Фармакотерапия 4 страница

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 355

реакции. Существует мнение, что частое, в большей степени необоснован­ное применение апротонина у больных ХП способствует прогрессирова-нию внешнесекреторной недостаточности ПЖ [14], что, возможно, связа­но с аутоиммунными нарушениями, которые он провоцирует [21].

Интересны экспериментальные данные, представленные Т. J. Hevalain-еп, согласно которым местные анестетики и нейролептические препараты являются ингибиторами фосфолипазы А2 и оказывают заметное воздейст­вие на ее активность при экспериментальном ОП [242]. Однако, несмотря на то что были разработаны агенты, ингибируюшие активность фосфоли­пазы А2 посредством различных механизмов, ни один из них пока не при­знан подходящим для широкого клинического применения [174, 269].

Создание функционального покоя ПЖ достигается максимально пол­ной блокадой желудочной секреции, что обеспечивает снижение синтеза естественных стимуляторов ее активности — ХК и секретина. Для эффек­тивного лечения атаки ХП интрагастральный рН на протяжении всего пе­риода лечения обострения должен быть не ниже 4,0. Ранее это контроли­ровалось проведением непрерывной аспирации желудочного содержимого тонким зондом, однако в последние годы в связи с появлением высокоак­тивных антисекреторных средств такой подход используется только при наличии других показаний к его применению (фармакологически неуправ­ляемый дуоденостаз, парез кишечника и др.) [424].

В последние годы для блокады желудочной секреции применяют блока-торы Н₂-рецепторов гастамина [6, 49, 104, 124] и ингибиторы протонной помпы [46, 71, 74, 98], однако предпочтение отдается последней группе препаратов ввиду более мощного и длительного антисекреторного дейст­вия. Учитывая, что различные поколения ингибиторов протонной помпы оказывают сходный эффект и имеют разную динамику и продолжитель­ность действия, предпочтение отдается лансопразолу [30, 83, 87, 132] и ра-бепразолу [21, 60, 78, 80, ПО].

Блокаду желудочной секреции осуществляют введением селективных блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов — ранитидина (0,05—0,1 г внут­римышечно или внутривенно каждые 6—8 ч), фамотидина (20 мг на 100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия или 5 % раствора глюкозы внутривенно ка-пельно 2 раза в сутки); блокатора М,-холинорецепторов гастроцепина (5— 10 мг в 5 % растворе глюкозы внутривенно капельно или внутримышечно каждые 12 ч в течение 2—3 дней); ингибиторов протонной помпы (20—60 мг/сут) внутривенно или перорально (препараты выбора).

С учетом того, что наиболее эффективный препарат из группы Н₂-гис-таминовых рецепторов — фамотидин — при внутривенном введении имеет период полураспада 2—4 ч, был предложен метод непрерывной длительной (48—72-часовой) струйной инфузии с помощью инфузомата [104]. Автора­ми было показано, что при этом режиме введения адекватная суточная до­за составляет всего 40 мг, причем повышение дозы до 60 мг не имеет ни­каких преимуществ. Применение фамотидина в режиме пролонгированной инфузии способствовало более быстрому купированию болевого абдоми­нального синдрома, симптомов диспепсии и имело фармакоэкономиче-ский эффект в виде сокращения средних сроков пребывания больного в стационаре по сравнению с контрольной группой, получавшей только стандартное лечение [104].

Продолжение приема блокаторов секреции является основным в реаби­литационном периоде, и отмена этих препаратов должна быть постепен­ной под контролем клинических проявлений, данных лабораторно-инстру-ментальных исследований и общего самочувствия пациента [74].

356 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Уменьшение панкреатической секреции достигается введением антиме­таболитов, поскольку цитостатики 5-фторурацил и фторафур избирательно накапливаются в ПЖ, угнетая синтез белков. Считается, что раннее одно­кратное или двукратное применение инфузии 5-фторурацила в дозе 10 мг/кг массы тела больного в сутки в сочетании с другими компонентами ком­плексной терапии приводит к регрессу клинических симптомов заболева­ния и снижению панкреатической гиперферментемии [28, 56]. Однако эти препараты обладают выраженным токсическим действием (супрессия ге-мопоэза и регенераторных процессов, гепатотоксичность), поэтому показа­ния к их применению в последние годы ограничиваются, в случае их на­значения могут быть рекомендованы только короткие курсы.

