Фармакотерапия 3 страница

344 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

больных (12 %). На­чиная со 2-х суток и до конца лечения в группе больных, полу­чавших рабепразол, по сравнению с 1-й и 2-й группами было достоверно меньшее количество больных, нуждавшихся в обез­боливающей терапии (р < 0,05).

По данным суточ­ного мониторирова-ния рН желудочного содержимого (I этап пролонгированной рН-метрии) гипо- и анацидных состояний у больных ХП мы не выявили (рис. 6.9). Гиперацидность отме­чена у 60, 56,5 и 64 %

больных соответственно в 1-й, 2-й и 3-й группах. Отмечено выраженное закисление двенадцатиперстной кишки, средний рН в двенадцатиперстной кишке составил 2,4 ± 0,75.

Длительность латентного периода (II этап пролонгированной рН-мет-рии); (рис. 6.10) при первичном приеме омепразола составила 157,3 ± 14,2 мин; при приеме рабепразола — 67,5 ± 5,3 мин (р < 0,05). Продолжитель­ность действия препаратов с интрагастральным рН > 4 в 1-е сутки лечения составила 504,2 ± 67,8 мин, 910,2 ± 37,2 мин и 1020,4 ± 27,0 мин соответ­ственно в 1-й, 2-й и 3-й группах; продолжительность действия рабепразола была достоверно выше, чем омепразола в дозировке как 20 мг, так и 40 мг (р < 0,05).

При контрольном рН-мониторировании через 10 дней от начала анти­секреторной терапии (рис. 6.11) продолжительность действия препаратов

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 345

по времени с интрагастральным рН > 4 увеличилась и составила 577,0 ± 47,6; 1070,9 ± 29,8 и 1330,5 ± 24,1 мин соответственно. Продолжи­тельность действия рабепразола при курсовом приеме также достоверно увеличилась (р < 0,05) и продолжала значимо превышать аналогичный по­казатель в группах, получавших омепразол в дозировке как 20 мг, так и 40 мг (р < 0,05). Следует отметить, что рН < 2 на фоне терапии отмечен только в 1-й группе.

Достоверно более выраженный и продолжительный эффект париета приводил к повышению рН в желудке и нормализации рН в двенадцати­перстной кишке, блокируя один из ведущих механизмов гиперстимуляции ПЖ (холецистокинин-секретиновый), что и определяло более выраженное снижение интенсивности и купирование болевого абдоминального син­дрома. Дополнительными механизмами, сопутствующими вышеуказанно­му, можно считать также купирование явлений гастродуоденита за счет бо­лее выраженного и стабильно стойкого повышения гастродуоденального рН, а также своевременную активацию полиферментных препаратов непо­средственно в двенадцатиперстной кишке, воздействующих по механизму отрицательной обратной связи на панкреатическую секрецию. Следует от­метить, что ни в одном из случаев каких-либо побочных действий рабеп­разола нами отмечено не было.

У всех больных ХП имелось исходное достоверное повышение (по срав-

346• ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

нению с контрольной группой) сывороточных концентраций исследуемых цитокинов: IL-1 и IL-10, антагониста рецепторов интерлейкина 1 (IL-IRa), фактора некроза опухоли (TNF-oc). На фоне терапии во всех группах отме­чена позитивная тенденция к снижению плазменных концентраций про-воспалительных и регуляторных цитокинов (табл. 6.12), наиболее отчетли­во проявляющаяся в 3-й группе. Так, по истечении 1-х суток от начала ле­чения в 3-й группе отмечено достоверно более выраженное снижение IL-1 по сравнению с 1-й и 2-й группами (р < 0,05). Аналогичная картина про­слеживается на фоне всего периода лечения, к окончанию 3-й недели те­рапии уровень IL-1 приблизился к контрольным значениям, в то время как в 1-й и 2-й группах показатель оставался повышенным в 4 и 2 раза со­ответственно.

