Клиническая картина сахарного диабета.

Диагностика явного (манифестного) диабета, как правило, не вызывает затруднений. Больные предъявляют характерные жалобы на сухость во рту, полифагию (повышенный аппетит), чрезмерную жажду (полидипсия), полиурию, похудание (при ИЗД), сонливость, общую слабость, наклонность к инфекции (фурункулез, парадонтоз); у некоторых женщин отмечается зуд кожи в области наружных гениталий, у мужчин – баланит. При обследовании выявляются гипергликемии и глюкозурия, которая служит причиной полиурии.

Гипергликемия обусловлена снижением утилизации глюкозы вследствие недостатка секреции инсулина или снижения биологического действия инсулина в тканях - мишенях (повышения инсулинорезистентности, что связано как с уменьшением количества рецепторов и их аффинности к инсулину, так и с уменьшением количества транспортеров глюкозы).

Гипергликемия в свою очередь приводит к глюкозурии. Известно, что полная реабсорбия глюкозы в канальцах почек происходит при уровне глюкозы в крови, не превышающем 8,88 ммоль/л (160 мг/100 мл). Превышение этой концентрации становится причиной выделения глюкозы с мочой.

Полиурия, которая в некоторых случаях достигает 8-9 л в сутки (но чаще не превышает 3-4 л), является следствием осмотического диуреза, который обусловлен высокой концентрацией глюкозы в моче.

Сухость во рту, сильная жажда связаны, с одной стороны, с обезвоживанием организма вследствие избыточного выделения жидкости через почки, а с другой – с повышением концентрации в крови глюкозы, мочевины, натрия. При диабете наблюдается угнетение функции слюнных желез.

Наряду с гипергликемией при сахарном диабете выявляются и другие обменные нарушения: гиперлипемия, гиперлактацидемия, гиперкетонемия, гипергликемия, развивающаяся вследствие снижения утилизации глюкозы при абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности. Гиперлипемия обусловлена повышенным липолизом под влиянием контринсулиновых гормонов (катехоламины, глюкагон, СТГ и др.) и проявляется увеличением содержания холестерина, фосфолипидов, неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК), триглицеридов и липопротеидов. Гиперлактацидемия связана с избыточном поступлением лактата из скелетных мышц, почек, легких, что приводит к изменению отношения пируват/лактат. Печень при диабете не в состоянии утилизировать, т.е. превратить в гликоген, такое повышенное количество лактата, что и приводит к увеличению его уровня в крови. Повышенный липолиз и увеличенное поступление липидов в печень, где они усиленно окисляются, приводят к увеличению образования кетоновых тел и гиперкетонемии. Образующийся в процессе окисления жирных кислот ацетил-КоА при недостатке инсулина меньше окисляется в лимоннокислом цикле и превращается в ацетоацетил-КоА, а затем в b-оксимасляную кислоту и ацетон, создавая состояние, называемое диабетическим кетоацидозом.

Нарушение толерантности глюкозы при отсутствии клинических признаков заболевания может не обнаруживаться в течение ряда лет. Клинические симптомы ИЗД развиваются, как правило, остро, чаще у лиц молодого возраста. Во многих случаях выявляется сезонность заболевания (весенне-зимний и осенний период, которые обычно сопровождаются увеличением заболеваемости сезонными вирусными инфекциями). У большинства больных ИЗД развивается вслед за “вторым скачком” роста (пубертатный период), во время которого могут наблюдаться гипогликемии. Нередко лица, страдающие диабетом этого типа, поступают в прекоматозном или коматозном состоянии в больницу, где у них впервые диагностируется заболевание. В этой связи у всех больных, поступающих в стационар в состоянии комы, должно определяться содержание сахара в крови и моче.

У больных ИНЗД заболевание, как правило, развивается медленно, в течение нескольких недель или месяцев, а нередко впервые диагностируется во время профилактических осмотров или при обращении к врачу по поводу кожного зуда, фурункулеза и других заболеваний. Некоторые больные отмечают, что капли мочи на белье и обуви оставляют при высыхании белые пятна.

