Фармакотерапия 6 страница

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 373

У пациентов с ал­когольным ХП соот­ношение активности протеаз к липазе в дуоденальном соке высокое ввиду значи­тельного превалиро­вания трипсина и хи-мотрипсина в пан­креатическом секре­те. Протеолитическая инактивация липазы у этих пациентов в па­тогенезе экзокрин-ной недостаточности более важна, чем при нормальной функции ПЖ. Следует отме­тить, что у больных алкогольным ХП час­то используют пан­креатические фермен­ты с высоким содер­жанием протеаз для

купирования боли, однако, при этом усиливается инактивация эндогенной липазы [296, 341, 346, 413]. Этот факт достаточно часто отмечен в различ­ных публикациях, где анализировались причины низкой эффективности коррекции стеатореи у больных ХП [195, 341, 345, 346, 376, 391, 445].

Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пи­щевым химусом, предотвращения внутрижелудочной инактивации и адек­ватного пассажа из желудка в двенадцатиперстную кишку были созданы ферментные препараты панкреатина нового поколения в виде микротабле­ток (панцитрат) и микросфер (креон, ликреаза), диаметр которых не пре­вышает 2 мм. Препараты покрыты энтеросолюбильными оболочками и за­ключены в желатиновые капсулы. При попадании в желудок желатиновые капсулы быстро растворяются, микросферы или микротаблетки смешива­ются с пищей и постепенно поступают в двенадцатиперстную кишку. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки растворяются, и фер­менты начинают действовать на большей поверхности (рис. 6.14). [148]. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пище­варения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на пе­риодическое поступление пищи из желудка. Препарат креон также харак­теризуется оптимальным соотношением активности липазы и колипазы, высоким содержанием карбоксилэстеролипазы и фосфолипазы А₂ для наи­более эффективного расщепления жиров [67].

Таким образом, именно микрокапсулированные и микротаблетирован-ные препараты можно отнести к наиболее совершенным полиферментным средствам для заместительной ферментной терапии, в том числе отвечаю­щим современным требованиям к принципам лечения, сформулирован­ным на основании экпериментальных, теоретических, биохимических и клинических работ, описанных выше [4, 48, 76, 95, 123, 316]:

• препараты должны быть животного, преимущественно свиного про­исхождения;

374 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

• содержать достаточное количество ферментов, обеспечивающих пол­
ный гидролиз нутриентов в полости двенадцатиперстной кишки (до
30 000 ЕД липазы на один прием пищи);

• иметь оболочку, защищающую ферменты от переваривания желудоч­
ным соком, так как липаза и трипсин, входящие в их состав, быстро
инактивируются (при рН < 4 и рН < 3 соответственно), и до попада­
ния в двенадцатиперстную кишку может разрушаться до 92 % липазы
[192J;

• равномерно и быстро перемешиваться с пищей;

• обеспечивать одновременный пассаж ферментов с пищей через при­
вратник в двенадцатиперстную кишку;

• быстрое освобождать ферменты в верхних отделах тонкой кишки;

• не содержать желчные кислоты в своем составе;

• иметь высокую безопасность и отсутствие токсичности.

Таким образом, препаратами первого выбора при ХП с экзокринной недостаточностью можно считать креон и панцитрат [17]. Широко исполь­зуемый мезим-форте в дозах 3—6 таблеток в сутки можно использовать только для коррекции дисфункции ПЖ, возникающей при погрешностях в питании. Креон с активностью 25 000 ЕД липазы способен полностью за­менить экзокринную функцию ПЖ [133]. Панцитрат, характеризуется вы­соким содержанием трипсина в одной капсуле (от 500 до 1250 ЕД), кото­рый угнетает панкреатическую секрецию, что сопровождается уменьшени­ем внутрипротокового и внутритканевого давления, снижением повреж­дающего действия собственных панкреатических ферментов на ткань ПЖ и, следовательно, болей [136]. Однако, как было показано выше, протеазы и прежде всего трипсин, являются главными ингибиторами липазы. Из­вестно, что в средствах с высоким содержанием протеаз липаза интенсив­но разрушается содержащимися в этом же препарате протеазами [95]. Этот эффект несколько ограничивает применение панцитрата для лечения эк­зокринной недостаточности.