Нами отмечено более чем десятикратное увеличение IL-IRa до начала проводимой терапии во всех группах; на фоне лечения отмечено достовер­ное его снижение уже по окончании 1-х суток во 2-й и 3-й группах по сравнению с исходными значениями (р < 0,05). Однако в 3-й группе сни­жение показателя на 1-е, 5-е и 10-е сутки было достоверно более быстрым, чем в 1-й и 2-й группах (р < 0,05), только к окончанию лечения показате­ли IL-IRa во 2-й и 3-й группах сблизились с контрольными, в то время как в 1-й группе оставались выше контрольных почти в 3 раза. Отмечена прямая корреляционная связь между редукцией болевого абдоминального синдрома и уровнями IL-1 и IL-IRa в крови больных ХП, получавших в составе комплексной терапии рабепразол (г = 0,74 и г = 0,68; р < 0,05).

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 347

Наиболее выраженное снижение TNF-a отмечено во 2-й и 3-й группах, однако показатели в 3-й группе, начиная с 5-х суток лечения, были досто­верно более низкими по сравнению не только с 1-й группой, но и со 2-й (р < 0,05). Несмотря на столь позитивную динамику, к окончанию прово­димой терапии ни в одной из групп средние значения сывороточной кон­центрации TNF-a не достигли контрольных значений, достоверно от них отличаясь (р < 0,05).

Анализируя динамику IL-10, можно отметить, что к 5-м суткам от нача­ла лечения уровень IL-10 достоверно снизился во всех группах, однако в 3-й группе отмечена более выраженная динамика показателя, уровень ко­торого достоверно отличался от значений IL-10 в 1-й и 2-й группах (р < 0,05). Аналогичная тенденция отмечена и на 10-е сутки, к моменту окон­чания лечения уровени IL-10 во 2-й и 3-й группах сблизились с контроль­ными значениями и достоверно не различались.

Повышение в крови панкреатических ферментов отмечено у 82,4 % больных. Панкреатическая амилаза крови до начала лечения была досто­верно повышена по сравнению с контрольными значениями — 135,4 ± 15,9 против 72,5 ± 13,6 ед/л в контроле (р < 0,05). По истечении 1-х суток от начала лечения во всех группах отмечена недостоверная тенден­ция к снижению показателя. Нормализация панкреатической амилазы от­мечена к 5-м суткам во 2-й и 3-й группах, и к концу 3-й недели лечения — в 1-й группе. Исходный уровень липазы был повышен до 386,2 ± 32,7 ед/ л; на фоне терапии отмечено снижение показателя во всех группах, дос­тигшее уровня контрольных значений к 10-му дню только в 3-й группе, в то время как в 1-й и 2-й группах уровни липазы к окончанию лечения дос­товерно превышали контрольные значения.

Более выраженная редукция плазменных концентраций маркеров вос­паления ПЖ на фоне приема ингибиторов протонной помпы происходит из-за уменьшения панкреатической секреции вследствие описанных выше механизмов (холецистокинин-секретиновый и повышение активности кап-сулированных ферментных препаратов в двенадцатиперстной кишке при рН > 5,5). Длительное действие и наиболее выраженный антисекреторный эффект париета способствуют более адекватной реализации вышеуказан­ных механизмов.

Повышение в крови иммунореактивного трипсина отмечалось у 70,6 % больных, средние значения его активности составили 88,9 + 10,6 мкг/л, достоверно превысив контрольный показатель (32,7 ± 3,8; р < 0,05). На фоне лечения отмечена недостоверная тенденция к снижению активности трипсина до 74,2 ± 9,6, при анализе средних значений показателя по груп­пам также не отмечено достоверно значимых различий его величин, что, по-видимому, было связано с использованием заместительной полифер­ментной терапии.

Таким образом, по результатам проведенных нами исследований можно сделать следующие выводы [78]:

Использование рабепразола в комплексной терапии обострения ХП безопасно и высокоэффективно за счет наиболее раннего, длительного и стойкого угнетения желудочного кислотообразования.

На фоне использования рабепразола отмечена более быстрая редукция болевого абдоминального синдрома, биохимических и иммунологических маркеров воспаления ПЖ.

С учетом полученных данных можно рекомендовать рабепразол в суточ­ной дозе 20 мг для включения в схему комплексной терапии обострения ХП.