6.2.2.2. Купирование боли и спазмолитическая терапия

В соответствии с изложенным в предшествующем разделе материалом для купирования боли рекомендуется парентеральное введение ненаркотиче­ских анальгетиков: кетанола (0,1—0,2 г в 100—500 мл 0,9 % раствора на­трия хлорида внутривенно капельно или 100 мг 1—2 раза в сутки внутри­мышечно), стадола (2 мг каждые 3—4 ч внутривенно или внутримышеч­но), трамала (0,05—0,1 г через каждые 6 ч внутривенно или внутримышеч­но), баралгина (5 мл внутривенно или внутримышечно 2—3 раза в сутки). Повышает эффективность ненаркотических анальгетиков применение блокаторов Hj-рецепторов гистамина (димедрол, супрастин, пипольфен), имеющих помимо синергичного эффекта с анальгетиками и собственное патогенетическое действие, проявляющееся в блокировании эффектов гистамина и гистаминоподобных веществ. Наряду с этим антигистамин-ные препараты обладают противорвотным и седативным действием [56], кроме того, недавние экспериментальные исследования выявили, что антигистаминные препараты (фенкарол) изменяют внешнюю секрецию ПЖ [45].

Купирование болей особенно эффективно при сочетании ненаркотиче­ских анальгетиков с инъекциями спазмолитиков (атропина— 1,0 мл 0,1 % раствора и 1,0 мл 0,1 % раствора метацина — подкожно или внутривенно через каждые 6 часов; но-шпы — по 2,0 мл внутримышечно через 4 ч, пла-тифиллина по 1—2 мл 0,2 % раствора 2 раза в день). Наиболее выражен­ным эффектом обладает хлорозил, который по спазмолитическим эффек­там превосходит все М-холинолитики, в том числе атропин примерно в 10 раз [126]. В комплексном лечении болевого абдоминального синдрома также используют ганглиоблокаторы в общепринятых дозах (ганглерон, кватерон, пентамин), прерывающие проведение нервных импульсов через Н-холинореактивные системы. Они оказывают обезболивающее, антиспа­стическое и антисекреторное действие. При использовании ганглиоблако-торов необходимо помнить о их выраженном гипотензивном действии.

М-холинолитики имеют большое количество побочных эффектов, из-за которых они противопоказаны при тахиаритмиях, глаукоме, аденоме пред­стательной железы и других заболеваниях. Поэтому в последнее время от­дают предпочтению селективному М,-холинолитику, о котором мы уже писали выше,— гастроцепину. Этот препарат оказывает влияние преиму­щественно на функциональное состояние желудочно-кишечного тракта, обладая комплексом необходимых лечебных свойств — помимо упомянуто­го выше блокирующего эффекта на желудочную и панкреатическую секре­цию, гастроцепин регулирует гастроинтестинальную моторику, снижает

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 357

тонус сфинктера Одди и даже улучшает микроциркуляцию в ПЖ. Ограни­чением к применению гастроцепина является дуоденостаз [21].

Не следует забывать, что регионарная искусственная гипотермия облас­ти ПЖ снижает активность метаболических процессов в ней, приостанав­ливает активацию панкреатических ферментов и кининовой системы, уменьшает отек органа и в связи с этим обладает обезболивающим эффек­том [54J. Охлаждение зоны ПЖ до 30—35 °С осуществляют с помощью специальных аппаратов («Гипотерм») или пузыря со льдом [21].

К препаратам немедленного действия, особенно при ишемических пан­креатитах, относят нитроглицерин и амилнитрит, способные уменьшить или купировать спазм сфинктера Одди и улучшить микроциркуляцию в ПЖ. Нитроглицерин назначают внутривенно капельно в виде медленной инфузии (5—10 мг нитрополя или перлинганита на 400 мл солевого рас­твора) под контролем системного артериального давления и частоты сер­дечных сокращений.

Целесообразно введение новокаина (100—250 мл 0,25 % раствора внут­ривенно с частотой 20—40 капель в 1 мин) под контролем гемодинамиче-ских показателей. Кроме анестезирующего эффекта новокаин тормозит ак­тивность фосфолипазы А₂, уменьшает внутрипротоковое давление и тонус сфинктера Одди [14, 21]. В случае низкого артериального давления, тахи­кардии можно использовать пероральную микстуру глюкозо-новокаиновой смеси, обладающую хорошим эффектом для купирования боли (5 % глю­коза + 0,5 % новокаин — по 2 десертные ложки каждые 2—3 ч).

