих пептидов, в том числе пептиды, полученные из тонкокишечных экстрактов у свиней со структу­рой, идентичной диазепамам [241], и пептид, выделенный из дуоденально­го секрета крыс [404].

Аналогичный механизм обратной связи у человека был впервые описан еще в 1977 г. [252]. Действительно, в дальнейшем несколько групп иссле­дователей подтвердили, что внутрикишечное введение трипсина или хи­мотрипсина ингибирует секрецию ферментов ПЖ [170, 293, 336, 400]. Та­ким образом, представляется логичным, что у пациентов с ХП сниженная секреция панкреатических ферментов при внешнесекреторной недостаточ­ности может приво­дить к гиперстимуля­ции ПЖ высокими уровнями ХК в плаз­ме крови и, следова­тельно, к болевому абдоминальному син­дрому.

В ряде дальней­ших исследований, действительно, было сообщено о повышен­ном уровне ХК в плазме крови больных ХП [223, 390, 401J. Однако по крайней мере два других ис-

328 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

следования не выявили высокие плазменные концентрации ХК у пациен­тов с ХП [217, 259].

Эти факты позволили G. Isakson и I. Ihse еще в начале 80-х годов обос­новать применение полиферментных препаратов с высокой протеолитиче-ской активностью для уменьшения боли при ХП посредством дуоденопан-креатического механизма обратной связи [256]. Авторы по данным прове­денного двойного слепого перекрестного исследования сообщили, что на фоне приема полиферментных препаратов у больных ХП происходит сни­жение выраженности болевого абдоминального синдрома на 30 %. При этом у 15 из 19 больных отмечено уменьшение числа болевых приступов [256]. Однако следует отметить, что данный подход оказался эффективным только у пациентов с умеренной панкреатической недостаточностью.

J. I. Slaff и соавт. в рамках двойного слепого перекрестного исследова­ния наблюдали 20 пациентов с болевой формой ХП [400]. Уменьшение вы­раженности болевого абдоминального синдрома на фоне приема полифер­ментных препаратов наблюдалось у 9 пациентов с легкой и умеренно вы­раженной экзокринной недостаточностью ПЖ, в то время как аналогич­ный эффект отмечен только у 2 из 11 больных ХП с тяжелой внешнесекре-торной недостаточностью pancreas. Необходимо отметить, что большинст­во больных, ответивших на лечение ферментами, были женщинами с идиопатическим ХП, тогда как резистентными оказались преимуществен­но пациенты с алкогольным ХП [400].

Хороший эффект при назначении ферментов у больных болевой фор­мой ХП был также сообщен D. J. Ramo и соавт. [370]. В целом, результаты приведенных выше трех двойных слепых исследований оказались весьма позитивными, хороший результат применения полиферментных препара­тов у больных болевой формой ХП был достигнут в 73 % случаев (у 36 из 49 наблюдаемых пациентов) [256, 370, 400].

Однако в двойном слепом 4-недельном перекрестном исследовании, проведенном в Дании, пероральное назначение двух капсул панкреазы с каждым приемом пиши лишь незначительно уменьшало выраженность бо­левого абдоминального синдрома у больных ХП по сравнению с эффектом плацебо [234]. В другом мультицентровом 2-недельном плацебо-контроли-руемом исследовании было показано, что прием полиферментных препа­ратов в кишечнорастворимой оболочке во время еды не влияет на выра­женность болевого абдоминального синдрома у больных ХП [326]. Эти ре­зультаты, по всей видимости, обусловлены тем, что ингибирование обрат­ной связи зависит от наличия высоких концентраций протеаз именно в просвете двенадцатиперстной кишки. Поскольку энтеросолюбильные пре­параты достигают максимальной активности в дистальной части двенадца­типерстной кишки, они могут быть менее эффективными в разрушении ХК-рилизинг-пептидов, а следовательно, и меньше влияют на снижение уровня ХК и, соответственно, уменьшение боли [171]. Наконец, в 4-месяч­ном двойном слепом перекрестном исследовании применялись кишечно-растворимые микросферы, активирующиеся при более низких значениях рН (> 5), чем ранее использованные микросферы (рН > 6). Несмотря на достигнутый высокий уровень трипсина в двенадцатиперстной кишке, ав­торами не показано никакого эффекта в отношении купирования болевого абдоминального синдрома по сравнению с плацебо у большого количества больных ХП [305]. Однако в когорты больных в исследованиях было вклю­чено небольшое число женщин, причем большинство включенных пациен­тов были с хроническим, часто рецидивирующим болевым абдоминальным синдромом.