Иногда диабет диагностируется при первичном обращении больного к врачу уже по поводу осложнений этого заболевания: нарушение зрения, катаракта, заболевания периферических сосудов (ангиопатии), нейропатии, нарушение функции почек, импотенция.

По тяжести течения явный диабет делится на легкий, средней тяжести и тяжелый.

К диабету легкой степени (I степень) относят случаи сахарного диабета, при котором компенсация диабета (нормогликемия и аглюкозурия) достигается только диетой. Как правило, это сахарный диабет II типа.

Диабет средней тяжести (II степень) характеризуется возможностью достижения компенсации углеводного обмена инсулинотерапией или применением пероральных сахароснижающих средств.

Тяжелым течение диабета (III степень) считается при наличии выраженных поздних осложнений – микроангиопатии (пролиферативная ретинопатия, нефропатия II и III стадий), нейропатии. Сюда же относятся случаи лабильного течения диабета.

Состояние углеводного обмена при сахарном диабете характеризуется компенсацией и декомпенсацией. Компенсация – это состояние, при котором под влиянием лечения диабета достигнуты нормогликемия и аглюкозурия.

Субкомпенсация – течение диабета, сопровождающееся умеренной гипергликемией (содержание глюкозы в сыворотке крови не более 13,9 ммоль/л, или 250 мг на 100 мл), глюкозурией, не превышающий 50 г в сутки, и отсутствием ацетонурии.

Декомпенсация – течение диабета, при котором количество глюкозы в сыворотке крови превышает 13,9 ммоль/л (более 250 мг на 100 мл), а в моче – более 50 г в сутки при наличии различной степени ацетонурии (кетоза).

У некоторых больных отмечается инсулинрезистентность, т.е. такое состояние, когда для достижения нормального биологического эффекта инсулина (состояние нормогликемии) требуются значительно более высокие дозы гормона, или такое состояние, при котором нормальное количество гормона (инсулина) вызывает лишь субнормальный гормональный эффект.

В норме поджелудочная железа вырабатывает 30-45 ЕД инсулина, и для компенсации углеводного обмена после панкреатэктомии требуется именно такое количество инсулина. Однако у некоторых больных диабетом для нормализации углеводного обмена требуются гораздо большие дозы инсулина. Некоторые ученые под инсулинрезистентностью понимают состояния, требующие введения 100 ЕД инсулина в сутки при отсутствии кетоацидоза. По мнению В.Г. Баранова и соавт. (1977), к инсулинрезистентным следует относить случаи сахарного диабета, при которых для компенсации углеводного обмена требуется 200 ЕД и более инсулина в сутки.

Причины инсулинрезистентности различны. Ее развитие может быть связано с нарушением образования инсулина (секреция инсулина с нарушенной молекулярной структурой или нарушение процессов конверсии проинсулина в инсулин), наличием антагонистов инсулина (повышение секреции СТГ, кортизола, глюкагона, катехоламинов, антитела к инсулину, антитела к рецепторам инсулина), изменением количества рецепторов или чувствительности периферических тканей (уменьшение количества рецепторов или изменение их аффинности к инсулину, нарушения трансдукции гормонального сигнала, пострецепторные дефекты, в частности нарушение гексозаминового пути – обмена глютамина).

Причиной инсулинрезистентности может быть нарушение ответа периферических тканей-мишеней и печени к инсулину, нарушение различных пострецепторных механизмов, включая изменение транспорта глюкозы через клеточную мембрану (см.глюкозные транспортеры) и др. С другой стороны, инсулинрезистентность при ИЗД может быть связана с развитием антител к инсулину или к его компонентам, содержащимся в коммерческих препаратах инсулина. Инсулинрезистентность необходимо отличать от псевдоинсулинрезистентности, которая наблюдается при неправильном питании больных сахарным диабетом, когда вследствие увеличения в диете углеводов и для компенсации углеводного обмена приходится повышать дозы инсулина.