Выраженный болевой приступ, не купирующийся перечисленными вы­ше препаратами, требует подключения наркотических средств. При этом следует помнить, что морфин при лечении панкреатита противопоказан, поскольку он вызывает спазм сфинктера Одди. При выраженном болевом синдроме чаще используют промедол (1—2 мл 2 % раствора подкожно). При необходимости промедол можно вводить каждые 4 ч в сочетании со спазмолитиками внутривенно капельно [28, 56].

При отсутствии эффекта от использования ненаркотических средств и промедола в течение 3—4 часов можно назначить нейролептаналгезию: 2,5—5,0 мг дроперидола вместе с 0,05—0,1 мг фентанила [74].

Существует мнение, что при выраженном болевом абдоминальном син­дроме целесообразно сразу назначать наркотические анальгетики в комби­нации с нестероидными противовоспалительными препаратами, которые позволяют несколько уменьшить разовые и суточные дозы наркотических средств [35].

6.2.2.3. Инфузионная и дезинтоксикационная терапия

Основными задачами инфузионной терапии считаются дезинтоксикация, коррекция волемии и гемореологии, электролитного равновесия и кислот­но-основного состояния. Гемодилюция улучшает микроциркуляцию в ПЖ и, следовательно, предупреждает развитие панкреонекроза. На первом эта­пе основную массу инфузионных сред должны составлять коллоидные кровезаменители. Оптимальным следует считать сочетание декстранов (по-лиглюкин, реополиглюкин) и желатиноля 1:1. Препараты крахмала (гело-фузин, инфукол, оксиамал, волекам) оказывают хорошее волемическое действие, улучшают реологические свойства крови, микроциркуляцию в тканях и функцию почек, инертны к системе гемостаза. Исходя из этого, им следует отдавать предпочтение перед декстранами, которые способны

358 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

нарушать функции тромбоцитов и почек. После достижения гемодилюции и восстановления нормального уровня гематокритного числа (0,43—0,45) возможно применение глюкозированных полиионных растворов и сбалан­сированных солевых растворов в соотношении 2:1. Вначале внутривенно инфузируют 7 мл/кг кровезаменителей в течение 20—30 мин, а затем пере­ходят на капельное введение в дозе 10—15 мл/кг. Общая потребность в жидкости составляет 3,0 л в сутки и выше. Вливание кровезаменителей осуществляется под контролем частоты сердечных сокращений и цен­трального венозного давления (60—120 мм вод. ст.), диуреза (40—60 мл/ч), артериального давления (систолического артериального давления не ниже 90 мм рт.ст.), исследования уровня молочной кислоты, содержания бикар­боната и рН крови. Трансфузия эритроцитсодержащих сред и свежезамо-роженной плазмы показана только при снижении гематокрита ниже 20 %.

После компенсации объема циркулирующей крови необходимое коли­чество вводимой жидкости устанавливают из расчета количества выделен­ной мочи + потери (патологические) + перспирация (800—1000 мл) за вы­четом 500 мл за счет образования эндогенной жидкости. Для компенсации щелочных резервов вводят раствор натрия бикарбоната (или лактата), од­нако при составлении инфузионной программы следует учитывать необхо­димость одновременной коррекции гипохлоремии и алкалоза [28].

Дезинтоксикационная инфузионная терапия может включать изотони­ческие растворы натрия хлорида и глюкозы, но более эффективно приме­нение полиионных растворов, моделирующих состав внеклеточной жидко­сти (рингер-лактат, рингер-ацетат, хлосоль, ацесоль и др.). Коллоидные кровезаменители (гемодез, неогемодез, полидез, желатиноль) увеличивают плазменный объем и улучшают микроциркуляцию, связывают некоторые виды эндогенных токсичных веществ, способствуют перемещению жидко­сти между секторами внеклеточного жидкостного пространства и увеличе­нию поступления альбумина из интерстиция в кровеносное русло, стиму­лируют диурез. Хороший дезинтоксикационный эффект оказывает 10 % раствор альбумина (100—200 мл/сут). Поливисолин, в состав которого вхо­дит комбинация поливинилового спирта с глюкозой и глутамином, пред­назначен для иммобилизации и биотрансформации эндогенных токсичных веществ в связи со стабилизацией детоксикационной функции печени. Де-токсицирующая доза таких растворов составляет 5—10 мл/кг массы тела для гемодеза и неогемодеза, 10—20 мл/кг массы тела для полидеза и поли-висолина и не менее 20—25 мл в сутки для желатиноля.