348 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Таким образом, антисекреторные препараты необходимо вводить в схе­му комплексного лечения обострения ХП, поскольку они существенно уменьшают выраженность болевого абдоминального синдрома. Кроме то­го, нам удалось показать, что сама интенсивность болевого абдоминально­го синдрома у больных ХП может расцениваться как своеобразный маркер состояния гиперацидности [91].

В то же время необходимо отметить, что у исследованных пациентов был достаточно эффективен и омепразол в суточной дозе 40 мг. Это позво­ляет рекомендовать и его применение, особенно ввиду значительно мень­шей стоимости (хелол, 40 мг в сутки; Yamanouchi Europe). Вместе с тем нами пока не найдены контролируемые фармакоэкономические исследо­вания, сравнивающие схемы применения омепразола и рабепразола.

6.2.1.6. Другие подходы к купированию боли при хроническом панкреатите

При отработке тактики лечения болевого абдоминального синдрома у больных ХП необходимо учитывать наличие нарушений моторики желчно­го пузыря, модификация которой обеспечивает нормальный пассаж секре­та ПЖ. Гипермоторные нарушения требуют назначения спазмолитиков — бускопана, но-шпы, галидора и др., при гипомоторных нарушениях при­меняют прокинетики — метоклопрамид и домперидон в терапевтических дозах до периода стабилизации моторики. В последнее время широко ис­пользуются комбинированные препараты с холеретическим и спазмолити­ческим действием — одестон, гепабене, гепатофальк, обладающие также и гепатостабилизирующим эффектом, что особенно показано для профилак­тики полипрагмазии — нередкой ситуации в практике панкреатолога.

Отток желчи и панкреатического секрета может быть затруднен вслед­ствие воспаления большого дуоденального сосочка, что требует назначе­ния антибактериальной терапии с использованием полусинтетических пе-нициллинов, препаратов тетрациклинового ряда, цефалоспоринов, макро-лидов, выделяющихся в достаточных концентрациях с желчью.

При дисфункции сфинктера Одди и дискинетических расстройствах ки­шечника, играющих, как известно, немалую роль в генезе болевого абдо­минального синдрома у больных ХП, хороший эффект показал селектив­ный миотропный спазмолитик мебеверин (дюспаталин, Solvay Pharma). Препарат обладает двойным механизмом действия — блокирует натриевые каналы клеточных мембран и поступление натрия и кальция в клетку, а также — депо кальция, ограничивая выход калия из клетки, что препятст­вует развитию гипотонии (рис. 6.12). Поэтому при приеме дюспаталина не отмечается развития атонии кишечника, наблюдаемой, в ряде случаев, при применении других спазмолитиков.

Таким образом, терапевтические дозы мебеверина гидрохлорида обеспе­чивают эффективное спазмолитическое действие на желудочно-кишечный тракт и бил парную систему [69, 84]. Высокая селективность в отношении гладкой мускулатуры ЖКТ и отсутствие системных побочных эффектов позволяют использовать дюспаталин у самого широкого круга пациентов, в том числе и при лечении больных, имеющих сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, глаукому, аденому предстательной железы [24]. По экспериментальным данным, мебеверин в короткий срок норма­лизует моторную функцию билиарного тракта, моторику сфинктеров и со­кратительную способность желчного пузыря, способствует снижению ли-

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 349

тогенных свойств желчи и улучшению ее коллоидной ста­бильности [81]. Соответствен­но, отмечен хороший эффект мебеверина в лечении функ­циональных расстройств и ку­пировании боли у больных желчнокаменной болезнью [41] и после холецистэктомии [39, 81], при остром холецистите, холедохолитиазе и ОП [24], что в целом открывает новые воз­можности применения дюспа­талина в панкреатологии, осо­бенно у пациентов с билиарно-зависимыми формами ХП.

Важнейшим свойством ме­беверина является практиче­ски полное отсутствие побоч­ных эффектов, обусловленное в большей степени его селек­тивностью [255, 426], что по­зволяет применять его дли­тельно.