Соответственно, лекарственным средством, полностью удовлетворяю­щим вышеуказанным требованиям и используемым в последнее время, яв­ляется высокоактивный полиферментный препарат в виде минимикросфер (креон 10 000 и креон 25 000), покрытый кислотозащитной (энтеросолю-бильной) оболочкой. Этот препарат выгодно отличается от своего предше­ственника креона 8000 и аналогичных препаратов других производителей тем, что средний размер минимикросфер уменьшен до 1 мм. Это обеспе­чивает иную, чем при применении микросфер и микротаблеток, фармако-кинетику, способствует оптимальному перемешиванию с пищей и, соот­ветственно, повышает эффективность препарата в среднем на 25 % [4]. Ре­шение уменьшить размер микросфер опиралось на результаты исследова­ний J. H. Meyer и соавт., показавших в эксперименте на здоровых добро­вольцах, что из желудка быстрее эвакуировались микросферы диаметром 1 мм независимо от количества принимаемой с ферментом пищи [314].

Побочные эффекты полиферментной терапии возникают нечасто и обычно не носят тяжелого характера. Наиболее показательны в этом отно­шении исследования Н. Friess и соавт., применявших у здоровых добро­вольцев в течение 4 нед панкреатин в суточной дозе 360 000 ЕД липолити-ческой активности. По данным проведенных исследований, авторами не только не найдено адаптационные изменений экзо- и эндокринной функ­ции ПЖ и изменений ее размеров, но и не было отмечено существенных побочных эффектов [59], что лишний раз характеризует препараты пан­креатина как достаточно безопасные.

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 375

К редким возможным побочным эффектам, возникающим при приеме полиферментных препаратов, следует отнести [95]:

— болезненные ощущения в ротовой полости;

— раздражение кожи в перианальной области;

— дискомфорт в животе;

— гиперурикемию;

— аллергические реакции;

— нарушение всасывания фолиевой кислоты (образование комплексов).
Наиболее тяжелое осложнение, возникающее при длительном приеме

очень высоких доз полиферментных препаратов,— фиброз терминальной части подвздошной кишки и правых отделов ободочной кишки, или фиб­розная колонопатия.

Хотя патогенез фиброзной колонопатии до сих пор не известен, появ­ление этой нозологии однозначно связано с длительным приемом высоких доз полиферментных препаратов, превышающих 50 000 Ед липазы на 1 кг массы тела в сутки [145, 150, 204, 375, 403, 407]. До установления данной взаимосвязи было зарегистрировано всего около 60 случаев во всех странах [296]. Фиброзная колонопатия наиболее часто проявляется метеоризмом и болевым абдоминальным синдромом, на рентгенограммах выявляется утолщение стенки кишечника и сужение просвета кишки [433]. При био­псии определяется выраженное разрастание в подслизистом слое зрелой фиброзной ткани [428].

Считается, что это ятрогенное осложнение обусловлено кополимерами метакриловой кислоты, являющимися компонентами энтеросолюбильных оболочек большинства полиферментных препаратов [371, 427]. Поскольку в креоне кишечнорастворимая оболочка состоит из гидроксипропилметил-целюлозы, а не из кополимеров метакриловой кислоты, его прием являет­ся более безопасным [362].

В заключение следует отметить, что разработанные в последние годы галенические формы ферментных препаратов, существенно улучшающие смешивание и сегрегацию протеаз и липазы непосредственно с их субстра­том, значительно повышают качество заместительной терапии при пан­креатической недостаточности. Применение таблетированных полифер­ментных средств, покрытых оболочкой, защищающей их от соляной ки­слоты в желудке, оказывается малоэффективно: только препараты послед­них поколений, содержащие минимикросферы панкреатина, покрытые эн-теросолюбильной оболочкой, достоверно и дозозависимо уменьшают стеа-торею [195, 346].

