Фармакотерапия 5 страница

Более того, существуют данные, что в разгар атаки панкреатита при со­блюдении больным голода можно назначать панкреатические ферменты с целью блокады экзокринной функции ПЖ [98, 134], поскольку даже у больных ОП применение ферментов реализует механизм отрицательной обратной связи, приводя к ограничению зоны некроза [4]. Это мнение ук­репилось после появления экспериментальных данных, свидетельствую­щих, что интрадуоденальное зондовое введение панкреатических фермен­тов при ОП эффективно угнетает панкреатическую секрецию [92]. Недав­но предложен терапевтический алгоритм для купирования боли в период голодания при обострении ХП [134]. Предлагается назначать микротабле-тированные и микрокапсулированные препараты панкреатина по 1 капсу­ле каждые 3 ч (при этом конкретная доза не указывается — 10 или 25 тыс. ЕД FIP) или по 2 капсулы 4 раза в день, а после возобновления приема пищи — по 1 капсуле в начале и в конце приема пищи [134]. При обзоре последних публикаций мы отметили, что препараты панкреатических фер­ментов все чаще стали включать в схемы терапии отечных форм ОП и обо­стрения ХП [3, 6, 20, 30, 37, 91, 94, 99].

В значительном количестве работ указано, что назначение панкреатиче­ских ферментов, содержащих компоненты желчи, противопоказано при обострении ХП, поскольку последние способны усиливать секреторное на­пряжение ПЖ [35, 37, 80, 98, 101, 134 и др.]. Поэтому препаратами выбора при ХП являются препараты панкреатина в чистом виде.

6.2.3. Заместительная полиферментная терапия

Панкреатические ферменты назначают для купирования боли и в качестве заместительной терапии при внешнесекреторной панкреатической недос­таточности. При попадании ферментов ПЖ (прежде всего трипсина) в две­надцатиперстную кишку по принципу отрицательной обратной связи сни­жается панкреатическая секреция и внутрипротоковое давление, и, соот-

364 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

ветственно, купируется болевой синдром. Кроме того, симптоматический эффект ферментных препаратов объясняется нормализацией пищеварения в тонкой кишке, которое страдает при внешнесекреторной недостаточно­сти [37]. Регуляция функции ПЖ, осуществляемая панкреатическими эн­зимами, лежит в основе лечения и профилактики значительных наруше­ний процесса пищеварения и образования панкреатического сока.

Показаниями для проведения заместительной ферментной терапии при ХП с внешнесекреторной недостаточностью являются [95]:

1) стеаторея при условии потери с калом более 15 г жира в сутки;

2) прогрессирующая трофологическая недостаточность;

3) стойкий диарейный синдром и диспепсические жалобы.

В связи с чрезвычайно большой представленностью различных по со­ставу и клиническим эффектам полиферментных препаратов на фармако­логическом рынке мы вначале остановимся на общих характеристиках по­лиферментных препаратов, а затем с позиций патофизиологии и доказа­тельной медицины осветим современные принципы заместительной поли­ферментной терапии.

6.2.3.1. Общая характеристика полиферментных препаратов

Полиферментные препараты — это комбинированные многокомпонентные лекарственные средства, преимущественно животного происхождения, ос­новным действующим субстратом которых является панкреатин в чистом виде или в комбинации с дополнительными компонентами (желчными ки­слотами, гемицеллюлазой, симетиконом, адсорбентами и др.) [76].

Соответственно, основным компонентом полиферментных препаратов является экстракт ПЖ — панкреатин, содержащий протеазы (в основном трипсин), липазу и амилазу. Липаза участвует в гидролизе эмульгирован­ного желчью нейтрального жира (преимущественно в двенадцатиперстной кишке, в тонкой кишке ее активность резко снижается). Протеазы расще­пляют белки на аминокислоты; амилаза расщепляет внеклеточные полиса­хариды и практически не участвует в гидролизе растительной клетчатки [17].

Полиферментные препараты, в зависимости от комбинации входящих в их состав компонентов, можно разделить на несколько групп [31, 76, 101, 133]:

1. Экстракты слизистой оболочки желудка, основным действующим ве­
ществом которых является пепсин (абомин, пепсидил, ацидинпеп-
син).