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 329

Таким образом, в последнее время укрепилось мнение, что для купиро­вания боли у больных ХП рекомендовано применять таблетированные препараты панкреатина, не имеющие кислотозащитной оболочки, которые начинают активироваться в желудке и верхних отделах двенадцатиперст­ной кишки. Однако для защиты панкреатина от соляной кислоты эти пре­параты необходимо принимать с блокаторами желудочной секреции [37J. Также существует мнение, что необходимо начинать лечение неэнтеросо-любильными препаратами в высокой дозе во время приема пищи в тече­ние нескольких недель у любого пациента с болевой формой ХП. При этом лучшие результаты достигаются при панкреатитах неалкогольной этиологии с легкой или умеренной внешнесекреторной недостаточностью ПЖ [417].

По данным В. Т. Ивашкина и соавт., прием панкреатина в энтеросо-любильной оболочке у больных ХП привел к достоверному купированию болевого абдоминального синдрома, причем степень уменьшения боли по результатам проведенного факторного анализа достоверно зависела от степени подавления экзокринной функции ПЖ. Кроме того, установлена зависимость между дозой ферментного препарата и динамикой купирова­ния боли [37]. Эффективность микротаблетированных препаратов в энте-росолюбильной оболочке в отношении купирования боли объясняется авторами следующим. Во-первых, генез абдоминальной боли в опреде­ленной степени обусловлен наличием дискинетических нарушений ки­шечника и метеоризма, вызванных вторичными расстройствами всасыва­ния. Во-вторых, достоверное снижение уровня эластазы кала на фоне те­рапии с использованием энтеросолюбильной формы панкреатина дает все основания считать, что, по крайней мере, отчасти противоболевой эффект панкреатина связан с подавлением панкреатической секреции [37].

Возможно, что активация микротаблеток происходила в более прокси­мальных отделах желудочно-кишечного тракта, чем предполагалось ранее, либо функционально значимая зона регуляции секреции ПЖ не ограничи­вается только двенадцатиперстной кишкой и захватывает также начальные отделы тощей кишки. Действительно, авторы в схеме комплексной тера­пии использовали антацидные препараты, блокаторы Н₂-рецепторов гиста-мина и ингибиторы протонной помпы, комплексный прием которых мо­жет повышать рН желудочного содержимого до 5 и выше. Естественно, что при интрагастральном рН выше 5 может происходить активация фермен­тов уже в желудке, а их галеническая форма позволяет хорошо перемеши­ваться с химусом, что в комплексе дает поступление активированных пан­креатических ферментов в высокой концентрации уже в начальные отделы двенадцатиперстной кишки. В то же время нельзя не учитывать того фак­та, что параллельный прием больными блокаторов желудочной секреции и спазмолитиков также влиял на выраженность боли.

В исследовании, проведенном на нашей кафедре, применялся полифер­ментный препарат в энтеросолюбильной оболочке (Креон) в комплексной терапии боли у больных ХП [99]. В исследование было включено 117 боль­ных ХП, в том числе 55 мужчин (47,01 %) и 62 женщины (52,99 %) со средним возрастом 51,7 ± 2,9 года.

Болевой абдоминальный синдром разной степени выраженности был отмечен у всех обследованных больных. Боль локализовалась в эпигастрии у 22 больных (18,8 %), в левом подреберье —у 14 больных (11,9 %); чаще встречался опоясывающий характер болей —у 81 больного (69,2 %). Ирра­диацию в спину отмечали 52 больных (44,4 %). Наличие постоянных болей

330• ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

отмечали 47 человек (40,2 %), периодических — 70 больных ХП (59,8 %). Связь с приемом пищи (появление или усиление боли) отмечена в подав­ляющем большинстве случаев — у 112 больных ХП (95,7 %). Выраженность болевого абдоминального синдрома характеризовалась следующим: 1 балл отмечен у 12 (10,3 %) больных ХП, 2 балла - у 38 (32,5 %), 3 балла — у 45 (38,4 %), 4 балла - у 22 (18,8 %).

На основании результатов эластазного теста все больные ХП были раз­делены на 3 группы — с сохранной экзокринной функцией, с умеренно выраженной и тяжелой степенью экзокринной недостаточности (табл. 6.9).

Всем больным ХП, разделенным на группы, проводилась фармакотера­пия выявленной патологии по идентичным схемам с различием только по дозировке полиферментных препаратов в соответствии с имеющимися ре­комендациями [86] (табл. 6.10).