Существует мнение, что при проведении инфузионной терапии диуре­тики не показаны большинству больных, поскольку олигурия разрешается при исчезновении гиперволемии и нормализации функции почек [98], од­нако достаточно давно существует мнение, что некоторые мочегонные (триампур и диакарб) уменьшают отек, и, соответственно, болевой абдо­минальный синдром [22].

Форсированный диурез проводится при отсутствии выраженных дис­трофических и некробиотических изменений в фильтрационном отделе нефрона и канальцевом аппарате почек, а также при сохранении адекват­ной реакции системы кровообращения на инфузионную нагрузку, гипер-волемию и гемодилюцию. В проведении форсированного диуреза выделя­ют три этапа: этап гидратации и гемодилюции достигается поочередным введением в катетеризированную центральную вену солезых кристаллоид-ных растворов (Рингера—Локка, лактасол, ацесоль) и глюкозированных полиионных растворов с одновременной стабилизацией плазменного объе­ма крови гемодезом и желатинолем, а при выраженной гиповолемии —

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 359

альбумином или протеином, препаратами оксиэтилкрахмала (волекам или оксиамал), реже — полиглюкином и реополиглкжином. Этот этап заверша­ют буферированием внутренней среды вливанием натрия гидрокарбоната или трисаминола. Этап непосредственного форсирования мочеотделения осуществляется 15—20 % раствором маннита или сорбита в дозе 1,0—1,5 г вещества на 1 кг массы тела больного, а при отсутствии надлежащего эф­фекта дополнительно вливают салуретики (фуросемид или лазикс) в дозе 1—3 мг/кг массы тела. Детоксикационный эффект форсированного диуре­за достаточно хорош, если темп мочеотделения не менее 4—5 мл/кг массы тела в час. Третий этап — поддержание диуреза — осуществляется инфузи-ей полиионных растворов и состоит в поддержании гомеостаза, точном учете диуреза. Задержка воды в организме за один сеанс форсированного диуреза не должна превышать 2 % массы тела больного [28].

6.2.2.4. Антибактериальная терапия

Профилактика инфекционных осложнений при отечном панкреатите оста­ется вопросом серьезных дискуссий. Ряд авторов считают, что антибакте­риальная профилактика показана на короткий период от начала атаки [26, 90, 134], другие считают необходимым ввести антибактериальные средства в состав базисного лечения [22, 175, 405], третьи, напротив, находят такой подход чрезмерным, более того — вредным [103].

Сложность ситуации обусловлена тем, что при тяжелых атаках панкреа­тита частота инфекционных осложнений достигает '/₃ случаев [119, 120], в то время как доказанной является возможность бактериальной контамина­ции ПЖ различными путями: гематогенным, лимфогенным, восходящим из двенадцатиперстной кишки и билиарного тракта, из системы порталь­ной вены [175].

При выборе антибиотика необходимо учитывать степень его проницае­мости через гематопанкреатический барьер в ПЖ и окружающие ее ткани, эффективность в отношении большинства возбудителей при панкреатоген-ной инфекции, побочные реакции. Установлено, что концентрация ами-ногликозидов, аминопенициллинов и цефалоспоринов I поколения после внутривенного введения не достигает терапевтических доз в тканях ПЖ и минимальной подавляющей концентрации для большинства бактерий. За­щищенные пенициллины широкого спектра действия (пиперациллин/та-зобактам, тикарциллин/клавуалант), цефалоспорины III поколения (цефо-перазон, цефотаксим) и цефалоспорины IV поколения (цефепим) создают минимальную подавляющую концентрацию антибиотиков для некоторых возбудителей и могут быть использованы для профилактики и лечения панкреатической инфекции. Фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлокса-цин), карбапенемы (меропенем, имипенем/циластатин), метронидазол, а также комбинации (цефалоспорины III—IV поколений и метронидазол) обеспечивают высокие концентрации для большинства аэробных и ана­эробных возбудителей, обладают надежным лечебным воздействием [28, 102, 103]. Поскольку эффективность профилактического применения ан­тибиотиков при ОП не установлена [35], при отечном неосложненном панкреатите без тяжелых сопутствующих заболеваний антибактериальная терапия не рациональна. При малейшем подозрении на развитие осложне­ний, лихорадки, прогрессировании симптомов интоксикации антибактери­альная терапия назначается незамедлительно. С учетом тяжести возмож­ных инфекционных осложнений (см. главу 7), отсутствием возможности