Нами было обследовано 19 больных ХП (средний возраст 57,3 года), у которых по данным эластазного теста и копрологического анализа выявле­на недостаточность экзокринной функции ПЖ тяжелой степени (1-я груп­па). Все больные 1-й группы по достижении клинико-инструментальной ремиссии после выписки из стационара получали в течение 6 мес дюспата-лин 400 мг/сут и креон 150 000 ед/сут. Группу сравнения составили 17 больных ХП с экзокринной недостаточностью ПЖ тяжелой степени (2-я группа), получавшие монотерапию креоном 150 000 ед/сутки. К концу пе­риода наблюдения у больных 1-й группы отмечались достоверно более редкие проявления симптомов кишечной диспепсии (р < 0,05). Так, дис­комфорт в животе отмечали 31,6 и 94,1 % больных, схваткообразные и ко-ликообразные боли по ходу толстой кишки — 21,1 и 88,2 % больных в 1-й и 2-й группах соответственно. Представленность диарейного синдрома в группах была примерно одинаковой и статистически не различалась — у 26,3 и 35,3 % больных соответственно. Стабилизация массы тела отмечена у 15,8 и 17,6 % больных, прибавка в весе — у 63,2 и 64,7 % больных соот­ветственно. Обострение ХП, потребовавшее стационарного лечения, раз­вилось только у одного больного 2-й группы (5,8 %). Таким образом, при введении в состав комплексной терапии дюспаталина достоверно умень­шалась частота развития симптомов кишечной диспепсии и болевого абдо­минального синдрома, способствуя улучшению качества жизни больных [59].

Не так давно в Японии разработано новое направление в лечении боле­вого абдоминального синдрома у больных ХП — применение селективных блокаторов рецепторов ХК ацинарных клеток ПЖ. Эти препараты (лок-сиглюмид, девазепид и др.) за счет блокады рецепторов ХК на ацинарных клетках ПЖ резко снижают секрецию панкреацитов, а следовательно и внутрипанкреатическое давление, приводя к купированию боли [267, 313]. Хотя данных о проведенных крупномасштабных исследованиях по приме-

350 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

нению селективных блокаторов рецепторов ХК нами пока не найдено, не­которые отечественные ученые считают это направление весьма перспек­тивным [21].

Для лечения хронического болевого абдоминального синдрома у боль­ных ХП в последние годы все чаще применяются малоинвазивные и эндо­скопические методики [181, 219, 231, 271, 312, 402]. Показаниями к эндо­скопическому лечению являются преимущественно обструктивные формы ХП, возникшие на фоне стриктур ГПП, протоковых и ампулярных кон­крементов, стеноза БДС и других причин.

Считается, что альтернативой наркотическим анальгетикам является чрескожное введение под КТ- или УЗ-контролем этанола и других веществ в зону чревного сплетения; более подробно на этом мы остановимся в сле­дующем разделе. Имеются указания на эффективность паравертебральных блокад на уровне Th_v-Th_X[1, блокад круглой связки печени, длительной эпидуральной блокады. Считается, что эпидуральный блок оказывает хо­рошее обезболивающее действие и улучшает микроциркуляцию в стенке кишечника [28, 54].

Только если все возможные консервативные методики, примененные для купирования боли, включая малоинвазивные вмешательства, исчерпа­ны, должны быть использованы возможности хирургического лечения. Ва­риант оперативного пособия выбирается в зависимости от этиологии пан­креатита, клинико-инструментальной картины заболевания и предполагае­мого патомеханизма боли, о чем более подробно будет изложено в разде­лах, посвященных эндоскопическим и хирургическим методам лечения ХП.

В заключение необходимо отметить, что при лечении болевых необ-структивных форм ХП необходимы диетотерапии и прием экзогенных панкреатических ферментов в больших дозах в комбинации с блокаторами желудочной секреции, при необходимости назначаются ненаркотические анальгетики. Если данная последовательность консервативных мероприя­тий оказывается неэффективной, возникают показания для чрескожной блокады чревного сплетения. При неэффективности вышеуказанных эта­пов рекомендуется оперативное лечение.

6.2.1.7.

Алгоритмы купирования боли при хроническом панкреатите

Практическому врачу достаточно сложно разобраться в огромном перечне различных препаратов, применяемых для купирования боли у больных ХП. Поэтому мы сочли необходимым дать наиболее известные и адекват­ные, на наш взгляд, алгоритмы, упрощающие и стандартизирующие работу врачей в условиях современной медицины.