6.2.3.4. Стратегия заместительной ферментной терапии

Лечение внешнесекреторной недостаточности ПЖ носит комплексный ха­рактер и включает специфическую нутритивную коррекцию, этиотропную и заместительную терапию экзокринной недостаточности, а также симто-матические средства [77].

Этиотропная терапия ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ имеет значение только при некоторых его этиологических формах. Это обусловлено тем, что при развитии панкреатической недостаточности про­исходит потеря до 90 % функционирующей экзокринной паренхимы ПЖ, а этиотропная терапия направлена преимущественно на предотвращение прогрессирования заболевания с максимальным сохранением оставшейся функциональной паренхимы, особенно эндокринного аппарата ПЖ. Клас-

376 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

сическим примером этиотропных подходов к терапии является исключе­ние приема алкоголя у больных алкогольным ХП. Возможно проведение оперативного лечения у больных желчнокаменной болезнью, вентильными конкрементами фатерова сосочка, Рубцовым стенозом сфинктера Одди и другими формами обструктивного ХП. В отношении прочих причин раз­вития ХП этиотропная терапия не разработана, либо не эффективна на данной стадии заболевания [77].

Нутритивная поддержка складывается из рекомендаций общего характе­ра: исключение алкоголя и табакокурения вне зависимости от этиологии заболевания, высокое содержание белка в рационе (до 150 г/сут), сниже­ние на 50 % от нормы содержания в пище жиров. Рекомендуются преиму­щественно среднецепочечные триглицериды, моно- и полиненасыщенные жирные кислоты, которые легче перевариваются панкреатической липазой и всасываются без образования мицелл [77]. Пищевой рацион обогащается витаминами, в первую очередь жирорастворимыми. Рекомендуется прини­мать витаминно-минеральные комплексы, содержащие высокие дрозы ви­таминов и микроэлементов, с дополнительным применением антиокси-дантных комплексов (триовит, тривиплюс, масло зародышей пшеницы и т. д.). Считается, что на фоне длительной адекватной заместительной тера­пии симптомы недостаточности жирорастворимых витаминов постепенно стихают, поэтому параллельное назначение жирорастворимых витаминов показано только в случаях их выраженной недостаточности [9]. Мы позво­лим себе не согласиться с этой точкой зрения, поскольку микронутриенты с антиоксидантным эффектом (витамины, минералы и биологически ак­тивные вещества) необходимы в больших количествах, нежели диктует фи­зиологическая потребность в них, описанная для здоровых лиц.

У больных с развитием трофологической недостаточности в зависимо­сти от тяжести состояния назначается парентеральное, энтеральное либо комбинированное питание. В качестве парентерального питания использу­ются растворы аминокислот, глюкозы, электролитов и микроэлементов, жировые эмульсии, витамины. Для энтерального питания используются специальные смеси, которые можно применять для зондового питания (в тяжелых случаях), в качестве добавки к пище либо единственного источ­ника перорального питания.

Ферментные препараты при ХП с внешнесекреторной недостаточно­стью назначают пожизненно, однако доза может варьировать в зависимо­сти от многих факторов, в том числе и от соблюдения больным диеты. Та­ким образом, решение о выборе дозы ферментного препарата должно при­ниматься индивидуально для каждого больного. Мы считаем, что при вы­боре показателя активности ферментов, входящих в состав препарата, не­обходимо руководствоваться данными активности фекальной эластазы, снижение содержания которой свидетельствует о нарушении экзокринной функции ПЖ и, соответственно, о выраженности экзокринной недоста­точности ПЖ. Эластазный тест в настоящее время — самый информатив­ный из неинвазивных методов диагностики внешнесекреторной недоста­точности ПЖ, и в то же время он широко доступен. Ряд проведенных на­ми исследований, где использовалась методика подбора дозы полифер­ментного препарата у больных ХП, показал клиническую целесообраз­ность ориентации на уровень фекальной эластазы при первичном выборе дозы [75, 76, 99]. В зависимости от уровня диагностированной по данным эластазного теста внешнесекреторной недостаточности назначается диф­ференцированная полиферментная терапия (табл. 6.15). Согласно таблич­ным данным, больным ХП с нормальной экзокринной функцией ПЖ

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 377

можно назначать курсовой прием креона в дозе до 50 000 ЕД липазной ак­тивности в сутки с целью коррекции симптомов диспепсии, при метеориз­ме и болевом абдоминальном синдроме. Больным с экзокринной недоста­точностью рекомендуются более высокие стартовые дозы полиферментных препаратов.