Необходимо отметить, что у части больных (по данным В.Г. Баранова, до 10%) наблюдается лабильное течение диабета. Характерными особенностями его являются полное отсутствие остаточной секреции инсулина, склонность к кетозу и развитие гипогликемии даже при незначительной передозировке инсулина. Чаще этот тип диабета встречается у больных в возрасте 20 лет, но описаны многочисленные наблюдения и у лиц старшего возраста. Антитела к инсулину при этом типе диабета, как правило, определяются в более низких концентрациях, чем у больных. при стабильном течении диабета.

Некоторые ученые развитие лабильного диабета связывают с повышенной секрецией СТГ и глюкагона или с повышением чувствительности периферических тканей к эндогенному СТГ. По мнению Сомоджи, развитие лабильного диабета связано с передозировкой инсулина, которая является причиной гипогликемии (часто недиагностируемой). Она вызывает “рикошетную” гипергликемию, в развитии которой участвуют контринсулиновые гормоны (катехоламины, глюкагон, СТГ). Часто у этих больных субклиническая гипогликемия наступает ночью во сне, а развивающаяся вслед за этим гипергликемия, которая выявляется у больных натощак в утренние часы, расценивается как следствие недостаточной компенсации нарушенного углеводного обмена и становится показанием к увеличению количества экзогенного инсулина. Однако это мероприятие не только не стабилизирует, а, наоборот, ухудшает течение диабета.

Причинами “лабильного” диабета могут быть нестабильная физическая нагрузка и ограничение физической активности. Больные с таким течением диабета нуждаются в повышенном внимании, так как частая смена уровня сахара крови (от гипо- до гипергликемии) вызывает глубокие нарушения углеводного обмена и ускоряет развитие осложнений диабета (макро- и микроангиопатии, нейропатии и др.).

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы при диабете являются одной из главных причин смерти при этом заболевании. Они могут встречаться с клиникой преимущественного поражения сердца (инфаркт миокарда и кардиомиопатия) или сосудов – ангиопатия (микро- и макроангиопатия).

Среди поздних осложнений сахарного диабета первое место по частоте занимают сосудистые ангиопатии, являющиеся наиболее частой причиной инвалидизации и летальности при сахарном диабете. Диабетические ангиопатии включают в себя поражение крупных и средних сосудов (макроангиопатия) и поражение капилляров, артериол и венул (микроангиопатия).

Поражение крупных сосудов у больных диабетом встречается в виде: а) атеросклероза – жировые бляшки на интиме; б) кальцифицирующего склероза Минкеберга; в) диффузного фиброза интимы. Эти формы поражения встречаются в коронарных, мозговых, почечных артериях и артериях верхних и нижних конечностей. Атеросклеротическое поражение артерий крупного и среднего калибра практически не отличаются от атеросклеротического поражения таких сосудов у лиц без сахарного диабета, за исключением того, что при диабете такие изменения развиваются значительно в более раннем возрасте, чем при его отсутствии.

Для диабета характерно, что наряду с поражением сосудов крупного и среднего калибра происходят большие изменения в артериолах диаметром 0,33 мм и менее, стенка которых состоит из интимы, внутренней эластической мембраны, а средний слой представлен в основном гладкомышечными клетками. Функция артериол заключается в регуляции периферического кровообращения путем изменения периферического сопротивления в сосудах. При диабете в этих сосудах развивается пролиферация и гиалинизация интимы, приводящая к сужению их просвета, что способствует развитию ишемии периферических тканей. Это связано с генерализованным процессом и более ограниченной возможностью развития коллатерального кровообрашения при сахарном диабете.

Диабетическая макроангиопатия характеризуется образованием на интиме артерий крупного и среднего калибра атеросклеротических бляшек, которые могут кальцифицироваться и изъязвляться, способствуя локальному тромбообразованию, окклюзии просвета сосуда с развитием инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровобращения. Причиной смертности почти 50% больных диабетом является инфаркт миокарда. Характерной его особенностью является более частое развитие атипических клинических форм – безболевой или малоболезненной (гастралгической) и синкопальной. Прогноз инфаркта миокарда у больных диабетом менее благоприятный, чем при отсутствии этого заболевания.

