Класифікація ановуляції.

Хронічна ановуляція – найбільш часта причина порушень менструальної функції у жінок. В 40% випадків причиною ановуляції/аменореї є гіпоталамо-гіпофізарна дисфункція, в 5% -недостатність яєчників, лише в 3% - наслідок дефекту органа.

Хронічна ановуляція.

Регуляція оваріально-менструального циклу відбувається наступним чином. Естрадіол є головним регулятором гіпоталамо-гіпофізарної відповіді. Низький рівень концентрації естрогенів стимулює гіпофізарний гормон – фолікулостимулюючий (ФСГ) і яєчниковий фолікулогенез. У відповідь на стимулювання ФСГ, підвищується концентрація фолікулярних естрогенів, що пригнічує виробку ФСГ, і відбувається вибір домінантного фолікула. Високі концентрації естрадіола стимулюють підвищення гіпофізарного лютеїнізуючого гормону (ЛГ). В нормі цей цикл повторюється під час всього репродуктивного життя жінки. Причини, які порушують цей цикл, призводять до розвитку ановуляцій/аменореї.

Циркулюючі естрогени можуть бути як яєчникового генезу, так і позагонадними. В яєчнику синтезом естрогенів займається зерниста оболонка у відповідь на стимуляцію ФСГ. Виробка гонадотропін-залежних естрогенів – процес циклічний з максимальною виробкою в останній проліферативній і лютеїновій фазі циклу. Серед яєчникових естрогенів переважає естрадіол (е₂). Позагонадні естрогени – гонадотропін-незалежні – синтезуються із циркулюючих андрогенів. При периферичному синтезі естрогенів із андрогенів переважає естрон (е_і). Хоча точно мета для позагонадного синтезу естрогенів із андрогенів не ясна, це може призвести до високих концентрацій естрогенів в тканинах-мішенях без необхідності доставлення гормону системою циркуляції.

Периферичні ендокринні порушення, які змінюють естрогенну сигналізацію гіпофізу і призводять до менструальних порушень є найбільш частими причинами ановуляції/аменореї. Дефекти периферичної ендокринної функції можуть вплинути на концентрацію циркулюючих естрогенів/андрогенів і порушити сигнали зворотного зв’язку в гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниковій системі. Це – синдром полікістозних яєчників (спя), є найчастішою причиною хронічної ановуляції. Відсутність овуляції, інфантилізм, гірсутизм, резистентність до інсуліну і двобічний полікістоз яєчників – загальні характеристики спя. Але цілий ряд ендокринних дисфункцій різної етіології (синдром кушинга, вроджена гіперплазія наднирників, вірілізуючі пухлини, гіперпролактинемія і дисфункція щитовидної залози) може викликати прояви, подібні до спя.