Поскольку большинство больных, страдающих панкреатитом с внешне-секреторной недостаточностью, соблюдают диету, придерживаясь реко­мендации частого дробного питания, у них, как правило, все приемы пи­щи равнозначны, и можно принимать ферменты по схеме, указанной в табл. 6.15. Если же диета пациента состоит из 3 традиционных приемов пищи и 2—3 промежуточных, то рекомендуется прием креона до 30 000 ЕД липазы в основные приемы пищи и 10 000—20 000 ЕД — в промежуточные в зависимости от степени экзокринной недостаточности ПЖ. Для дости­жения максимального эффекта ферментные препараты должны прини­маться в самом начале еды и, по возможности, фракционно во время еды (при приеме более 1 капсулы) [9].

Несмотря на правильный выбор ферментного препарата для замести­тельной терапии и его стартовой дозы, последнюю нередко приходится корректировать, как ввиду ее возможной неэффективности, так и при ее эффективности — с целью попытки уменьшения суточной дозы для дости­жения более экономичной схемы лечения.

Для этого больные должны быть детально проинструктированы о режи­ме приема препаратов, поскольку для обеспечения оптимального воздейст­вия лекарственных средств нужны определенные усилия со стороны паци­ентов — четкое выполнение данных им рекомендаций. Поэтому в послед­нее время большое значение придается достижению комплайенса — хоро­шей совместной работы врача и пациента. Подробно алгоритм назначения полиферментных препаратов больным ХП с экзокринной недостаточно­стью представлен на рис. 6.15.

При клинически выраженной панкреатической недостаточности обыч­но не удается полностью устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов, поэтому критерием адекватности подобранной дозы пище­варительных ферментов служит увеличение массы тела, нормализация сту­ла (менее 3 раз в день), уменьшение метеоризма [98].

Причины неэффективности заместительной ферментной терапии могут быть следующими:

— неправильно установленный диагноз;

378 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

наличие сопут­ствующей ХП патологии, утя­желяющей син­дром мальаб-сорбции и тре­бующей специ­фического лече­ния (глютено-вая энтеропа-тия, воспали­тельные заболе­вания кишечни­ка, тиреотокси­коз, глистные инвазии и т. д.); назначение пре-

паратов панкреатина, не имеющих кислотозащитной оболочки (пан-креаль Киршнера) без блокаторов желудочной секреции;

— назначение таблетированных препаратов панкреатина в энтеросолю-
бильной оболочке (асинхронный гастродуоденальный транспорт);

— назначение желчесодержащих препаратов, усиливающих перисталь­
тику и вызывающих осмотическую диарею;

— назначение неадекватно низких доз ферментов (в том числе микро-
капсулированных) для снижения общей стоимости лечения;

— нарушение комплайенса (нарушения в диете, произвольное измене­
ние доз, времени и кратности приема полиферментных препаратов),

— недоучет возможных механизмов, приводящих к вторичной пан­
креатической недостаточности (желудочная гиперсекреция с ациди-
фикацией двенадцатиперстной кишки, цирроз печени, синдром из­
быточного бактериального роста, гипермоторные кишечные нару­
шения, постгастрорезекционные расстройства и т. д.— подробно см.
в главе 3.

К сожалению, наиболее частой причиной неэффективности замести­тельной ферментной терапии являются именно врачебные ошибки.