2. Панкреатические энзимы, в состав которых входит амилаза, липаза и
трипсин (панкреатин, панцитрат, мезим-форте, панкурмен, креон,
трифермент, пангрол и т. д.).

3. Комбинированные препараты, содержащие помимо панкреатина
компоненты желчи, гемицеллюлазу, симетикон и др. (фестал, диге-
стал, панстал, энзистал, панкреофлат и др.).

4. Комбинированные ферменты, содержащие животные энзимы (пан­
креатин) в сочетании с растительными ферментами, витаминами (во-
бэнзим), комбицин (панкреатин и экстракт рисового грибка).

5. Собственно растительные энзимы, представленные папаином, гриб­
ковой амилазой, протеазой, липазой и другими ферментами (пепфиз,
ораза).

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 365

6. Ферменты, содержащие лактазу (лактраза, тилактаза).

Применение первой группы ферментов в основном направлено на кор­рекцию секреторной дисфункции желудка. Содержащиеся в их составе пепсин, катепсин, пептидазы расщепляют практически все природные белки. Эти препараты используются преимущественно при атрофическом гастрите; их не следует назначать при заболеваниях, протекающих на фоне нормального или повышенного кислотообразования. У больных панкреа­титами эти препараты применяются достаточно редко — при сочетании тя­желой внешнесекреторной недостаточности ПЖ и атрофического гастрита.

Препараты 2—4-й групп содержат животный панкреатин, но в связи с различным составом и, соответственно, фармакологическим эффектом они не являются взаимозаменяемыми и имеют четкие показания к примене­нию.

На наш взгляд, наиболее универсальными средствами, нормализующи­ми пищеварение при синдромах мальдигестии и мальабсорбции, являются препараты панкреатина, не оказывающие влияния на функцию желудка, печени, моторику билиарной системы и кишечника (табл. 6.14). Эти фер­менты обеспечивают достаточный спектр пищеварительной активности и способствуют купированию таких клинических признаков, как тошнота, урчание в животе, метеоризм, стеато-, креато- и амилорея. Входящая в по­лиферментный комплекс амилаза расщепляет преимущественно внекле­точные полисахариды (крахмал, гликоген, пектины) до простых Сахаров — сахарозы и мальтозы, практически не участвуя в гидролизе растительной клетчатки. Протеазы в ферментных препаратах панкреатина преимущест­венно представлены химотрипсином и трипсином. Липаза участвует в гид­ролизе нейтрального жира в двенадцатиперстной и тонкой кишке.

Комбинированные препараты наряду с панкреатином содержат желч­ные кислоты, гемицеллюлазу, симетикон, растительные желчегонные (кур­кума) и др. Введение в препарат желчных кислот существенно изменяет его действие на функцию пищеварительных желез и моторику желудочно-кишечного тракта. Препараты, содержащие желчные кислоты, увеличива­ют панкреатическую секрецию и холерез, стимулируют моторику кишеч­ника и желчного пузыря. Желчные кислоты увеличивают осмотическое давление кишечного содержимого. В условиях микробной контаминации кишечника происходит их деконъюгация, что в некоторых случаях способ­ствует активации цАМФ энтероцитов с последующим развитием осмотиче­ской и секреторной диареи.

Одновременно желчные кислоты, метаболизируясь в печени, повышают ее функциональную нагрузку, а в деконъюгированном состоянии повреж­дают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Поэтому при ге­патитах и циррозах печени, язвенной болезни использовать эти препараты надо с крайней осторожностью.

Необходимо помнить, что ферментные препараты, содержащие желч­ные кислоты, противопоказаны больным с отечными и болевыми форма­ми ХП, поскольку они увеличивают секрецию ПЖ, стимулируют пери­стальтику кишечника и моторику желчного пузыря, увеличивают внутри-кишечное осмотическое давление и, следовательно, болевой абдоминаль­ный синдром.

На наш взгляд, применение желчесодержащих препаратов показано и эффективно только при изолированных синдромах, не сочетающихся с за­болеваниями печени и ПЖ — гипомоторной дискинезией желчного пузы­ря, симптомами диспепсии при переедании, при снижении концентрации желчных кислот в двенадцатипертной кишке [76].

