Студопедия
Случайная страница | ТОМ-1 | ТОМ-2 | ТОМ-3
АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатика
ИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханика
ОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторика
СоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансы
ХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника

I.4.4. Никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазный ферментативный комплекс

Читайте также:
  1. D. Результаты предыдущих комплексных и тематических проверок.
  2. I. КОМПЛЕКС ТРЕБОВАНИЙ К ВЫПУСКНИКУ
  3. II. Комплекс гимнастики №8 от 2 до 3 лет
  4. II. Комплекс помещений санитарно-карантинного пункта
  5. А) Комплекс централізованого контролю М-60
  6. А. Восстановление серебра из его комплексного соединения.

Согласно многочисленным исследованиям было установлено, что одним из главных источников АФК является семейство комплекса ферментов называемых НАДФН-оксидазами (Noxs).[33,56]. На сегодняшний день семейство Nox состоит из пяти членов (Nox1 -5), из которых Nox2 является gp91phox нейтрофильной или прототипной изоформой. Все они состоят из мембранных и цитозольных компонентов, а многое из того, что известно о топографии и структуре Nох-изоформ основывается на иссследованиях Nox2 (см.Рис.3).[26]

Рисунок 3 .Строение НАДФН-оксидазного ферментативного комплекса Nox2.Адаптировано из [29].

Прототипная НАДФН-оксидаза была впервые обнаружена в нейтрофилах, где она играют основную роль в неспецифическом иммунном ответе. Существует несколько изоформ gp91phox Noxs, закодированных отдельными генами. Они были обнаружены и в нефагоцитирующих клетках.[26,48] Ранее считалось, что Nox2 имеют очень ограниченную экспрессию (только фагоциты), но при исследовании тканевого распределения мРНК в различных органах было выявлено, что Nox2 наиболее распространенная из всех изоформ Noxs.[29] Nох2 имеет шесть трансмембранных доменов и ее СООН- и NH2-концы погружены в цитоплазму. Человеческая Nох2 является высоко гликозилированным белком. Полностью гликозилированная форма имеет молекулярную массу ~ 70-90 кДа. Углеводные цепи состоят из N- ацетилглюкозамина и галактозы и, в меньшей степени, фукозы, маннозы и глюкозы.[48] НАДФН-оксидаза - это мультимерный комплекс, содержащий мембран-ассоциированный цитохром b558,который катализирует перенос электронов с НАДФН на молекулярный кислород с образованием супероксида, [9] и состоящий из двух каталитических субъединиц p22phox и gp91phoх. НАДФН-комплекс также включает несколько цитозольных регуляторных субъединиц p47phox, p40phox, p67phox и небольшой G-белок Rac1 или Rас2, которые способны перемещаться к мембране и связываться с цитохромом b558.[37] В результате сборки НАДФН-оксидазы активируются нейтрофилы, что имеет существенное значение для реализации бактерицидного действия Nox2 при неспецифическом иммунном ответе.[24,29] Активация Nox2 происходит через сложную серию белок / белковых взаимодействий.[29] Nox2 конститутивно связана с p22phox. И действительно, белок Nox2 неустойчив в отсутствии p22phox, в фагоцитах пациентов с дефицитом p22phox белок Nox2 не обнаруживается.[31] Для активации Nox2 требуется транслокация цитозольных субъединиц к комплексу Nох2/p22phox. Фосфорилирование p47phox приводит к конформационным изменениям, позволяющим ему взаимодействовать с p22phox. Считается, что от p47phox зависит транслокация других цитозольных факторов. Перемещение p47phox к мембране активирует присоединение субъединиц p67phox и p40phox к Nox2. И наконец, Rac взаимодействует с Nox2 через двухступенчатый механизм, начиная с прямого взаимодействия с Nox2, и с последующим взаимодействием с субъединицей p67phox. После сборки, комплекс активируется и генерирует супероксид путем передачи электрона от НАДФН к кислороду.[29] Nox2 также можно рассматривать как трансмембранную окислительно-восстановительную цепь. Она переносит электроны через ряд последовательных шагов. На первом этапе, электроны передаются с НАДФН к ФАД, процесс, который регулируется активационным доменом p67phox. На втором этапе, один электрон переходит от восстановленного флавина ФАДН2 к железным центрам внутреннего гема. Поскольку железо гема может принимать только один электрон, внутренний гем должен отдать свой электрон внешнему гему до того как второй электрон может быть принят от ныне частично восстановленного флавина, ФАДН. Сила для передачи второго электрона, гораздо меньше (31мВ вместо 79 мВ), что является энергетически выгодным. Тем не менее, перенос электрона с внутреннего гема к внешнему на самом деле происходит против электродвижущей силы. Для создания энергетически выгодного состояния кислород связывается с внешним гемом, чтобы принять электрон.[29] Многие факты дают основание полагать, что АФК, произведенные НАДФН-оксидазой, играют важную роль в патогенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда и сердечную недостаточность, а также в патогенезе образования трофических язв при диабетической полинейропатии. [7,30,41] Подтверждено, что уровень экспрессии и активность НАДФН-оксидазы миокарда увеличиваются после острого инфаркта миокарда и при сердечной недостаточности. Интересно, что повышение продукции НАДФН-оксидазой АФК при сердечной недостаточности у пациентов с дилятационной и ишемической кардиомиопатией была ассоциирована с возросшей активностью Rac1, которая потенциально может быть подавлена статиновой терапией.[40]


Дата добавления: 2015-07-15; просмотров: 317 | Нарушение авторских прав


Читайте в этой же книге: ВВЕДЕНИЕ | I.2.Реакции образования активных форм кислорода | I.3.Специфичность АФК-реакций | I.3.1.Митохондрии | I.4.2.Ксантиноксидаза | I.6.2.Неферментные антиоксиданты | I.7.4.Влияние оксидативного стресса на процессы сигнальной трансдукции | I.8.3. Характеристика клеточного воспалительного ответа | I.9.1.Хемилюминесцентный метод анализа активных форм кислорода | I.9.1.2.1. Люминол-зависимая ХЛ клеток |
<== предыдущая страница | следующая страница ==>
I.4.3.Цитохром Р-450| I.6.1.Ферментативные антиоксиданты

mybiblioteka.su - 2015-2024 год. (0.006 сек.)