У части больных с синдромом внешнесекреторной недостаточности ПЖ ускорен транзит содержимого по кишечнику, что требует назначения пре­паратов, ослабляющих кишечную перистальтику (имодиум, дюспаталин и др.). С симптоматическими целями могут применяться короткие курсы вяжущих и обволакивающих средств. Следует помнить, что моторика ки­шечника очень часто нарушена у больных сахарным диабетом и у пациен­тов, перенесших ваготомию (обе ситуации у пациентов с ХП, к сожале­нию, не редкость), кроме того, часто встречается синдром избыточного бактериального роста, снижающие эффективность заместительной поли­ферментной терапии [303]. Поэтому считается, что для наиболее адекват­ной терапии экзокринной недостаточности необходимо обязательное включение в состав лечебного комплекса препаратов, устраняющих нару­шения микробиоценоза кишечника (про-, пре-, сим- и синбиотики) [100, 111]. Предпочтение следует отдавать препаратам с пребиотическими свой­ствами, стимулирующим, в отличие от пробиотиков, рост собственной микрофлоры, что не вызывает лишней антигенной нагрузки на организм, а следовательно, не способствует риску присоединения аллергической энте-ропатии [19].

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 379

Как мы отмечали ранее, при первичной внешнесекреторной недоста­точности ПЖ снижается секреция бикарбонатов, способствуя ацидифика-ции двенадцатиперстной кишки. Низкие значения интрадуоденального рН приводят к инактивации принимаемых с заместительной целью полифер­ментных препаратов. Даже в случае приема микросфер креона при интра-дуоденальных значениях рН менее 4, растворение энтеросолюбильной обо­лочки произойдет только в проксимальном отделе тощей кишки, что не приведет к адекватной коррекции мальдигестии.

Кроме того, при низких значениях дуоденального рН уменьшается кон­центрация мицелл желчных кислот и липидов, что вызывает преципита­цию желчных кислот даже при нормальной постпрандиальной секреции желчи у пациентов с экзокринной недостаточностью ПЖ. Подъем интра­дуоденального рН на фоне приема блокаторов желудочной секреции пре­дотвращает осаждение желчных кислот и улучшает переваривание липидов [374]. Поэтому для достижения максимального терапевтического действия ферментов рекомендуется сочетать их прием с антацидами, блокаторами Н₂-рецепторов гистамина или ингибиторами протонной помпы [22, 48, 61, 67, 68, 98, 374, 376], причем дозы и режим приема этих препаратов подби­раются индивидуально [19].

Было даже предложено ввести блокатары Н₂-рецепторов гистамина в качестве адъювантной терапии у больных ХП с внешнесекреторной недос­таточностью ПЖ, однако опубликованные результаты были неоднозначны и отчасти противоречивы [376]. Полная редукция стеатореи на фоне при­менения данных препаратов достигалась редко, хотя желудочный и дуоде­нальный рН поддерживался на уровне 5 в течение долгого времени [354, 373].

В случае если блокаторы Н₂-рецепторов гистамина не эффективны в купировании стеатореи, показано применение ингибиторов протонной помпы [239], которые к настоящему времени стали препаратами выбора в комплексной терапии внешнесекреторной недостаточности ПЖ [194, 368, 387]. По данным Е. P. DiMagno, в случае неэффективности заместитель­ной ферментной терапии (прием до 90 000 ЕД липазы на прием пищи) в отношении стеатореи введение омепразола в комплексную терапию увели­чивает всасывание жиров на 40 % [194].

Однако в некоторых исследованиях не был выявлен позитивный эф­фект при дополнительном назначении блокаторов желудочной секреции к курсу заместительной полиферментной терапии [209]. Данный неожидан­ный результат требует подробного анализа. Так, по данным М. P. Francisco и соавт., при назначении блокаторов Н₂-рецепторов гистамина и омепра­зола не получено достоверной редукции стеатореи у больных муковисци-дозом. При этом следует отметить, что авторы проводили плацебо-контро-лируемое исследование всего на 22 больных, 12 из которых были детьми, а анализируемый срок приема антисекреторных препаратов составил всего 3 дня. Подобные ошибки дизайна исследования не позволяют использовать его для отработки рекомендаций для лечения больных с экзокринной не­достаточностью ПЖ.

По нашим данным [61], у больных с внешнесекреторной недостаточно­стью ПЖ тяжелой степени, резистентных к терапии креоном в высоких дозах, достаточно эффективным оказался современный ингибитор протон­ной помпы — рабепразол. В исследование включались пациенты, находя­щиеся на амбулаторном диспансерном учете по поводу ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью, получавшие в качестве замести­тельной терапии креон 100—150 тыс. ЕД FIP липазы в сутки.