Большую терапевтическую проблему представляет часто наблюдающееся сочетание инфаркта миокарда и кетоацидоза, причем каждое из этих патологических состояний в одинаковой мере может привести к развитию кетоацидоза, а последний – способствовать возникновению инфаркта миокарда. Если у больных, не страдающих диабетом, атеросклероз поражает только крупные сосуды (аорта, подвздошные артерии), то при диабете поражаются и более мелкие артерии (подколенная, большеберцовая, тыльная артерия стопы). Диагностировать ранние стадии поражения этих сосудов помогают кожная термометрия симметрических участков конечностей, капилляроскопия, артериальная осциллография, прямая и объемная сфигмография, реовазография, допплерография.

Нарушение кровообращения в пораженных сосудах нижних конечностей ведет к трофическим изменениям кожи голени и стопы и гангрене, локализующейся в первую очередь в области 1 пальца. Характерно для диабета развитие сухой гангрены с незначительно выраженным болевым синдромом или с его отсутствием. Поражение нижних конечностей при диабете носит название синдрома диабетической стопы, развитие которого обусловлено патологическими изменениями периферической и автономной нервной системы, артериального и в большей степени микроциркуляторного кровообращения. В зависимости от преобладающего нарушения функции указанных систем различают нейропатическую, ишемическую или смешанную форму синдрома диабетической стопы.

Повреждение мелких сосудов при диабете – микроангиопатия – характеризуется утолщением базальной мембраны, пролиферацией эндотелия и отложением избыточного количества РАS-положительных веществ. Базальная мембрана в настоящее время расссматривается как внеклеточный матрикс, состоящий из гликопротеинов и протеогликанов; большая часть этого матрикса представлена коллагеном IV типа и ламинином, который является неколлагеновым гликопротеином с мол.м. около 900 кДа. Иммунологическими методами in vitro показано, что как ламинин, так и коллаген IV типа образуются различными клетками, причем образование этих белков модулируется гормоном роста.

Наряду с указанными изменениями (утолщение базальной мембраны в эндотелиальных клетках и перицитах) идентичные нарушения встречаются в сосудах сетчатки и капиллярах клубочка почек, где наряду с утолщением базальной мембраны капилляров происходит образование в их мезангии узелков, содержащих вещество базальной мембраны.

Аналогичные изменения встречаются в капиллярах других тканей и органов (сердце, нервы, кожа, ЦНС и др.). Диабетическая микроангиопатия становится причиной развития прежде всего ретинопатии, нейропатии. Утолщение базальной мембраны сосудов не зависит от возраста, в котором развился диабет, степени его тяжести, остаточной способности b-клеток к секреции инсулина, частоты кетоацидотической комы, характера проводимой сахароснижающей терапии.

Механизм развития микроангиопатий пока неизвестен. Считается, что утолщение базальной мембраны сосудов микроциркуляторного русла может быть следствием нескольких причин и в первую очередь – нарушений углеводного обмена.

Гипергликемия – одна из основных причин биохимических нарушений, лежащих в основе изменений сосудистой стенки. Гипергликемия приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки, позволяя белкам плазмы выходить в экстравазальное пространство. Именно нарушением проницаемости объясняется факт накопления белков плазмы в стенки капилляров, артериол и экстрасосудистого матрикса. Накопление белков способствует экспансии мезангиального матрикса в сосудах (включая почки), приводя в последующем к окклюзии сосудов.

Гипергликемия также приводит к увеличению обмена глюкозы посредством сорбитолового пути с образованием при этом повышенного количества сорбитола и фруктозы, которые в свою очередь способствуют внутриклеточному накоплению жидкости, отёку и разрыву мембраны клетки с нарушением вначале её функции, а затем её гибели. Именно гипергликемия ответственна за снижение внутриклеточного количества миоинозитола, диацилглицерина и активности протеинкиназы С.