Андрогени мають значний вплив на функцію системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники щодо правильного реагування на естрогени. У жінок є два джерела циркулюючих андрогенів. Гонадотропінстимулюєма строма яєчника продукує андростендіон і тестостерон, й адренокортикотропін (АКТГ) стимулює сітчасту зону наднирників, яка синтезую андростендіон, тестостерон і дегідроепіандростерон. Найбільш важливий андроген, що виробляється цими двома органами – тестостерон. Яєчники продукують 25% циркуюючого тестостерона, 25% продукують наднирники і, накінець, 50% синтезується при периферичному перетворенні попередників тестостерону. Андростендіон – головний попередник для периферичного синтезу тестостерона. Звичайно яєчникові андрогени (тестостерон, андростендіон) і наднирникові андрогени (андростендіон, дегідроепіандростерон) підвищуються при спя. Направлена катетеризація наднирникової і яєчникової вени свідчить, що пацієнти з спя мали комбінований наднирниковий і яєчниковий надлишок андрогенів. Крім того, “медикаментозна оваріектомія” агоністом гонадотропін-рилізинг-гормону допомогла визначити відносні внески яєчникових і наднирникових андрогенів в цей синдром. Після пригнічення яєчникової функції агоністом гонадотропін-рилізинг-гормону, яєчникові андрогени (тестостерон, андростендіон) зменшуються; наднирникові андрогени (дегідроепіандростерон) – залишають на тому ж рівні. Надлишкова продукція як яєчникових, так і наднирникових андрогенів – характерна риса спя. Якщо при спя змінюється вуглеводний, ліпідний і андрогенний метаболізм, це закінчується гіпертонією, діабетом і захворюваннями серцево-судинної системи. Хоча статеві гормони є первинними посередниками відповідей гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи, білки, зв’язані з гормонами, модулюють ефекти цих стероїдів. Загалом, специфічний зв’язок з глобулінами існує для всіх біологічно-активних стероїдів, і частина стероїдних гормонів, які циркулюють в плазмі, зв’язана з цими білками. Статевий гормон-зв’язуючий глобулін має високу тропність до тестостерону, естрадіолу і 5-дегідротестостерону. Крім того, аьбумін відіграє важливу роль в зв’язку із статевими стероїдами. Приблизно 58% циркулюючого естрадіолу зв’язано з альбуміном, 40% - з глобуліном і 2% вільно циркулює в крові. Статевий гормон-зв’язуючий глобулін (СГЗГ) звичайно недоступний для зв’язку з тканиною-мішенню і вважається неактивним. Проте альбумін, що зв’язує статеві стероїди – біологічно активний і доступний як для периферичного метаболізму, так і для стимуляції органів-мішеней.

Печінкове виробництво СГЗГ стимулюється естрогеном і гальмується андрогеном. Підвищення рівня прогестинів, глюкокортикоїдів, надлишок гормона росту (акромегалія) і недостатність тироксину (гіпотиреоідизм) призводить до зниження рівня сгзг. В свою чергу, гіпертиреоідизм (внутрішнього чи зовнішнього походження) підвищує рівень сгзг. Таким чином, рівень циркулюючого сгзг є основним регулятором активності статевих стероїдів. Це відношення є важливим показником в інтерпретації концентрації циркулюючого гормону і біологічних діях на тканини-мішені. Крім порушення співвідношення андроген/естроген і метаболізму сгзг, спя характеризується периферичною резистентністю до інсуліну.

У тучних жінок при СПКЯ демонструється позитивна кореляція між гіперінсулінемією і гіперандрогенією, що може пов’язувати надлишок андрогенів з периферичною резистентністю до інсуліну. Проте, резистентність до інсуліну пов’язана не лише з надлишком андрогенів, так як після нормалізації андрогенів у цих жінок гіперінсулінемія не змінюється.

Ановуляція провокується і потім підтримується циркулюючими андрогенами (із будь-якого джерела). Зростаюча виробка андрогенів переважає підвищене ациклічне периферичне естроген(е_і)утворення. Естроген потім вибірково гальмує гіпофізарну секрецію ФСГ і встановлює високий ЛГ/ФСГ коефіцієнт, який підтримує ациклічний зворотний зв’язок естрогена в системі гіпоталамус-гіпофіз-яєчник. ЛГ стимулює надлишкову секрецію андрогенів стромою яєчника. Надлишкове виробництво андрогенів зменшує синтез сгзг, що додає біологічну активність циркулюючим андрогенам. До того ж, циркулюючі андрогени більш доступні для периферичного синтезу естрогенів. Таким чином, надлишкові андрогени провокують стійкий ациклічний стан естрогенного виробництва, що підтримує хронічну ановуляцію. В яєчнику відбуваються зміни, такі як неадекватне дозрівання фолікулів і підвищена фолікулярна атрезія, які спричинені як неадекватним ФСГ, так і надлишковим стимулюванням ЛГ фолікула. Симптоми спя можуть імітувати: вроджена наднирникова гіперплазія, андроген- або естроген-продукуючі пухлини яєчника і наднирника, гіперадреналізм синдрома кушинга і дисфункція щитовидної залози. Старіння пов’язане з двох- чотирьохкратним збільшенням позагонадного естрону (підвищена ароматазна активність), а у тучних жінок з надлишковим перетворенням тканини (на жирову тканину). Крім того, перетворення андрогенів на естрогени безперечно модулюється дисфункцією щитовидної залози, при цьому сгзг підвищується при гіпертиреоідизмі і, навпаки, зменшується при гіпотиреоідизмі.