366 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Соотвественно, можно сделать вывод, что наличие в составе комбини­рованных препаратов наряду с панкреатином компонентов желчи, пепсина и гидрохлоридов аминокислот (панзинорм форте) также существенно огра­ничивает применение ферментных препаратов с таким составом в пан-креатологии. Многие ферментные препараты содержат симетикон или ди-метикон, которые уменьшают поверхностное натяжение пузырьков газа, вследствие чего они распадаются и поглощаются энтероцитами.

Ферментные препараты растительного происхождения содержат папаин или грибковую амилазу, протеазу, липазу (пепфиз, ораза). Папаин и про-теазы гидролизуют белки, грибковая амилаза — углеводы, липаза, соответ­ственно,—жиры [101]. При наличии лактазной недостаточности дополни­тельно назначают тилактазу.

Основные характеристики полиферментных препаратов приведены в табл. 6.14.

Ацидин-пепсин — препарат, содержащий протеолитический фермент. Получают из слизистой оболочки желудка свиней. Таблетки по 0,5 и 0,25 г содержат 1 часть пепсина, 4 части ацидина (бетаина гидрохлорида). Назна­чаются при гипо- и анацидных гастритах по 0,5 г 3—4 раза в сутки во вре­мя еды. Таблетки предварительно растворяют в '/₂ стакана воды.

Вобэнзим — комбинированный препарат, содержащий высокоактив­ные ферменты растительного и животного происхождения. Кроме пан­креатина содержит папаин (из растения Carica papaya), бромелаин (из ананаса обыкновенного) и рутозид (группа витамина Р). Занимает особое место в ряду ферментных препаратов, так как наряду с выраженными ферментативными свойствами обладает противовоспалительным, проти-воотечным, фибринолитическим и вторично-аналгезирующим действи­ем. Спектр применения очень широк. Используется при неспецифи­ческом язвенном колите, болезни Крона, панкреатите, травмах, ауто­иммунных, онкологических, урологических, гинекологических заболева­ниях. Дозу устанавливают индивидуально — от 5 до 10 драже 3 раза в сутки.

Дигестал — содержит панкреатин, экстракт желчи крупного рогатого скота и гемицеллюлазу. Препарат назначают по 1—2 драже 3 раза в день во время или после еды.

Креон — препарат, в желатиновой капсуле которого содержится боль­шое количество панкреатина в устойчивых к соляной кислоте микросфе­рах. Препарат характеризуется быстрым (в течение 4—5 мин) растворением желатиновых капсул в желудке, высвобождением и равномерным распре­делением устойчивых к желудочному соку микросфер по всему химусу, ко­торые беспрепятственно проходят через пилорический сфинктер одновре­менно с химусом в двенадцатиперстную кишку, полностью защищают ферменты панкреатина при пассаже через кислую среду желудка и харак­теризуются быстрым высвобождением ферментов при поступлении препа­рата в двенадцатиперстную кишку.

Ликреаза — ферментный препарат на основе вытяжки, полученной пу­тем измельчения, обезжиривания и высушивания свежей или заморожен­ной поджелудочной железы свиньи. Капсулы содержат микросферы диа­метром 1 — 1,2 мм, включающие панкреатин, стабильны и не разрушаются в среде желудка с рН ниже 5,5. При диспепсических расстройствах назна­чают по 1—3 капсулы в сутки, при ХП — 3—б капсул в сутки.

Мезим-форте — чаще назначают для коррекции кратковременных и не­значительных дисфункций ПЖ. Драже мезим-форте покрыты специальной глазурной оболочкой, защищающей компоненты препарата от агрессивно-

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 367

368 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

го воздействия кислой среды желудка. Применяют по 1—3 драже 3 раза в день перед едой.