380 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Критериями включения в исследование были эластаза кала менее 100 мкг/г; сохраняющаяся стеаторея; прогрессирующая белково-энергети-ческая недостаточность; диарейный синдром, метеоризм, дискомфорт в животе; отсутствие эффекта при увеличении дозы креона до 30 тыс. ЕД FIP липазы на прием пищи; отсутствие эффекта при дополнительном приеме антацидных препаратов.

Критериями исключения из исследования явились низкий комплайенс в период амбулаторного лечения; наличие гепатита, цирроза печени любой этиологии, эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки гастродуо-денальной зоны в момент проведения исследования; обструктивный ХП и синдром мезентериальной ишемии.

Дальнейшее исследование проходило в 2 этапа.

На I (предварительном) этапе в соответствии с имеющимися критерия­ми было отобрано 92 больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недоста­точностью, в том числе 19 мужчин (20,7 %) и 73 женщины (79,3 %) со средним возрастом 57,5 ± 3,8 года. Средняя длительность анамнеза соста­вила 8,7 ± 1,3 года. В когорте включенных в исследование у 17,4 % боль­ных был алкогольный ХП, у 62,0 % — билиарнозависимый ХП, у 5,4 % — смешанный вариант ХП (алкогольный, билиарнозависимый); у 15,2 % больных причину развития ХП установить не удалось (идиопатический ХП).

Всем больным помимо стандартного физикального и лабораторного об­следования, эзофагогастродуоденоскопии, ультразвукового исследования органов брюшной полости, копрологического исследования проведен су­точный мониторинг рН желудочного содержимого. Суточное мониториро-вание рН проводили с помощью портативного ацидогастрометра «Гастро-скан-24» («Исток-Система»), автоматически фиксировавшего рН в теле желудка и двенадцатиперстной кишке в течение суток. Контроль установ­ки зонда осуществлялся рентгеноскопически.

По данным суточного мониторирования рН желудочного содержимого анацидных состояний у больных ХП выявлено не было. Гипацидность от­мечена у 11 из обследованных 92 больных (12,0 %), которые также были исключены из исследования. У оставшихся 81 пациента как на фоне нор-мацидности, так и на фоне гиперацидности отмечена ацидификация две­надцатиперстной кишки, со среднесуточным рН в двенадцатиперстной кишке от 1,8 до 4,4. Средний рН в двенадцатиперстной кишке составил 2,7 ± 0,31. В подавляющем большинстве случаев отмечен непрерывный тип кислотообразования в желудке.

С учетом выявленных изменений больным дополнительно назначались ингибиторы протонной помпы омепразол и рабепразол (II этап ис­следования). Все больные (81 пациент) были рандомизированы на 3 группы:

— 1-я группа (30 человек) получали рабепразол 20 мг/сут,

— 2-я группа (31 человек) получали рабепразол 10 мг/сут,

— 3-я группа (20 человек) получали омепразол 40 мг/сут.
Достоверных различий по полу, возрасту, этиологическому фактору,

выраженности стеатореи и симптомов кишечной диспепсии между группа­ми отмечено не было.

Всем больным с заместительной целью была назначена терапия крео-ном из расчета 100 тыс. ЕД FIP липолитической активности в сутки. У па­циентов, принимавших до начала исследования более высокие дозы поли­ферментных препаратов, для чистоты эксперимента дозировка была уменьшена до 100 тыс. ЕД FIP.

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 381

Критериями оцен­
ки эффективности те­
рапии служили: ре­
дукция диареи, метео­
ризма; отсутствие
стеатореи; стабилиза­
ция/увеличение ИМТ.

Исходно диарей-ный синдром отме­чен у 95 % больных. На фоне проводимой терапии отмечена достоверная тенден­ция к нормализации стула во всех группах (рис. 6.16).