Ановуляція, пов’язана з ЦНС-гіпоталамо-гіпофізарною дисфункцією. Ановуляція чи вторинна аменорея при дисфункції ЦНС може виникати через порушення функції гіпоталамуса або через структурні дефекти гіпоталамо-гіпофізарної системи.

Порушення ЦНС-гіпоталамічного зв’язку

Емоційні стани впливають на менструальну і репродуктивну функцію людини. Психологічні впливи є найбільш сильними природними стимулами, що впливають на регулювання репродуктивної системи. Мозок регулює ендокринну секрецію і вводить інформацію зворотного зв’язку від периферичних органів-мішеней. Лімбічна система визнана в якості критичного зв’язку між стимулами поведінки і ендокринною системою. Функціональний стан гіпоталамуса має зв’язок з нервовою діяльністю в ланцюгу лімбічної системи. Фізичні, емоційні і суспільні напруження активізують симпатичну нервову систему і стимулюють гіпофізарний синтез гормонів напруження (пролактин, гормон росту і адренокортикотропін). Основою для цієї відповіді є синтез кортикотропін-рилізинг гормону в гіпоталамусі. Кортикотропін-рилізинг гормон стимулює адренокортикотропін і β-ендорфін і зменшує в гіпофізі виробництво гонадотропінів. Таким чином, хронічна активізація кортикотропін-рилізинг гормону стійкими напруженими стимулами призводить до зниження ЛГ і ФСГ. Синдром “удаваної вагітності” – класичний приклад емоційної зміни репродуктивної функції. Цей синдром був визначений із стародавніх часів. Жінки з “псевдовагітністю” мають гіперсекрецію пролактину і ЛГ гіпофізом. Рівень циркулюючих естрадіолу і прогестерону підвищений і рівні пролактину і ЛГ – достатньо високі, щоб підтримати лютеїнову функцію і галакторею у цих жінок. Встановлено, що знижений допамінергічний синтез гіпоталамо-гіпофізарної системи – відповідальний за гіперсекрецію як пролактину, так і ЛГ при цьому синдромі.

Нервова анорексія являє собою інше психологічне репродуктивне порушення, яке впливає на юних дівчат. Фізичні симптоми включають гіпотермію, гіпотензію і аменорею. Специфічні гіпоталамічні порушення, описані в цьому синдромі, включають аменорею, зменшення частоти і амплітуди імпульсів ЛГ, гіперсекрецію кортизолу, порушення терморегуляції і гіпофізарної відповіді на гонадотропін-рилізинг гормон і тиреотропін- рилізинг гормон. Парадоксально, що гіперсекреція надлишкового кортизолу пов’язана з пригніченням надлишкової андрогенної секреції. Психогенна аменорея (функціональна гіпоталамічна аменорея) є найбільш загальним типом аменореї, на відміну від нервової анорексії, психогенна аменорея звичайно виникає у дорослих жінок.