Меркэнзим — комбинированный препарат, который содержит 400 мг панкреатина, 75 Ед бромелаина и 30 мг бычьей желчи. Бромелаины пред­ставляют собой концентрированную смесь протеолитических ферментов, экстрагированных из свежих плодов ананаса и его ветвей. Препарат двух­слойный. Наружный слой составляют бромелаины, которые высвобожда­ются в желудке и проявляют протеолитическое действие. Внутренний слой устойчив к соляной кислоте желудка, поступает в тонкую кишку, где вы­свобождаются панкреатин и желчь. Бромелаины остаются эффективными в широком диапазоне рН (3,0—8,0), поэтому препарат можно назначать независимо от количества соляной кислоты в желудке. Меркэнзим назна­чается по 1 —2 таблетки 3 раза в день после еды.

Нигедаза — препарат в таблетках по 0,02 г, содержащий фермент липо-литического действия. Получен из семян чернушки дамасской. Нигедаза вызывает гидролитическое расщепление жиров растительного и животного происхождения. Препарат активен в условиях повышенной и нормальной кислотности желудочного сока и наполовину менее активен в условиях по­ниженной кислотности. Назначают внутрь по 1—2 таблетки 3 раза в день за 10—30 мин до еды. В связи с отсутствием в препарате протеолитических и амилолитических ферментов прием нигедазы целесообразно сочетать с приемом панкреатина.

Ораза — кислотоустойчивый комплекс протеолитических и амилолити­ческих ферментов (из культуры гриба Aspergillus oryzae), состоящий из амилазы, мальтазы, протеазы, липазы. Препарат не разрушается в желудке, растворяется в кишечнике (при щелочном рН). Назначают по '/₂—1 чай­ной ложке 3 раза в день во время или сразу после еды. Одна чайная ложка содержит 2 г гранул, что соответствует 0,2 г оразы.

Паизипорм форте — препарат, состоит из экстракта слизистой оболочки желудка, экстракта желчи, панкреатина, аминокислот. Экстракт слизистой оболочки желудка содержит пепсин и катепсин с высокой протеолитиче-ской активностью, а также пептиды, которые содействуют высвобождению гастрина, последующей стимуляции желез желудка и выделению хлористо­водородной кислоты. Панзинорм является двухслойным препаратом. На­ружный слой содержит пепсин, катепсин, аминокислоты. Этот слой рас­творяется в желудке. Внутренний слой является кислотоустойчивым, рас­творяется в кишечнике, содержит панкреатин и экстракт желчи. Панзи­норм — один из немногих препаратов, который наряду с заместительным обладает стимулирующим пищеварение действием, что дает возможность его применения у больных с атрофическими формами гастритов, особенно в пожилом возрасте. Препарат принимают по 1—2 драже во время еды 3—4 раза в день. Важно, что панзинорм изготовлен на говяжьем субстрате. Это дает возможность его назначения пациентам с аллергией на свиной белок и лицам, не употребляющим в пищу свинину по религиозным канонам.

Панзинорм форте-Н — отличительной особенностью препарата является оптимальное сочетание и высокое содержание ферментов ПЖ, заключен­ных в таблетку, покрытую кислотоустойчивой оболочкой. Кроме того, пре­парат не содержит желчные кислоты, гидрохлориды аминокислот, говяжий белок, поэтому его могут принимать больные с обострением ХП, тяжелой патологией гепатобилиарной системы, гиперацидными состояниями, боль­ные диабетом, пациенты с аллергией на говяжий белок. Применяют по 1 таблетке во время еды.

Панкреатин — препарат поджелудочной железы крупного рогатого ско-

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 369

та, содержащий ферменты. Суточная доза панкреатина составляет 5—10 г. Панкреатин принимают по 1 г 3—6 раз в день перед едой.

Панкурмен — комбинированный препарат, в 1 драже которого содер­жится панкреатин и экстракт куркумы (желчегонное средство). Принима­ют по 1—2 драже до еды 3 раза в день.

Панцитрат — препарат нового поколения с высоким содержанием пан­креатина. Имеет фармакодинамику, сходную с креоном. Желатиновые капсулы содержат микротаблетки в специальной энтеросолюбильной обо­лочке, резистентной к желудочному соку, что гарантирует освобождение всех ферментов в кишечнике. Назначают по 1 капсуле 3 раза в день.

