I.4.2.Ксантиноксидаза

Ксантиноксиредуктаза(XO)-это молибденсодержащий флавопротеин, способный катализировать окисление гипоксантина в ксантин в процессе пуринового метаболизма. Ксантиноксиредуктаза существует как одна из двух взаимно преобразующихся, но функционально отличных форм, вторая из которых - ксантиндегидрогеназа или ксантиноксидаза (XD).[39] В то время как XD необходим НАД⁺ в качестве акцептора электронов, XO вместо этого восстанавливает молекулярный O2, тем самым генерируя супероксидные радикалы.[40] Преобразование ХD в ХО происходит либо через обратимое окисление тиолов сульфгидриловых остатков ХО, либо через быстрое и необратимое протеолитическое расщепление одного сегмента ХD при гипоксии, ишемии или в присутствии разнообразных провоспалительных медиаторов, например фактора некроза опухоли- α (tumor necrosis factor,TNF-α).[8,39] Следует отметить, что первый путь обеспечивает механизм, посредством которого XO-активность может увеличиваться в ответ на оксидативный стресс. Интересно, что XO может также существовать в молибден-дефицитной форме, в состоянии которой не может использоваться ксантин в качестве субстрата, но тем не менее может генерировать супероксид за счет НАДН.[6] XO экспрессируется в большом количестве на поверхности эндотелия многих органов, включая сердце человека. Было предположено, что эндогенный уровень образования АФК ксантиноксидазой в сердце может быть низким, но в условиях патологии продукция радикалов в ХО-насыщенных органах, таких как печень и кишечник, значительно увеличивается, что впоследствии повреждает эндотелиальные клетки.[40] Многие экспериментальные данные подтверждают важную роль ХО в образовании АФК при повреждении миокарда во время ишемии-реперфузии.[36] Во время ишемии ХD необратимо преобразуется в ХО, тем самым подготавливая систему для запуска микроваскулярного воспаления через образование АФК. АФК, генерируемые из XO, могут вызывать местное накопление и активацию нейтрофилов, приводя к последующему усилению образования АФК (с помощью НАДФН-оксидазы нейтрофилов) и, в конечном итоге, сердечной дисфункции. Усиление экспрессии генов и увеличение активности ХО были показаны как на модели сердечной недостаточности у собак, так и человеческой сердечной недостаточности в конечной стадии. Лечение с применением аллопуринола улучшало сократительную функцию сердца.[8,40] Таким образом, установлено, что увеличение продукции O₂ ^{- ·}, опосредованной XO, приводит к эндотелиальной дисфункции, запускает редокс сигнальный каскад, что приводит к изменению экспрессии генов.[35]

Дата добавления: 2015-07-15