Жінки з псевдовагітністю намагаються бути незаміжніми, займаються інтелектуальною роботою, їх життя напружене інформацією; часто приймають заспокійливі чи снодійні ліки, практикують корекцію ваги. В анамнезі – порушення менструального циклу. Порушення синтезу в гіпоталамусі гонадотропін-рилізинг гормону є основною причиною зниження функції яєчників у жінок з гіпоталамічною аменореєю. Частота і амплітуда імпульсів гонадотропін-рилізинг гормону зменшені і діяльність яєчників припиняється. Функція системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчник регресує в препубертатний стан. При таких умовах прогестерон не виробляється, немає менструальної кровотечі і використання кломіфену цитрату для індукції овуляції звичайно неефективне. Спонтанна поява гіпоталамічної аменореї внаслідок змін образу життя забезпечує підтвердження психогенної причини цього порушення. Менструальна дисфункція часто виникає з популяризацією фізичних вправ. Більшість жінок з аменореєю беруть участь в силових видах спорту. Частота аменореї більш висока у бігунів і балетних танцюристок, ніж у плавців і гравців. Ця різниця пояснюється порівняно високим відсотком жиру тіла плавців в порівнянні із низьким відсотком жиру серед бігунів і балетних танцюристок.

Дефекти гіпоталамо-гіпофізарних взаємодій.

Гіпогонадотропний гіпогонадизм, пов’язаний з аносмією (синдром Кальманса), спостерігається більш часто у чоловіків, ніж у жінок. Рівні циркулюючих ЛГ і ФСГ – не визначаються чи низькі. Статеве дозрівання затримане і медичний огляд звичайно показує євнухоїдні пропорції. Цей синдром часто передається як аутосомно-домінантний, але може виникнути і спорадично. Є анатомічні підтвердження ембріонального генезу порушення нюхового апарату – аносмії і дефекту нервового управління синтезом гонадотропін-рилізинг гормона.

Гіпофізарні пухлини можуть виявлятися до 10% нормальних пацієнтів. Більшість пухлин - невеликі, неактивні і не викликають ніякої гіпофізарної дисфункції. Інертні пухлини, які впливають на гіпофізарну функцію, і активні пухлини формують групу гіпофізарних неоплазм, які потребують медикаментозного чи хірургічного лікування. Активні пухлини – рідкі. Гіперсекретуючі гіпофізарні аденоми виділяють адренокортикотропін, гормон росту, пролактин, тиреотропний гормон, ФСГ, ЛГ і β-ендорфін. Для того, щоб відрізнити неактивні гіпофізарні пухлини від їх активних аналогів використовують методи комп’ютерної томографії або ядерно-магнітного резонансу. Найбільш неактивні пухлини – великі. Такі пухлини спричиняють симптоми нейропатії (порушення полів зору, головний біль) або ендокринопатії (гіпопітуітаризм). Невеликі активні пухлини, які не спричиняють ніякої гіпофізарної дисфункції звичайно не вимагають терапії. Краніофарингіома – найважливіша неактивна супраселярна пухлина. Вона виникає із ембріональних залишків сумки rathke’s. Ця неоплазма складає 3% інтракраніальних пухлин. Оскільки вона розвивається вздовж поверхні цибулини гіпофізарного стовбура, вона створює проблеми з гіпоталамо-гіпофізарною ендокринною функцією. Краніофарінгіома найчастіше зустрічається під час другого десятиріччя життя. Важливі клінічні характеристики – порушення зору і затримка статевого розвитку. Динамічне гіпофізарне дослідження показало деяку ступінь гіпопітуітаризму майже в усіх випадках. Недостатність гормону росту і гонадотропіну супроводжують наявність цієї пухлини. Звичайне ендокринне порушення при цій пухлині – гіпогонадотропна гіпогонадальна аменорея.

Інші неоплазми чи інфекційні процеси, що ведуть до гіпопітуітаризму, включають герміноми, гліоми, хворобу Хедлі-Шуллера-Крісчена, дермоїдні кісти, туберкульоз і саркоідоз. Крім первинних неопластичних процесів, метастатичні хвороби можуть вплинути на гіпофіз і спричинити аменорею. Синдром “порожнього турецького сідла” пов’язаний з дефектною гіпоталамо-гіпофізарною функцією. Проте, жінки з порожнім турецьким сідлом звичайно не показують ніякого ендокринного погіршення. Причинами набутого гіпопітуітаризму можуть бути: хірургічна або радіологічна абляція, велика гіпофізарна пухлина, грануломатозні пошкодження або гіпотензія в післяпологовому періоді (синдром шихана). Пангіпопітуітаризм клінічно виражається аменореєю, зменшенням оволосіння, втомлюваністю і гіпотензією. Гіпоталамус впливає на гіпофункцію гіпофіза – на синтез ТТГ, гонадотропінів, гормону росту, АКТГ. Недостатність пролактину пов’язана лише з синдромом шихана.