В первую очередь необходимо привести алгоритм, рекомендованный ВОЗ для лечения панкреатической боли [439]. Следует отметить, что дан­ный алгоритм в настоящий момент можно считать несколько устаревшим, поскольку он разрабатывался с позиций медицины, основанной на доказа­тельствах, с учетом данных о патофизиологии боли и эффективности раз­личных препаратов, имевшихся 15 лет назад:

Ступень 1: этиотропная терапия, включая лечение алкоголизма, диета.

Ступень 2а: периферические анальгетики (парацетамол).

Ступень 26: периферические + слабодействующие центральные аналь­гетики (трамал, стадол).

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 351

Ступень 2в: сту­пень 2а + нейролеп­тик или антидепрес­сант.

Ступень 3: опиои-ды, факультативно ог­раниченные ступе­нью 2а.

В 1998 г. Амери­канская гастоэнтеро-логическая ассоциа­ция предложила алго­ритм лечения ХП с болевым синдромом, ориентируя врача на выбор оперативной или консервативной коррекции заболева­ния по результатам диагностических тес­тов (рис. 6.13) [139].

Для купирования боли рекомендуется прием высокой дозы традици­онных полиферментных препаратов в сочетании со средствами, ингиби-рующими желудочную секрецию. При неэффективности вышеуказанных мероприятий проводится выбор между продолжительным приемом нар­котических анальгетиков и инвазивным лечением. Согласно классиче­ским представлениям, для купирования болевого синдрома следует при­менять полиферментные препараты в сочетании с антисекреторными средствами как для защиты ферментов от разрушения под действием же­лудочного сока, так и для создания физиологического «покоя» железы [151, 171].

6.2.2. Консервативная терапия отечной формы хронического панкреатита

Больные с отечным (интерстициальным) панкреатитом должны лечиться в хирургическом отделении, однако в клинической практике бывает трудно выявить отечные изменения ПЖ, особенно при отсутствии панкреатиче­ской гиперферментемии, и больные нередко оказываются в терапевтиче­ских и гастроэнтерологических отделениях стационаров. Поэтому всем больным ХП с малейшим подозрением на развитие отечно-интерстициаль-ных изменений ПЖ показана базисная терапия. Если на фоне провидимо­го базисного лечения состояние больного не улучшается в течение 48— 72 ч, появляются признаки эндогенной интоксикации и органной дис­функции, то следует заподозрить развитие деструктивных изменений в ПЖ.

В целом, консервативная терапия отечно-интерстициальной формы ХП (можно рассматривать как эквивалент обострения ХП) должна обеспечи­вать решение следующих основополагающих задач:

1. Создание функционального покоя ПЖ и блокирование экзокринной
функции pancreas с последующей постепенной подготовкой органа к
функциональным нагрузкам.

2. Купирование болевого синдрома и предотвращение прогрессирова-

352 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

ния отечно-интерстициальной формы ХП во избежание развития деструк­тивного панкреатита и хирургических осложнений.

3. Дезинтоксикационная терапия.

4. Коррекция катаболических процессов.

5. Профилактика инфекционных осложнений.

6. Коррекция эндокринной недостаточности ПЖ.

6.2.2.1. Блокада экзокринной функции и создание

функционального покоя поджелудочной железе

Ведущим направлением медикаментозного воздействия при обострении ХП является уменьшение секреторного напряжения ПЖ с уменьшением объема панкреатического сока и концентрации в нем ферментов, так как ведущая роль в патогенезе обострения и формировании клинических сим­птомов и осложнений принадлежит повреждающему действию собствен­ных протеолитических ферментов (трипсиногена, химотрипсина, проэла-стазы и фосфолипазы А), что ведет к отеку ПЖ с последующим развити­ем коагуляционного некроза и фиброза. Снижение внешнесекреторной функции ПЖ должно приводить к созданию «функционального покоя» железы, уменьшению протокового и тканевого давления и редукции, та­ким образом, болевых ощущений. Достигнуть это можно прямым подав­лением панкреатической секреции и опосредованно через ингибирование синтеза соляной кислоты, которое приводило бы к уменьшению образова­ния секретина и, в определенной мере, ХК [282]. Теоретические положе­ния для данного утверждения были положены еще сотрудниками лабора­тории И. П. Павлова — И. Л. Долинским и Л. Д. Попельским, открывши­ми в 1894—1896 гг. наличие тесной сопряженности между панкреатиче­ской секрецией и соляной кислотой, поступающей из желудка в двенадца­типерстную кишку. В дальнейшем были выделены эффекторные субстан­ции — гормоны секретин и ХК, оказывающие стимулирующее влияние на ПЖ.