Пепфиз — содержит растительные ферменты (папаин, диастазу) и си-метикон. В отличие от других ферментных препаратов пепфиз выпуска­ется в виде шипучих растворимых таблеток с апельсиновым вкусом, ко­торые при растворении в воде высвобождают цитрат натрия и калия. Они нейтрализуют соляную кислоту в желудке и уменьшают изжогу. Препарат применяется при переедании, обильном употреблении пива, кофе, кваса, газосодержащих напитков, пищи, богатой углеводами, рез­кой перемене характера питания. Применяют по 1 таблетке 2—3 раза в день после еды.

Солизим — липолитический фермент, полученный из Perucillium soli-tum, гидролизует растительные и животные жиры, что приводит к купиро­ванию стеатореи, нормализации содержания общих липидов и липазной активности сыворотки крови. Препарат принимают по 2 таблетки 3 раза в день во время или сразу после еды.

Тилактаза — пищеварительный фермент представляющий собой лакта-зу, которая находится в щеточной кайме слизистой оболочки тощей киш­ки и проксимального отдела подвздошной кишки. Расщепляет лактозу на простые сахара. Назначают внутрь по 250—500 мг перед употреблением молока или молочных продуктов. Препарат можно добавлять в пищу, со­держащую лактозу.

Фестал, энзистал, панзистал— комбинированные ферментные препара­ты, содержащие основные компоненты поджелудочной железы, желчи и гемицеллюлазу. Применяют по 1—3 драже во время еды 3 раза в день [101].

6.2.3.2. Патофизиологические аспекты заместительной ферментной терапии

На первый взгляд, лечение синдрома мальабсорбции, возникающего у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, кажется доста­точно легким. Действительно, банальный пероральный прием экзогенных панкреатических ферментов с заместительной целью должен быть весьма эффективным. Однако полная коррекция стеатореи достигается не так часто. Это связано с множеством факторов, учет которых необходим для адекватного лечения больных с экзокринной недостаточностью ПЖ.

Как было описано выше, в физиологических условиях ПЖ продуцирует около 2 л панкреатического сока в сутки. Этот объем содержит в 10 раз больше ферментов и зимогенов, чем требуется для нормального перевари­вания пищи — это так называемая физиологическая гиперсекреция [189, 193].

При прогрессирующей атрофии ацинарной ткани и развитии экзокрин­ной недостаточности ПЖ наиболее быстро развивается недостаточность

370 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

панкреатической липазы, снижение интрадуоденальной активности кото­рой до критически низких цифр может быть объяснено следующим:

1. Считается, что у больных ХП в первую очередь снижается панкреати­
ческая секреция именно липазы, а уже в дальнейшем происходит сниже­
ние секреции амилазы и протеаз [190, 193], однако причины этих наруше­
ний не совсем понятны.

2. Липаза по сравнению с амилазой и протеазами в большей степени
подвергается инактивации протеолитическим гидролизом [280, 283].

3. Недостаточность панкреатических протеаз может быть скомпенсиро­
вана кишечными протеазами и пептидазами, поэтому креаторея представ­
ляет собой редкое и позднее проявление экзокринной недостаточности
ПЖ. Снижение активности панкреатической амилазы также может быть
скорректировано амилазами слюны и кишечника. Считается, что компен­
саторные возможности слюнной и желудочной липазы относительно дру­
гих панкреатических ферментов значительно ниже и не могут предотвра­
тить появление стеатореи [281, 374, 444].

4. При экзокринной недостаточности ПЖ наряду со снижением синтеза
панкреатических ферментов наблюдается снижение секреции бикарбона­
тов, что приводит к прогрессирующему падению рН в двенадцатиперстной
кишке. При рН ниже 5,0 липаза разрушается быстрее, чем другие фермен­
ты. Кроме того, при снижении интрадуоденального рН происходит сниже­
ние преципитации желчных кислот, нарушается формирование мицелл,
вследствие чего дополнительно нарушается всасывание жиров [443, 444].