Повышенный уровень глюкозы является причиной гликозилирования белков и накопления продуктов конечного гликозилирования, которые являются первичным инициирующим моментом, приводящим к каскаду последовательных событий в стенке сосуда, приводящим к морфологическим и структурным изменениям. Продукты конечного гликозилирования (присоединение глюкозы к аминной – NH2 группе аминокислоты лизина любого белка) связываются необратимо с белками, изменяют свойства и качества соответствующего белка. Длительноживущие белки (коллаген и др.) ответственны за многие функциональные свойства базальной мембраны, включая проницаемость сосудистой стенки, функцию “сита” и др. Избыточное накопление в таких белках продуктов конечного гликозилирования приводит к нарушению проницаемости сосудистой стенки, накоплению во внесосудистом матриксе гликозилированных альбумина, иммуноглобулинов и соответственно иммунных комплексов. Такие комплексы становятся “чужеродными” для организма, что вовлекает в процесс иммунокомпетентные клетки организма. Белки, содержащие продукты конечного гликозилирования, взаимодействуют с рецепторами макрофага, который в ответ на это синтезирует и секретирует серию цитокинов (фактор некороза опухолей, Ил-1, ИФР-1), способствующих в свою очередь пролиферации клеток и матрикса сосудистой стенки. Эти же продукты при взаимодействии с рецепторами эндотелиальных клеток способствуют повышенному синтезу в них таких клеточных факторов, как например, эндотелин-1, который является мощным вазоконстрикторным фактором, приводящим к местному тромбозу. При этом в эндотелиальных клетках снижается синтез простациклина. Наряду с этим под влиянием накопления конечных продуктов гликозилирования в тромбоцитах увеличивается синтез тромбоксана. Изменяется соотношение простациклина и тромбоксанов в сторону увеличения последних, что также является дополнительной причиной нарушения микроциркуляции, повышенного тромбообразования. Как следствие перечисленного развивается так называемый ДВС синдром, или синдром диффузного внутрисосудистого свертывания.

Взаимодействие продуктов конечного гликозилирования с рецепторами гладких мышц сосудистой стенки с участием фибробластов приводит к пролиферации последних, увеличению матрикса и накоплению мезангиальных клеток.

Помимо этого, дополнительным компонентом, участвующим в патогенезе сосудистых изменений (особенно в крупных сосудах) при сахарном диабете, является нарушение липидного обмена. В последнее время вместо термина гиперлипидемия при сахарном диабете предложен термин дислипидемия. При этом действительно имеет место не только количественное изменение различных липидов, но и их качественное различие (изменение размера, плотности и др.). Повышение уровня холестерина, липопротеидов низкой, очень низкой и средней плотности, триглицеридов; нарушение обмена аполипопротеинов, нарушение перекисного окисления липидов и избыточное образование высокотоксичных гидроперекисей, свободных радикалов и др. также способствуют значительным изменениям, происходящим в сосудистой стенке.

Нарушение состава и утолщение базальной мембраны капилляров являются следствием: а) нарушения обмена полисахаридов (гликогена) или комплекса полисахаридов (мукополисахаридов) в базальной мембране капилляров и соединительной ткани сосудистой стенки; б) снижения способности эритроцитов к деформации в период прохождения по капилляру, что приводит к повышению давления в них; в) отложения в базальной мембране иммунных комплексов; г) повышения проницаемости сосудистой стенки для белков плазмы; е) ухудшения кровотока, ведущего к гипоксии и ухудшению питания эндотелия.

Таким образом, патогенез развития диабетической микроангиопатии сложен и еще окончательно не установлен. Предполагается, однако, что наряду с перечисленными факторами, которые связаны с нарушением обмена углеводов и других сопряженных с ним видов обмена, в патогенезе микроангиопатией принимают участие наследственные факторы. Эти факторы пока не идентифицированы, однако их значение в развитии микроангиопатией несомненно.

Сосудистые поражения наблюдаются при всех формах сахарного диабета. Исключение составляет диабет при гемохроматозе, при котором отсутствие ангиопатии объясняется либо поздним развитием нарушений углеводного обмена, вследствие чего ангиопатия не успевает развиться, либо первичным поражением печени, изменяющим определенным образом неблагоприятное влияние сахарного диабета на сосуды (известно, что постоянно наблюдающееся при диабете повышение уровня b-липопротеинов при гемохроматозе отсутствует).