360 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

неинвазивного забора материала для бактериального исследования и необ­ходимостью максимально быстрого назначения антибактериальных средств, не дожидаясь результатов бактериального исследования, целесо­образно использование мощных антибиотиков широкого спектра дейст­вия, малорезистентных к известным штаммам возможных возбудителей. Так, по данным ряда исследований, применение тиенама эффектвно в 98 % внутрибрюшных инфекций [89]. Антибактериальная терапия показа­на при билиарнозависимых панкреатитах, протекающих на фоне холанги-та, хламидийного и лямблиозного холецистита, папиллита, при бактери­альной контаминации тонкой кишки и синдроме избыточного бактериаль­ного роста. В последнем случае предпочтение следует отдать кишечным антисептикам, не обладающим системными эффектами (интетрикс и его аналоги). Для селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта высокоэффективны фторхинолоны (норфлоксацин и пефлоксацин в су­точной дозе 800 мг/сут), высокие концентрации которых создаются в про­свете желудочно-кишечного тракта на фоне нарушения всасывания при парезе кишечника. Низкой абсорбционной способностью обладают тобра-мицин (гентамицин) — 320 мг/сут, полимиксин Е (колистин) или М — 200—400 мг/сут, амфотерицин В — 2000 мг/сут, флуконазол — 50—150 мг/ сут [15]. С учетом данных, свидетельствующих о позитивном эффекте эра-дикационной терапии на течение ХП у HP-ассоциированных больных, можно считать целессообразным применение тройной или квадротерапии, особенно у больных с сопуствующей ХП язвенной болезнью и эрозивными поражениями гастродуоденальной зоны [11, 42, 44, 127]. Хорошо зареко­мендовавшей себя схемой является апробированная нами комбинация хе-лола (40 мг/сут), флемоксин солютаба (2000 мг/сут) и де-нола (480 мг/сут) [43, 109].

Тройная терапия с препаратом де-нол остается одной из наиболее часто применяемых схем. Прогресс в лечении больных, инфицированных штам­мами HP, резистентными к производным нитроимидазола или каролидам, связывают с новыми схемами на основе де-нола. В нескольких рандомизи­рованных исследованиях убедительно показана одинаковая [161] или более высокая эффективность тройной терапии на основе де-нола [144, 208] по сравнению с терапией ИПП и классической квадротерапией у больных со штаммами HP, резистентными к метронидазолу. При этом отмечена прак­тически одинаковая переносимость терапии, основанной на препаратах висмута и ИПП [144, 208].

6.2.2.5. Другие лечебные подходы

При парезе желудочно-кишечного тракта, наличии тошноты и рвоты мо­жет потребоваться установка назогастрального зонда для эвакуации желу­дочного содержимого и периодического промывания его ледяной водой. Существуют указания, что можно дважды в день вводить по зонду в про­свет желудка по 100 мл 40 % раствора глюкозы для предотвращения разви­тия острых эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки гастродуо­денальной зоны [28]. Однако в большинстве случаев назогастральная инту­бация не требуется, поскольку диспепсический симптомокомплекс купи­руется введением метоклопрамида по 2,0 мл внутримышечно 2—4 раза в день, иногда 4,0 мл внутривенно капельно на 100—150 мл изотонического раствора натрия хлорида. Перспективным в данной ситуации можно счи­тать применение лингвальных форм мотилиума (30—40 мг/сут) ввиду его

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 361

большей эффективности по сравнению с церукалом. Важным моментом в применении прокинетиков является тот факт, что эти препараты законо­мерно устраняют гастро- и, что более важно, дуоденостаз, чрезвычайно часто наблюдаемые при обострении ХП, прерывая, таким образом, один из возможных патогенетических кругов текущей атаки панкреатита. При­менение этой группы препаратов в комплексной терапии ХП благотворно сказывается на билиарном тракте, что особенно актуально у больных би-лиарнозависимым панкреатитом. Так, мотилиум уменьшает спазм сфинк­тера Одди, не изменяя его тонус, нормализует моторику желчного пузыря и облегчает отхождение желчи [35].

