I.4.3.Цитохром Р-450

Ферменты цитохрома Р-450 (Cytochrome P450,CYP) представлены гем-содержащими флавоферментами, обладающими свойствами окислителей.[20] Совсем недавно, стало ясно, что некоторые CYP ферменты также экспрессированы вне печени, в том числе и в тканях сердечно-сосудистой системы. CYP ферменты, метаболизирующие арахидоновую кислоту (а именно гены семейств CYP2 и CYP4A), участвуют в регуляции сосудистого тонуса путем продукции вазодилатирующих и вазоконстрикторных метаболитов, а также АФК.[20] Fleming и соавторы показали, что CYP2 эпоксигеназы экспрессируются на эндотелиальных клетках (в частности, CYP2C8 /9) и продуцируют эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EETs), которые NO- и простациклин-независимым образом активируют эндотелий - зависимый гиперполяризующий фактор (endothelium-dependent hyperpolarizing factor, EDHF), ответственный за расширение сосудов сердца и почек.[22,23] Как и все CYP ферменты, CYP2C подавляется NO, в связи с чем можно предположить, что CYP2C-опосредованное сосудорасширяющее действие имеет значение только в тех местах, где биодоступность NO снижена.[35] Было обнаружено, что сосудистые CYP ферменты также способны генерировать супероксидный радикал, перекись водорода и гидроксил-радикал в НАДФН- зависимой реакции при восстановлении молекулярного кислорода за счет электронов гема.[20] Таким образом, CYP2C был идентифицирован в культуре клеток коронарных артерий свиней как важный источник АФК.[17] Поскольку CYP2C ферменты могут генерировать как EDHF (сосудорасширяющее действие),так и АФК (которые обладают потенциальным сосудосуживающим эффектом через инактивацию NO или сосудорасширяющим эффектом через образование H₂O₂), эффекты, связанные с изменением CYP2 активности, могут иметь сложный характер. В эндотелиальных клетках CYP2C продукция супероксида нарушает NO-зависимую вазодилатацию и повышает активность редокс-чувствительного ядерного фактора транскрипции NF -kB и экспрессию VCAM-1 (Молекула адгезии сосудистого эндотелия-1, Vascular cell adhesion molecule-1).[17] Кроме того, отмечено, что под действием ингибиторов CYP, например, кетоконазола, снижается TNF- α -индуцированная экспрессия генов молекул клеточной адгезии.[53] У людей с ишемической болезнью сердца ингибирование CYP2C9 сульфафенозолом усиливает NO- опосредованную вазодилатацию, вероятно, за счет уменьшения уровня АФК.[27] К патологическим состояниям, при которых увеличивается экспрессия CYP, относятся артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия. Активность и экспрессию CYP также стимулируют гормоны, статины, что приводит к увеличению продукции АФК и EDHF.[12]

Дата добавления: 2015-07-15