Особенность поражения сосудистой системы при диабете заключается также в том, что у молодых людей, даже с длительно существующим диабетом, ангиопатии могут ограничиваться только поражением капилляров и артериол, в то время как у больных более старшего возраста микроангиопатии обычно сочетаются с атеросклерозом. Диабетическая микроангиопатия представляет собой диффузный генерализованный патологический процесс, поражающий всю микрососудистую систему организма, однако особенно часто и глубоко поражаются микрососуды почек и сетчатки глаз.

Диабетическая ретинопатия. Гистологически поражение сосудов сетчатки включает все признаки, общие для диабетической микроангиопатии любой локализации: изменение структуры и утолщение базальной мембраны, снижение жизнеспособности и пролиферацию эндотелиальных клеток, явления дегенерации и потерю перицитов, развитие микроаневризм и ухудшение состояние сосудов. Эти изменения сопровождаются и другими специфическими изменениями, зависящими, вероятно, от местных условий миркоциркуляции (замедление ретинального кровотока и др.).

Самым характерным офтальмоскопическим проявлением диабетической ретинопатии служат микроаневризмы – цилиндрические выпячивания и расширения капиллярных стенок, расположенные проксимально в венозных посткапиллярах сетчатки. Микроаневризмы могут наблюдаться и при гипертонической болезни или после тромбоэмболии сосудов сетчатой оболочки, но они в таких случаях располагаются, как правило, на периферии сетчатки, поражают прекапилляры, бывают более массивными и регрессируют, чего не наблюдается при сахарном диабете. Наряду с расширением капилляров и микроаневризмами выявляются облитерация капилляров и различной величины кровоизлияния. Результатом перечисленных нарушений является ишемия сетчатки, которая вызывает новообразование сосудов. Такие новообразованные сосуды в большей степени, чем нормальные, склонны к последующим как преретинальным кровоизлияниям, так и кровоизлияниям в стекловидное тело.

В настоящее время принята классификация диабетической ретинопатии, рекомендованная ВОЗ, в соответствии с которой различают непролиферативную, или простую, препролиферативную и пролиферативную стадии.

1-я стадия (простая, или непролиферативная) характеризуется расширением вен и капилляров, наличием микроаневризм, множеством ретинальных кровоизлияний, которые располагаются преимущественно в парамакулярной зоне; единичные твердые экссудаты. Зрение не нарушено.

2-я стадия (препролиферативная) сопровождается более выраженными изменениями: множественные ретинальные кровоизлияния, твердые и образующиеся мягкие экссудативные очаги в ишемизированных зонах. Изменения на сетчатке захватывают не только парамакулярную, но и макулярную область, что сопровождается снижением остроты зрения.

3-я стадия (пролиферативная), при которой кроме перечисленного выявляется новообразование сосудов не только по всему полю сетчатки, но и в области диска зрительного нерва и с проникновением последних в стекловидное тело. Эти изменения сочетаются с наличием твердых экссудатов. Повторные преретинальные кровоизлияния и кровоизлияния в стеловидное тело приводят к развитию витреоретинальных тяжей, с последующей возможной тракционной отслойкой сетчатки и потерей зрения.

Среди отечественных классификаций ретинопатии следует отметить работу Л.А. Кацнельсона (1979), в которой он предлагает подразделять диабетическую ретинопатию: 1) на препролиферативную форму, в том числе васкулярную, экссудативную с отеком макулы и геморрагическую фазу; 2) на пролиферативную форму с неоваскуляризацией, с глиозом и с рубцеванием и ретракцией стекловидного тела. Однако во всем мире, как и в нашей стране, используется классификация ВОЗ, которая позволяет не только своевременно диагностировать ретинопатию, но и в зависимости от ее стадии проводить соответствующую терапию.

Диабетическая нефропатия. Основу патоморфологических изменений при диабетической нефропатии составляют, как и в других сосудистых бассейнах, клеточная пролиферация эндотелия и утолщение базальной мембраны.