Недостатність гонад

Патологічна гонадна недостатність клінічно проявляється в двох формах: затримка чи відсутність статевого розвитку (дисгенезія гонад) або вторинна аменорея (передчасне припинення функції яєчників). Діагноз дисгенезії гонад запідозрюється, коли вторинні статеві ознаки не розвиваються до 13 років. Передчасне припинення функції яєчників визначене як припинення раніше встановленої оваріальної функції до 35 років. Обидва підтверджуються різко підвищеним рівнем ФСГ.

За причинами дисгенезію гонад звичайно класифікують на чисту дисгенезію (каріотип ХХ або ХУ) і типову дисгенезію (каріотип ХО). Аналіз каріотипу важливий для повної оцінки дисгенезії гонад. У жінок з дисгенезією гонад, які мають хромосому У (або фрагменти), слід видаляти яєчники, щоб уникнути ризику розвитку пухлини (в 25%). Причини передчасного припинення функції яєчників (передчасного клімаксу) більш комплексні, ніж дисгенезії гонад, і включають: невідомі причини, хромосомні порушення, аутоімунну ендокринопатію, галактоземію, хіміотерапію, радіологічне і передуюче хірургічне лікування.

Мюллерові аномалії і дефекти статевого тракту

Мюллерові, чи вроджені маткові аномалії є єдиною причиною первинної аменореї у молодих жінок з нормальним розвитком вторинних статевих ознак. Відсутність менархе до 16-тирічного віку або циклічні черевні болі у сексуально дозрілих жінок вказують на потребу в оцінці й високу ймовірність обструктивних маткових дефектів. Слід пам’ятати, що деякі дефекти пов’язані з неповною прохідністю.

Класичний дефект, пов’язаний з аменореєю і нормальним розвитком вторинних статевих ознак, - вроджена мюллерова аплазія (синдром Майера-Рокітанського-Кюстера-Хаузера). При цьому синдромі матка відсутня, піхви немає або сформована лише коротка сумка. Розвиток яєчників – нормальний. Цей синдром можна сплутати з поперечною вагінальною перетинкою і з повним андрогенним синдромом.

Атрезована дівоча плева супроводжується синдромом аменореї, нормальним розвитком вторинних статевих ознак і циклічним болем. При цьому пальпується абдомінально-тазове утворення – гематометра.

Інші набуті причини аменореї – хірургічно обумовлені внутрішньоматкові синехії (синдром Ашермана), шийковий стеноз або пухлини, які перекривають просвіт.

Причини, які сприяють виникненню аменореї в підлітковому віці:

1. Соматична патологія (захворювання нирок, печінки, ендокринних залоз);

2. Несприятливий сімейний та перинатальний анамнез;

3. Ендогенні інтоксикації (туберкульоз та інші інфекції);

4. Травма голови;

5. Дефіцит маси тіла більше 6%, нервова або психогенна анорексія;

6. Гіповітаміноз (особливо Е,А, В6), аліментарні дефекти;

7. Стрес, психологічне та розумове навантаження;

8. Ятрогенні впливи (гормонотерапія, транквілізатори, антигіпертензивні засоби);

9. Сезрнність (зима, весна), зміна кліматичних умов, порушення добових ритмів;

10. Невідповідність паспортного віку біологічному (перші місячні повинні виникнути не пізніше 3 років з моменту лобкового оволосіння; встановлення менструальної функції повинно бути від 6 міс до 2 років; поява менструацій пов'язана з критичною вагою тіла 43-45 кг та ростом 155 см).

Дата добавления: 2015-08-18