I.7.4.Влияние оксидативного стресса на процессы сигнальной трансдукции

Эндогенно образованные АФК являются участниками нескольких путей передачи сигнала во многих клетках. Первые компоненты сигнальных каскадов, которые были определены как окислительно-чувствительными, были факторы транскрипции.[19,21] Высокий уровень соотношения GSH / GSSG важен для защиты клеток от окислительного повреждения. Нарушение этого соотношения вызывает активацию редокс чувствительных факторов транскрипции, таких как NF-kB, активирующего протеина-1(Activator protein-1,АР-1), ядерного фактора активированных Т-клеток и индуцируемого гипоксией фактора-1 (Hypoxia-inducible factor, HIF-1), которые участвуют в воспалительной реакции. Активация транскрипционных факторов через АФК достигается путем передачи сигнальных каскадов. Тирозинкиназные рецепторы, большинство рецепторов фактора роста (рецептор эпидермального фактора роста, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста, рецептор тромбоцитарного фактора роста) и серин /треонин киназы являются мишенями для АФК.[51] Внеклеточные киназы, JNK(с-JUN N-концевая киназа) и р38, которые являются членами семейства митоген-активированных протеинкиназ и участвуют в регуляции многих клеточных процессов (пролиферация, дифференцировка, апоптоз), также регулируются действием АФК. Активность AP- 1 также изменяется в зависимости от редокс-состояния. В присутствии H₂O₂, некоторые ионы металлов могут индуцировать активацию AP-1. Увеличение коэффициента соотношения GSH /GSSG увеличивает степень связывания AP- 1 с ДНК, в то время как GSSG ингибирует связывание ДНК с AP-1. Связывание AP-1 с ДНК может быть ингибировано GSSG в результате образование дисульфидных связей по остаткам цистеина.[18,21] NF-kB может быть активирован в ответ на оксидативный стресс. NF-kB находится в цитоплазме в виде комплекса с ингибиторным белком I-kB (пассивный репрессор). Ингибитор фосфорилирован, но при получении сигнала он фосфорилируется интенсивнее и затем деградирует. Поэтому ключевой стадией контроля активности NF-kB является регуляция IkB-NF-kB взаимодействия. Ряд киназ, фосфорилируют IκB по сериновым остаткам. Эти киназы являются мишенями редокс сигналов для активации NF-κB. Trx может оказывать два противоположных действий в регуляции активности NF-кВ: в цитоплазме, он блокирует разрушение IκB и ингибирует NF-kB активацию, но увеличивает связывание NF-kB с ДНК в ядре. После деградации комплекса NF-kB транслоцируется в ядро и активирует транскрипционные гены. NF-kB регулирует экспрессию нескольких генов, участвующих в иммунном ответе, таких как IL- 1β, IL-6, фактор некроза опухоли - α, IL-8, молекул клеточной адгезии, а также процессы ангиогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток.[49]

Дата добавления: 2015-07-15