С морфологической точки зрения различают два основных вида поражений почечных клубочков при диабете – узелковый и диффузный. Чаще наблюдается по всей почке утолщение базальной мембраны, при котором диффузный гломерулосклероз (интракапиллярный) прогрессирует довольно медленно и редко (и довольно поздно) приводит к почечной недостаточности. Вторая форма, узелковая, наблюдается, как правило, уже с самого начала заболевания диабетом (чаще инсулинзависимого типа) и быстро прогрессирует с развитием диабетических гломерулокапиллярных микроаневризм, расположенных на периферии или в центре клубочка, суживающих или полностью закупоривающих просвет капилляров.

Микроаневризмы организуются в узелки Киммельстила – Уилсона, которые описаны как гиалиновые узелки, содержащие значительное количество ядер мезангиальных клеток и гиалиновый матрикс. Узелковые поражения встречаются приблизительно у 25% больных диабетом, при этом, как правило, одновременно наблюдаются явления диффузного диабетического гломерулосклероза.

Исследования показывают, что через 4-5 лет после манифестации диабета в почках обнаруживаются явления диффузного диабетического гломерулосклероза, а через 15-20 лет от начала болезни эти изменения в различной степени выявляются у 43-45% больных.

В патогенезе диабетической нефропатии участвуют несколько факторов: гипергликемия и связанное с ней неферментативное гликозилирование белков мембраны и нарушение синтеза гликозаминогликанов, включая синтез гепарансульфата, ламинина, фибронектина, энтактина; дислипидемия; внутриклубочковая гипертензия и повышение скорости клубочковой фильтрации; нарушение трансмембранного транспорта катионов и др.

Независимо от характера поражения – диффузного или узелкового – наравне с изменениям клубочковых капилляров наблюдаются поражения артериол с утолщением интимы, с отложением в межкапиллярном пространстве (мезангиум клубочков) липидов и белков, способствующих развитию склеротических изменений, приводящих к окклюзии клубочков, атрофии почечных канальцев и нарушению фильтрационной функции почек. Поражения касаются как приносящего, так и выносящего сосудов, что особенно характерно для диабета.

Классификация стадий диабетической нефропатии, предложенная C.E. Mogensen и соавт. (1983), базируется на лабораторно-клинических данных.

Гиперфункциональная гипертрофия (1-я стадия). Она выявляется уже при диагностике диабета и сопровождается увеличением размера клубочков и почек. Характеризуется гиперперфузией, гиперфильтрацией и нормоальбуминурией (менее 30 мг/сут). Выявляемая в некоторых случаях микроальбуминурия обратима при проведении инсулинотерапии. Скорость клубочковой фильтрации высокая, но также обратима.

Стадия начальных структурных изменений (2-я стадия) без клинических проявлений, она появляется через 2-5 лет от начала манифестации диабета и характеризуется утолщением базальной мембраны клубочков и увеличением объема мезангиума; проявляется гиперфильтрацией и нормоальбуминурией (менее 30 мг/сут). Микроальбуминурия выявляется при декомпенсации диабета и при физической нагрузке. Скорость клубочковой фильтрации достоверно повышена.

Начинающаяся нефропатия (3-я стадия). Развивается более чем через 5 лет от начала заболевания и типично – через 10-15 лет лет. Микроальбуминурия постоянная. Скорость клубочковой фильтрации умеренно повышена или в норме. Артериальное давление имеет тенденцию к повышению, особенно при физической нагрузке.

Клиническая нефропатия (4-я стадия) обнаруживается у 30-40% больных ИЗД через 15-20 лет от начала заболевания. Микроальбуминурия перерастает в клиническую протеинурию (содержание белка более 0,5 г в сутки), а скорость клубочковой фильтрации снижается; почти постоянной является артериальная гипертензия.

Конечная стадия почечной недостаточности, или стадия уремии (5-я стадия), характеризуется очень низкой скоростью клубочковой фильтрации (меньше 10 мл/мин); тотальным диффузным или узелковыи гломерулосклерозом.