В течение многих лет традиционно при обострении ХП используются антациды, лечебные эффекты которых складываются из недолгого кисло-топодавляющего и адсорбирующего действия, что проявляется в уменьше­нии давления в желудке и двенадцатиперстной кишке и редукции дуодено-гастрального рефлюкса [51]. Поэтому буферные антациды в виде суспен­зии или геля широко применяют при обострениях ХП, особенно проте­кающих с дуоденостазом [18, 105]. Существуют указания, что антациды показаны всем больным с обострением ХП, за исключением случаев с ахи­лией [22]. Современными препаратами, рекомендуемыми к употреблению, могут быть фосфалюгель, рутацид, альмагель-НЕО и маалокс.

Для коррекции катаболических процессов рекомендуется нутритивная поддержка, о которой мы писали ранее; обязательно вводят никотиновую кислоту (100 мг/сут), тиамина хлорид (50—100 мг/сут), цианокобаламин (500—1000 мг/сут), АТФ (1,0 мл 1—2 раза в день), кокарбоксилазу (150— 200 мг/сут). Дефицит ионов калия компенсируют введением 7,5 % раство­ра калия хлорида в 250 мл 5 % или 10 % раствора глюкозы или Рингера— Локка в течение 1,5—2 ч.

При обострении ХП часто отмечается декомпенсация инкреторной не­достаточности ПЖ, что также требует коррекции. Необходимо подключе­ние дробной инсулинотерапии с введением инсулина короткого действия в зависимости от уровня гликемии, количества вводимой глюкозы, потреб­ления углеводов и других факторов [74].

Поскольку важным патогенетическим звеном в развитии ХП и ОП яв­ляется практически не зависящее от этиологии заболевания развитие окси-дативного стресса с последующим повреждением тканей [124], чрезвычай­но важным является применение препаратов, обладающих антиоксидант-ным действием [28, 207]. Рекомендуется назначение токоферола (по 400— 600 мг/сут), унитиола (по 5 мл 2—3 раза в день), аллопуринола (300—600 мг/сут), аскорбиновой кислоты (3 мг/кг массы тела в сутки) [28]. Считает­ся, что раннее использование антиоксидантов существенно снижает тя­жесть морфологических изменений ПЖ [124].

Важными компонентами антиоксидантного витаминно-минерального комплекса являются также каротин, ретиноиды, флавоноиды, селен, медь, цинк, железо, магний и марганец, которые вводятся в схему терапии в ви­де витаминно-минеральных комплексов при переходе больного на перо-ральное питание. В период голодания потребность в антиоксидантах может быть покрыта за счет введения энтерального зондового питания, кроме то­го, большинство необходимых витаминов и микроэлементов имеются в со­временных растворах для парентерального питания (аминосол и др.).

Имеются данные об эффективности отечественного препарата мексидо-ла у больных ОП. В исследованиях Ю. В. Иванова и соавт. мексидол вво­дился в суточной дозе 600—800 мг внутримышечно, внутривенно и интра-дуктально, что позволило существенно снизить количество ранних и позд-

362 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

них осложнений, сроки пребывания в стационаре и летальность. По мне­нию авторов, мексидол, обладающий выраженными антиоксидантными свойствами, воздействуя на плазматическую мембрану клеток, изменяет микроокружение мембранных липидозависимых рецепторов, расположен­ных на клеточной поверхности. Этот эффект изменяет конформацию и способность мембранных рецепторов связывать биологически активные вещества. В результате диффузного распределения антиоксиданта по клет­ке происходит его воздействие на мембранные структуры, приводящие к ингибированию процессов ПОЛ и замедлению выхода его продуктов из мембраны. Из полученных данных следует, что мексидол оказывает при­мерно одинаковое ингибирующее воздействие на ферментативное и не­ферментативное ПОЛ и способен нормализовать функцию антиоксидант-ных систем организма [33]. Важным является и тот факт, что мексидол об­ладает противотревожным действием, что бывает полезно у многих боль­ных ХП с болевым абдоминальным синдромом. Кроме того, препарат хо­рошо зарекомендовал себя при лечении абстинентного синдрома у боль­ных алкоголизмом.