Индивидуально использовался баралгин, который вводили внутримы­шечно 2—3 раза в день в зависимости от выраженности болевого абдоми­нального синдрома. Вследствие наличия болей различной степени выра­женности на момент начала исследования у всех больных, баралгин в тече­ние первых суток получали все пациенты. По мере купирования болевого абдоминального синдрома баралгин выводился из схемы терапии. Следует

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 331

отметить, что по 11 чело­век в 1-й и 2-й группах на момент поступления ха­рактеризовались высоко­интенсивными болями в животе (4 балла), что оп­ределило необходимость использования в течение 1-х суток нейролептанал-гезии (фентанил, дропе-ридол).

На фоне проводимой терапии отмечена отчет­ливая динамика к умень­шению представленности болевого абдоминального синдрома во всех группах; достоверных различий по темпам купирования бо­левого абдоминального синдрома в группах нами не выявлено (рис. 6.2). В целом, выбранная ком­плексная схема терапии,

дифференцированная по дозировке Креона в сроки до 3 нед от начала обострения позволяла купировать болевой абдоминальный синдром у 96,2-100,0 % больных [99].

В дальнейшем нами были проведены исследования с аналогичным ди­зайном, в которых проводилось лечение болевого абдоминального синдро­ма по приведенной выше схеме у больных билиарнозависимым ХП, не ну­ждающихся в хирургическом и эндоскопическом лечении. В течение 3 нед дифференцированной в зависимости от степени экзокринной недостаточ­ности терапии Креоном болевой абдоминальный синдром был купирован у 98,1 % больных [75].

В заключение необходимо отметить, что перспективными являются долгосрочные сравнительные исследования, посвященные применению кислотоустойчивых и не покрытых энтеросолюбильной оболочкой фер­ментных препаратов в группах больных ХП, четко рандомизированных по этиологическому фактору, тяжести течения и степени экзокринной недос­таточности ПЖ. Однако отсутствие подобных исследований, по всей види­мости, обусловлено тем, что длительная терапия больных ХП с наличием болевого абдоминального синдрома только полиферментными препарата­ми невозможна по клиническим и этическим соображениям.

6.2.1.4. Соматостатин и октреотид

Соматостатин — природный гормон, одним из действий которого является ингибирование секреции ПЖ [232]. К эффектам соматостатина относят также цитопротективное действие и благоприятное влияние на ретикуло-эндотелиальную систему, что теоретически может быть полезно в лечении ХП [151, 411, 425]. Кроме того, клинические исследования показали, что соматостатин имеет антиноцицептивную активность у человека [176, 317]

332 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

и у животных [320, 384]. Таким образом, можно предположить, что этот пептид может быть эффективен в лечении болевого абдоминального син­дрома у больных ХП.

Октреотид — синтетический пролонгированный аналог соматостатина, в ряде исследований показал хороший ингибирующий эффект в отношении экспрессии ХК, базальной и нервно-стимулируемой панкреатической сек­реции [66, 182, 288, 437]. Длительность действия октреотида проявляется при подкожном введении дозы и делает это хорошей практической альтер­нативой для лечения ХП по сравнению с короткодействующим нативным соматостатином. Препарат хорошо переносится, хотя длительная терапия предрасполагает к развитию холестериновых желчных камней. К сожале­нию, широкомасштабных контролируемых испытаний, в которых оцени­вался бы эффект октреотида при болевых формах ХП, до сих пор не про­ведено.

Короткие 3-дневные исследования с использованием 100 и 150 мг ок­треотида 3 раза в день не показали никакого эффекта в отношении купи­рования боли [306, 307]. В другом 3-дневном неконтролируемом исследо­вании применялся октреотид (сандостатин, Sandoz) в суточной дозе 100 мг у 15 больных болевой формой ХП, резистентных к ненаркотическим анальгетикам, спазмолитикам и ингибиторам протеаз. Положительный эф­фект достигнут у всех больных, причем у 53 % пациентов болевой абдоми­нальный синдром был купирован, у остальных больных отмечено сниже­ние интенсивности боли [65].

В рандомизированном мультицентровом 4-недельном плацебо-контро-лируемом исследовании был применен октреотид в дозах 40—100 мг 3 раза в сутки для оценки его эффективности при ХП с выраженным болевым абдоминальным синдромом. Хотя статистически достоверных результатов в этом исследовании получено не было, октреотид в суточной дозе 600 мг оказался наиболее эффективным для купирования боли (65 % против 35 % в плацебо-группе). Кроме того, авторами было отмечено, что октреотид оказался более эффективным у больных с постоянным болевым синдро­мом, чем у пациентов, характеризовавшихся периодической болью [418].

Несмотря на оптимистичные результаты применения октреотида у больных болевыми формами ХП, перспективность подобных исследований ограничена существенным увеличением побочных эффектов препарата при длительном его использовании. Известно, что при длительном лечении ок-треотидом усугубляется мальдигестия за счет резкого снижения выделения ферментов ПЖ в двенадцатиперстную кишку, возможно развитие пареза кишечника и ухудшение кровоснабжения в ПЖ. Особенно осторожно при­меняют октреотид при желчнокаменной болезни из-за увеличения вероят­ности камнеобразования при создающейся на фоне лечения гипотонии желчного пузыря [21].