Одним из главных направлений для создания функционального покоя ПЖ, как было указано выше, является классический подход в лечении — назначение голода на 2—5 сут с постепенным переходом на 1-й вариант диеты 5 п. С учетом высокой потребности в микро- и макронутриентах у больных отечной формой ХП целесообразна нутритивная поддержка — эн-теральное зондовое (тонкокишечное) и/или парентеральное питание, при­менение которых не вызывает секреторного напряжения ПЖ.

Существуют данные, что внутривенное и внутриартериальное введение панкреатической рибонуклеазы в дозе 2—3 мг/кг массы тела нормализует биосинтетические процессы в ациноцитах и создает функциональный по­кой органа. Кроме того, препарат оказывает отчетливое болеутоляющее действие, снижает ферментную токсемию, уменьшает развитие парапан-креатических осложнений [28]. К сожалению, препарат крайне дефицитен в России.

На сегодняшний день основным лечебным воздействием, направлен­ным на уменьшение давления в протоковой системе ПЖ за счет непо­средственного влияния на функциональную активность органа, а также за счет уменьшения желудочной секреции (подавление секреции гастрина), является применение синтетического аналога соматостатина — октреоти-да [16, 83]. Считается, что применение синтетических аналогов сомато­статина (сандостатина, октреотида, стиламина) может являться и профи-

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 353

лактической мерой развития деструктивных и осложненных форм пан­креатита [28].

Октреотид нормализует спланхнический кровоток, стабилизирует мем­браны ацинарных клеток, стимулирует активность ретикулоэндотелиаль-ной системы и играет регуляторную роль, в основном ингибирующую, в модулировании иммунной реакции через аутокринные и нейроэндокрин-ные каналы. Установлена способность соматостатина блокировать высво­бождение цитокинов периферическими мононуклеарными клетками.

Сандостатин (октреотид, Novartis) вводят по 50—100 мг подкожно с ин­тервалом 8—12 ч на протяжении 2—3 дней. Стиламин (соматостатин аце­тат, Ares-Serono) в связи с коротким периодом полувыведения (2—3 мин) назначают в виде непрерывной инфузии: его вводят на протяжении 12 ч через отдельный инфузионный тракт в центральную вену со скоростью 3— 3,5 мкг/кг массы тела больного в час, т. е. в среднем взрослому пациенту вводится 250 мкг/ч. Стиламин и октреотид улучшают общее состояние больного, стабилизируют показатели гемодинамики, разрешают кишечный парез, нормализуют высокие показатели амилазы в моче и крови.

Сроки, дозы и кратность введения зависят от тяжести процесса, эффек­тивности и переносимости препарата. Возникновение побочных эффектов вследствие резкого подавления функциональной активности ПЖ, таких как резкое вздутие живота, послабление стула следует купировать поли­ферментными препаратами и уменьшением дозы октреотида или его отме­ной [74, 83].

Необходимо отметить, что в последнее время стали появляться данные, свидетельствующие о некоторой переоценке эффектов октреотида. Так, в недавнем метаанализе, посвященном сравнению эффективности человече­ского соматостатина (6 исследований) и октреотида (7 исследований) при лечении ОП, было показано, что такой важный показатель, как снижение смертности, отмечен только при лечении нативным соматостатином [423].

Сообщается, что регуляторный пептид 5-лейэнкефалина — даларгин уг­нетает панкреатическую и желудочную секрецию, способствует активной регенерации тканей ПЖ и слизистой оболочки желудка, обладает обезбо­ливающим и гепатопротекторным действием, подавляет экзокринную функцию ПЖ и желудочную секрецию. При приеме внутрь он разрушается кислым содержимым желудка, поэтому вводится только парентерально. Взрослым—1—2 мг препарата вводят внутримышечно 2 раза в сутки, предварительно разведя его в 1 мл 0,9 % раствора хлорида натрия.