Таким образом, клиническая манифестация экзокринной недостаточно­сти ПЖ зависит от ряда вторичных факторов, включающих особенности гастроинтестинальной моторики, желудочной, билиарной и тонкокишеч­ной секреции, абсорбции, секреции гормонов и последствий абдоминаль­ной хирургии (состояние после резекции желудка и гастрэктомии, холеци-стэктомии, билиодигестивного шунтирования и др.). Коррекция вышеука­занных нарушений может не только способствовать уменьшению проявле­ний внешнесекреторной панкреатической недостаточности, но и полному ее купированию. Поэтому многие авторы предпочитают разделение экзок­ринной недостаточности ПЖ на 2 типа — первичную и вторичную. Вто­ричная панкреатическая недостаточность развивается, когда ферменты ПЖ не активируются либо инактивируются в кишечнике) [77]. Следует от­метить, что у больных ХП вторичная панкреатическая недостаточность мо­жет развиться как на фоне сохранной экзокринной функции ПЖ, так и на фоне первичной внешнесекреторной недостаточности, значительно усугуб­ляя ее.

Как было обсуждено в главе 3, экзогенное поступление липазы в две­надцатиперстную кишку, превышающее 5—10 % от нормальной концен­трации фермента должно сопровождаться редукцией стеатореи [373]. Од­нако в эксперименте у пациентов коррекция экзокринной недостаточно­сти ПЖ достигалась вне зависимости от принимаемого препарата и его дозы, определяясь только концентрацией липазы в двенадцатиперстной кишке [253, 440], что и объясняет выделение вторичной недостаточности ПЖ.

Несмотря на широкий перечень причин развития вторичной экзокрин­ной недостаточности ПЖ, наиболее частыми причинами являются гипер­секреция соляной кислоты и инактивация ферментов в просвете двенадца­типерстной и тощей кишки [286].

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 371

6.2.3.3. Фармакологические аспекты

заместительной полиферментной терапии

Основная цель заместительной терапии панкреатическими ферментами за­ключается в обеспечении достаточной активности липазы в двенадцати­перстной кишке.

Поскольку воздейстиве соляной кислоты на панкреатические ферменты приводит к снижению до 90 % их активности, способом преодоления ки­слотного желудочного барьера стало создание галенических форм поли­ферментных препаратов в кислотоустойчивой оболочке. Использование препарата, имеющего такую оболочку, увеличивало всасывание жиров в среднем на 20 % по сравнению с сопоставимой дозой панкреатина без оболочки [277].

Если постпрандиальный рН в желудке зависит от индивидуальных осо­бенностей секреции и от количества пищи и времени ее нахождения в же­лудке, то интрадуоденальный рН определяется остаточной секрецией би­карбонатов ПЖ, секрецией бикарбонатов тонкой кишкой, разведением объемом, а также количеством соляной и желчных кислот. Использование кислотоустойчивых форм панкреатических ферментов ставит два сущест­венных условия:

1. Интрагастральный рН не должен превышать 5, так как в этом случае
ферменты будут освобождаться от энтеросолюбильной оболочки уже в же­
лудке. Если это произойдет, то часть ферментов будет необратимо разру­
шена при реацидификации (у пациентов с нарушенной моторной функци­
ей). С другой стороны, внутрижелудочное высвобождение панкреатиче­
ских ферментов может сдвигать баланс защиты слизистой оболочки желуд­
ка в сторону усиления факторов агрессии, провоцируя эрозивно-язвенные
поражения. Этот механизм часто реализуется у пациентов с дуоденогаст-
ральным рефлюксом, являющимся самостоятельным агрессивным факто­
ром за счет негативного влияния желчных кислот, лизолецитина и фосфо-
липаз на слизистую оболочку желудка.

2. Интрадуоденальный рН должен быть не ниже 5,5 для адекватного
высвобождения ферментов в двенадцатиперстной кишке.

Важнейшим фактором, затрудняющим проведение эффективной замес­тительной ферментной терапии, является асинхронный гастродуоденаль-ный транспорт ферментных препаратов и пищевого комка, что наблюдает­ся при нарушениях пассажа (сахарный диабет, стеноз привратника, со­стояние после ваготомии, автономные нейропатии и т. д.), а также при применении препаратов сравнительно большого размера.