6.2.1.5. Антисекреторные препараты

Поскольку у ряда больных болевой абдоминальный синдром обусловлен секреторным напряжением ПЖ с увеличением объема панкреатического сока и концентрации в нем ферментов, то снижение экзокринной функ­ции pancreas должно приводить к созданию «функционального покоя» же­лезы, уменьшению протокового и тканевого давления и редукции, таким образом, болевых ощущений. Этого можно достичь прямым подавлением панкреатической секреции и опосредованно через ингибирование синтеза

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 333

соляной кислоты, которое приводило бы к уменьшению образования сек­ретина и в определенной мере ХК [282]. С этой целью в последние годы все чаще применяют блокаторы Н₂-рецепторов гистамина [6, 49, 104, 124] и ингибиторы протонной помпы [46, 71, 74, 98]. Среди Н₂-гистаминовых блокаторов предпочтение отдается квамателу [6, 49, 124], а в группе инги­биторов протонной помпы — лансопразолу [30, 83, 87, 132] и рабепразолу [21, 60, 78, 80, 110]. В целом, при проведении сравнения эффективности разных групп антисекреторных препаратов, было выявлено, что ингибито­ры протонной помпы более эффективны в отношении купирования боли у больных ХП, чем блокаторы Н₂-рецепторов гистамина [87, 91].

Представленный патогенетический механизм и эффективность включе­ния антисекреторных препаратов в состав комплексного лечения ХП при­вели к включению ХП в число кислотозависимых заболеваний [62, 109]. Другими словами, причисление ХП к группе кислотозависимых заболева­ний обусловлено тем, что эффективное лечение ХП возможно лишь при довольно длительном снижении кислотности желудочного сока. Одной из немногих проблем, возникающих при лечении панкреатитов блокаторами желудочной секреции является резистентность части больных к тем или иным антисекреторным средствам. По данным разных авторов, их частота колеблется от 11,5 до 25 % [64, 93], что требует проведения суточного мо-ниторирования рН желудочного сока для подбора наиболее эффективного препарата, его дозы и времени приема.

Остановимся подробнее на каждой группе антисекреторных средств.

Среди блокаторов Н₂-рецепторов гистамина наибольший интерес вызы­вают препараты III поколения, к которым относится фамотидин (квама-тел и гастросидин), поскольку их действие обладает меньшим количест­вом побочных эффектов по сравнению со своими предшественниками и более выраженным антисекреторным действием. Хотя вопрос о целесооб­разности включения блокаторов Н₂-рецепторов гистамина в базисную те­рапию ХП неоднократно обсуждался, контролируемые исследования до сих пор не проведены ни в России, ни за рубежом. Имеются только от­дельные неконтролируемые исследования, посвященные применению препаратов этой группы, свидетельствующие об их эффективности [6, 49, 104, 124].

Основное действие Н₂-блокаторов связано с их антисекреторным эф­фектом, возникающим вследствие блокады Н₂-рецепторов гистамина па­риетальных клеток, приводящей к угнетению синтеза этими клетками со­ляной кислоты. Интересно отметить, что фамотидин, в отличие от цимети-дина и ранитидина, является антиоксидантом, угнетающим ПОЛ. Препа­рат подавляет генерацию активных форм кислорода в биологических сис­темах, подавляет концентрацию супероксиданиона в нейтрофилах, блоки­рует реакции, катализируемые миелопероксидазой. Кроме того, сообщает­ся, что фамотидин способен подавлять агрегацию тромбоцитов, улучшая таким образом реологические свойства крови. Действие блокаторов Н₂-ре-цепторов гистамина опосредовано через мембранные структуры живых клеток. При этом наблюдается специфическое блокирование участков плазматической мембраны, воспринимающих стимулы, активирующие окислительный метаболизм в клетках, тогда как функция рецепторов, от­ветственных за хемотаксис нейтрофилов и проницаемость их мембран при терапевтических концентрациях препарата практически не затрагивается [124]. Считается, что главная мишень для антиоксидантного действия фа-мотидина — периневральное воспаление в ткани ПЖ, сопровождающееся лейкоцитарной инфильтрацией, что и объясняет его обезболивающий эф-

334 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

фект [5]. Следует отметить, что широкомасштабных контролируемых ис­следований, подтверждающих антиоксидантный эффект фамотидина, нами пока не найдено.

Дата добавления: 2015-10-21