Новым направлением в лечении отечных панкреатита является разра­ботка препаратов — антагонистов фактора активации тромбоцитов. Прин­цип действия этих средств состоит в уменьшении выброса тромбоцитами медиаторов воспаления и в улучшении микроциркуляции [21]. Представи­телем этой группы является лексипафант, который вводится при панкреа­тите внутривенно в дозе 100 мг/сут в течение 7 дней. По данным ряда про­веденных исследований, лексипафант эффективнее сандостатина при срав­нении количества осложнений, снижения летальности и купирования боли при ОП [261, 416, 441]. Включение лексипафанта в терапию панкреатита позволяет избежать развития системного воспалительного синдрома и мультиорганной недостаточности, что более актуально при ОП [254, 261].

Проводится разработка воздействия на медиаторы воспаления при пан­креатите в следующих направлениях: подавление активности макрофагов, блокада цитокиновых рецепторов, антител к цитокинам и их рецепторам, противовоспалительных цитокинов [8]. Имеются единичные эксперимен­тальные исследования, демонстрирующие эффективность моноклональных антител к фактору некроза опухоли (инфликсимаб) при отечном панкреа­тите [335]. В настоящее время известно, что торможение цитокинового каскада при обострении ХП способен вызывать и традиционно применяе­мый при панкреатите пентоксифиллин, оказывающий противоотечное действие и улучшающий микроциркуляцию в ПЖ [358]. Указывается, что антицитокиновым действием обладают также глюкокортикостероиды, ци-тостатики и эстрогены, однако применение этих препаратов ограничено их побочными эффектами [21].

Ингибирующее действие на панкреатическую секрецию оказывает трипсин, который, инактивируя ХК-рилизинг-фактор, блокирует продук­цию ХК, являющегося основным стимулятором секреции ПЖ. Однако применение полиферментных препаратов у больных отечными формами ХП остается вопросом множества дискуссий. Противники назначения по­лиферментных препаратов при отечных формах ХП постулируют свой ос­новной аргумент — панкреатические ферменты, в том числе и экзогенные, всасываются в дистальных отделах тонкой кишки и усиливают, таким об­разом, панкреатическую ферментемию со всеми вытекающими из этого последствиями [21, 22]. Этот механизм, описанный нами в главе 5, позво­ляет согласиться с мнением о нежелательном назначении ферментных препаратов у больных гиперферментемическими панкреатитами, по край-

Глава 6. Лечение хронического панкреатита • 363

ней мере, до периода реконвалесценции [32]. Однако более часто мы на­блюдаем атаки ХП, сопровождающиеся отечно-интерстициальными изме­нениями без выраженной гиперферментемии. По данным, полученным на нашей кафедре, применение креона (50 000 ЕД FIP в сутки) в комплекс­ной терапии обострения ХП при наличии умеренной панкреатической ги­перферментемии ни в коей мере не усилило последнюю, однако эффек­тивность купирования боли в большей степени зависела от типа и суточ­ной дозы антисекреторных препаратов [78]. В дальнейшем при дифферен­цированном назначении полиферментных препаратов в зависимости от степени внешнесекреторной недостаточности (50, 100 и 150 тыс. ЕД FIP — при сохранной экзокринной функции, умеренной и тяжелой экзокринной недостаточности соответственно) нам удалось купировать болевой абдоми­нальный синдром в сроки до 4 нед у 98 % больных [75]. Безусловно, следу­ет учитывать тот факт, что терапия была комбинированная, исследование не носило характер сравнительного, и его дизайн был составлен для не­сколько других целей, однако анализ полученных результатов косвенно свидетельствует об эффективности полиферментных препаратов в купиро­вании боли у больных с обострением ХП.

Таким образом, наши данные согласуются с мнением, имеющим широ­кую поддержку среди гастроэнтерологов, что у больных отечными форма­ми ХП без выраженной гиперферментемии обоснованно назначение поли­ферментных препаратов с момента начала перорального питания [85, 86].

Дата добавления: 2015-10-21