В первые часы заболевания, особенно при ОП и обострениях ХП тяже­лой степени, сопровождающихся выраженной гиперферментемией и нали­чием мультиорганных поражений, рекомендуют внутривенное применение поливалентного ингибитора протеаз апротинина (гордокс, контрикал, тра-силол), инактивирующего циркулирующие в кровотоке панкреатические ферменты [21, 28, 56, 74, 130]. Однако при ХП их эффективность сомни­тельна; большинство проводимых исследований не подтвердили их тера­певтического эффекта [82, 131]. Существуют указания, что эффективность ингибиторов протеаз не отличается от эффекта плацебо [122, 175], что объ­ясняется отсутствием дефицита эндогенных протеаз при атаке панкреатита [98]. В то же время необходимо отметить, что в последнее время большое количество публикаций указывает на то, что апротонин является в боль­шей степени антикининовым, а не антитрипсиновым средством, эффек­тивно снижающим в периферической крови активность калликреина с по­следующим уменьшением синтеза брадикинина [21, 130, 131]. По мнению Н. Б. Губергриц, именно этот механизм позволяет рекомендовать апрото-

354• ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

нин при гиперферментемических панкреатитах, поскольку данный препа­рат предотвращает «кининовый взрыв» в первые часы атаки панкреатита, и, по мнению автора, купирует боль. Итоговые аргументы «за» и «против» естественных ингибиторов протеаз приведены в табл. 6.13.

Начальная доза контрикала (апротонина) составляет 100—200 тыс. ЕД, суточная — 300—400 тыс. ЕД препарата. Можно применять контрикал в виде парентерально вводимых смесей следующего состава [131, 247, 130]:

1. Апротонин 30—50 тыс. ЕД, гепарин 5 тыс. ЕД, прокаин 0,25 % —
200,0 мл, реополиглюкин 100 мл, атропина сульфат 0,1 % — 1,0 мл, дифен-
гибрамин 1 % — 2,0 мл, промедол 2 % — 2,0 мл (для внутривенных ин-
фузий).

2. Апротонин 20 тыс. ЕД, прокаин 0,25 % — 100,0 мл, физиологический
раствор NaCl — 100 мл, промедол 2 % — 1,0 мл, фторафур 4 % — 20 мл, ге­
парин 10 тыс. ЕД, преднизолон и октреотид (для внутриартериальных ин-
фузий).

Начальная доза трасилола равна 500 тыс. ЕИК, а затем его вводят внут­ривенно медленно по 200 тыс. ЕИК с интервалом 4 ч. Гордокс вначале вводят внутривенно капельно в дозе 500 тыс. ЕД, а затем по 50 тыс. ЕД ка­ждый час, суточная доза составляет 1,5 млн. ЕД. В последующие 5—7 дней дозу гордокса уменьшают до 300 тыс. ЕД. Мощным ингибитором протеаз является габексата мезилат, 100 мг препарата разводят в 500 мл 5 % рас­твора глюкозы или Рингера и вводят со скоростью 7—8 мл в минуту 1—3 раза в сутки. Считается, что введение ингибиторов протеаз на более позд­них стадиях течения заболевания и в меньших дозировках не только эко­номически невыгодно, но и патогенетически не обосновано [28].

Следует отметить, что из всех приведенных блокаторов протеаз только габексат — низкомолекулярный ингибитор трипсина — проникает в парен­химу ПЖ и парапанкреатические ткани, блокируя активированные протеа-зы. Препарат назначают по 100 мг внутривенно капельно на 500 мл 5 % глюкозы в течение 7—10 дней от начала атаки панкреатита.

Остальные препараты не оказывают никакого воздействия на панкреа­тическую секрецию, возможно, связывая ферменты только в сыворотке крови [424]. Кроме того, контрикал, гордокс, трасилол являются естест­венными ингибиторами протеаз, т. е. они изготавливаются из ПЖ, слюн­ных желез и легких животных. Соответственно, все эти препараты содер­жат «балластный» чужеродный белок, очень часто оказывая аллергические

Дата добавления: 2015-10-21