Таким образом, галеническая форма препарата является важным факто­ром, определяющим эффективность лечения. Большинство ферментных препаратов выпускается в виде драже или таблеток в кишечнорастворимых оболочках, что защищает ферменты от высвобождения в желудке и разру­шения соляной кислотой желудочного сока. Размер большинства таблеток или драже составляет 5 мм и более. Тем не менее известно, что из желудка одновременно с пищей могут эвакуироваться твердые частицы, диаметр которых составляет не более 2 мм при оптимальном размере 1,4 мм [314]. Более крупные частицы, в частности ферментные препараты в таблетках или драже, эвакуируются в межпищеварительный период, когда пищевой химус отсутствует в двенадцатиперстной кишке. В результате препараты не смешиваются с пищей и недостаточно активно участвуют в процессах пи­щеварения [101]. Если таблетка или драже длительное время находится в

372 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

желудке, энтеросолюбильная оболочка разрушается, а находящиеся внутри ферменты инактивируются [4].

Одним из вариантов возможного решения этой задачи явилось появле­ние на фармакологическом рынке препаратов, содержащих кислотоустой­чивые ферменты растительного и грибкового происхождения, не нуждаю­щихся в кислотозащитной оболочке. Однако эффективность применения кислотоустойчивой липазы грибкового происхождения значительно усту­пает препаратам панкреатина [391]. По данным A. Suzuki и соавт., в экспе­риментах на собаках бактериальная липаза оказалась в 75 раз менее эф­фективной, чем свиная: стеаторею удавалось устранить назначением 240 мг бактериального фермента или 18 мг фермента свиного происхождения [410].

Поскольку максимальное физиологическое постпрандиальное поступле­ние панкреатической липазы составляет приблизительно 140 000 ЕД/ч в течение 4 ч после еды [189], а мальабсорбция не развивается, если в двена­дцатиперстную кишку попадает более 5 % от нормальной максимальной продукции фермента, то для коррекции стеатореи необходимо обеспечить поступление около 28 000 ЕД липазы в течение 4 ч постпрандиального пе­риода. В настоящее время имеется большое количество различных поли­ферментных препаратов, содержание липазы в которых достаточно сильно варьирует (в пределах 0—25 000). Соответственно для коррекции стеатореи необходимо использовать препараты только с высоким содержанием липа­зы [191, 225, 435]. Однако на практике наиболее часто применяемыми ока­зываются коммерчески доступные препараты с содержанием липазы в од­ной таблетке (драже) в пределах 3500—6000 ЕД. Соответственно, мини­мальной эффективной разовой дозой для коррекции стеатореи будет при­ем по крайней мере 5—8 драже или таблеток. Однако, данные относитель­ные расчеты, несмотря на свою показательность, не учитывают того факта, что большая часть применяемой липазы может быть не активирована либо инактивирована у больных с преимущественно вторичным механизмом панкреатической недостаточности. В этом случае следует говорить не о 5— 8 таблетках, а скорее о 20—30 таблетках на прием пищи, что невозможно по психологическим причинам. Таким образом, становится понятно, поче­му традиционно используемое меньшее количество экзогенно принимае­мых ферментов уменьшает стеаторею, но не ликвидирует ее.

Поэтому применение энтеросолюбильных таблетированных полифер­ментных препаратов панкреатина, особенно в традиционных дозах, и ферментных препаратов растительного происхождения для лечения эк-зокринной недостаточности ПЖ часто оказывается неэффективным [195, 346].

В дополнение к кислотной инактивации панкреатических ферментов была исследована роль протеолитических ферментов в инактивации липа­зы [191, 373]. Клиническое значение такой инактивации липазы протеаза-ми до сих пор не доказано. В экспериментах in vitro было установлено, что быстрая инактивация липазы различными панкреатическими препаратами обратно коррелировала с активацией трипсина, а ингибирование трипсина его ингибитором значительно увеличивало время функционирования ли­пазы [266]. Предположительно протеолитическая инактивация липазы мо­жет быть предотвращена при увеличении соотношения липаза/трипсин до физиологического уровня и улучшением смешивания панкреатина с бел­ком, содержащимся в пище [341, 346] и связывающим трипсин как в каче­стве субстрата, так и за счет природных ингибиторов трипсина, в обилии содержащихся в продуктах, особенно растительных [266].

Дата добавления: 2015-10-21