К 5-му дню от на­чала лечения норма­лизация стула отме­чена у 33,3; 35,5 и 55,0 % больных соот­ветственно в 1-й, 2-й и 3-й группах. Как видно из рис. 7.16, в группах, получавших рабепразол, отмече­на большая частота

нормализации стула вне зависимости от суточной дозы препарата. Од­нако достоверных различий по частоте купирования диареи между ана­лизируемыми группами к данному сроку не отмечено. К 10-м суткам терапии разница в частоте редукции диареи в группах, получавших ра­бепразол и омепразол, стала достоверной (р < 0,05), причем сохрани­лась отмеченная ранее тенденция, демонстрирующая эквивалентную эф­фективность рабепразола в обеих выбранных суточных дозах. К 20-м суткам прослеживалась прежняя тенденция — частота редукции диарей-ного синдрома при назначении рабепразола достигла 64,6—66,7 %, тогда как в группе больных, получавших омепразол, данный показатель не превысил 35 %.

Метеоризм исходно был отмечен у всех больных. На фоне проводимой терапии отмечена достоверная тенденция к редукции метеоризма во всех группах (рис. 6.17).

К 5-му дню от начала лечения метеоризм сохранялся у 30,0; 32,3 и 50 % больных соответственно в 1-й, 2-й и 3-й группах, а к 20-м суткам от начала лечения — у 26,6; 22,5 и 50,0 % соответственно. Как видно из рис. 6.17., в группах, получавших рабепразол, отмечена большая частота редук­ции метеоризма вне зависимости от суточной дозы препарата. Однако, не­смотря на кажущуюся значительную разницу полученных данных, досто­верных различий по частоте купирования синдрома метеоризма между анализируемыми группами не отмечено на протяжении всего периода ис­следования, что, по-видимому, связано с относительно небольшим коли­чеством больных в группах, а не с близостью эффектов применяемых схем лечения.

Исходно на фоне заместительной ферментной терапии нейтральный

382 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

жир в стуле опреде­лялся у всех больных. К 5-м суткам терапии во всех группах отме­чено достоверное снижение частоты стеатореи (р < 0,05). Так, отсутствие стеа­тореи на фоне лече­ния ингибиторами протонной помпы и креоном по данным копрологического ис­следования отмечено у 66,7; 74,2; и 30,0 % соответственно в 1-й, 2-й и 3-й группах (рис. 6.18) с сохране­нием наметившийся

тенденции к моменту окончания исследования. Как видно из рис. 6.18, уже к 5-м суткам стеаторея редуцировалась достоверно чаще у больных, получавших в составе терапии рабепразол без значимых различий между 1-й и 2-й группами.

Таким образом, внешнесекреторная недостаточность ПЖ, проявляю­щаяся в частотности снижением секреции бикарбонатов, характеризуется декомпенсацией механизмов ощелачивания в двенадцатиперстной кишке, даже у больных с нормальным уровнем кислотообразования в желудке. Прием полиферментных препаратов в энтеросолюбильной оболочке, за­щищающей минимикросферы креона в желудке, в данных условиях далеко не всегда является адекватной мерой. С учетом ацидификации в двенадца­типерстной кишке, растворение кислотозащитной оболочки большинства гранул полиферментного препарата происходит в проксимальных отделах тощей кишки, где не отмечается выявленное в двенадцатиперстной кишке повышение активности липазы желчными кислотами. Нельзя исключить и тот факт, что в результате высвобождения части ферментов непосредствен­но в двенадцатиперстной кишке, большинство последних инактивируется при рН < 4,0.

С учетом вышеуказанных механизмов, эндогенно синтезируемые фер­менты в условиях первичного их дефицита также частично инактивируют-ся при низких значениях рН в двенадцатиперстной кишке, что приводит к вторичной панкреатической недостаточности, еще более усугубляя первич­ную внешнесекреторную недостаточность ПЖ.

Данный факт косвенно подтверждается отсутствием эффекта от повы­шения дозы полиферментных препаратов и приема антацидов у части больных, поскольку в первом случае дозозависимый эффект не реализует­ся по указанным выше причинам, а антациды в силу их механизма дейст­вия и имеющихся нарушений не способны адекватно повысить интрадуо-денальный рН.

Дата добавления: 2015-10-21