Первые три стадии диабетической нефропатии являются доклиническими и протекают без клинической симптоматики. Объективным признаком наличия в этот период нефропатии является микроальбуминурия. При тщательном контроле гликемии и нормализации внутрипочечной гемодинамики и объема почек, что может быть достигнуто при длительном применении ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, возможны стабилизация и замедление прогрессирования нефропатии. Появление же протеинурии указывает на значительный деструктивный процесс в почках, при котором около 50-75% клубочков уже склерозировано, а морфологические и функциональные изменения приняли необратимый характер. Показано, что с этого времени (появление протеинурии) скорость клубочковой фильтрации прогрессивно снижается со скоростью 1 мл/мин в месяц или около 10 мл/мин в год, что приводит к конечной стадии почечной недостаточности через 7-10 лет с момента появления протеинурии. На стадии клинического проявления нефропатии практически не удается никакими терапевтическими вмешательствами замедлить прогрессирование нефропатии и время наступления ее уремической стадии.

Клинические проявления диабетической нефропатии находятся в большой зависимости от типа диабета. При ИЗД первым симптомом является протеинурия, которая вначале редко превышает 1 г/л и не сопровождается изменениями мочевого осадка, отеками и артериальной гипертензией. Но почти всегда уже в этой стадии наблюдаются явления ретинопатии. В дальнейшем появляются другие симптомы, которые постоянно нарастают: протеинурия доходит до 10 г/л, развивается гипоальбуминурия, отеки и артериальная гипертензия. Часто при этом наблюдаются признаки нейропатии (нарушение чувствительности, боли, снижение сухожильных рефлексов). Все эти клинические явления сопровождаются увеличением общего количества липидов, особенно холестерина, в то время как уровень общего белка снижен (нефротический синдром). Постепенно развиваются нарушения концентрационной и выделительной функций почек.

В стадии хронической почечной недостаточности могут значительно снижаться гликемия, глюкозурия и потребность в инсулине вследствие уменьшения скорости деградации инсулина и его экскреции с мочой.

При ИНЗД чаще всего диабетическая нефропатия на протяжении многих лет проявляется небольшой или умеренно выраженной протеинурией.

Кроме специфических изменений в почках, при сахарном диабете часто наблюдаются их воспалительные заболевания. В моче таких больных определяется бактериурия, которая протекает бессимптомно или с клинической картиной пиелонефрита. Гнойный пиелонефрит у больных сахарным диабетом встречается в виде апостематозного нефрита, абсцесса или карбункула почек. Некротический папиллит или некроз почечных сосочков обусловлен также пиелонефритом. Нередко присоединяется цистит. Этому способствует не только наличие глюкозурии (среда для размножения микробов), но и автономная нейропатия, приводящая к синдрому неполного освобождения мочевого пузыря.

Инфекция почек может вести к образованию абсцесса или карбункула почки, который может протекать с клинической картиной холецистита, аппендицита, панкреатита и т.д. Септический характер температурной кривой и относительная резистентность к антибиотикотерапии, несмотря на отсутствие типичного болевого синдрома (автономная нейропатия), являются индикаторами возможного абсцесса или карбункула почки. Ультразвуковое исследование в части случаев помогает установить правильный диагноз, а оперативное лечение спасает жизнь больным.

Помимо этого, при сахарном диабете встречается гидронефроз, обусловленный “атоническим” (нейрогенным) мочевым пузырем.

Диабетическая нейропатия. Поражение нервной системы при диабете принято называть нейропатиями или полинейропатиями. Нейропатии являются наиболее частыми осложнениями диабета, частота которых коррелирует с длительностью заболевания. Как правило, при диабете характерно множественное поражение периферических нервов, но в некоторых случаях может развиваться диабетическая мононейропатия. При этом может быть поражение черепных или краниальных (3-я, 4-я и 6-я пара краниальных нервов) или крупных периферических нервов (бедренного, седалищного, срединного или лучевого нерва). Многочисленными исследованиями показано, что при манифестации диабета у 3,5-6,1% больных уже имеются определенные признаки диабетической нейропатии. Через 5 лет от начала заболевания они выявляются у 12,5-14,5% больных; через 10 лет – у 20-25%, через 15 лет – у 23-27%, через 25 лет – у 55-65%. Причем частота полинейропатии зависит от метода диагностики поражений нервной системы. Так, при применении элекрофизиологических методов исследования и миографии частота поражений функции периферических нервов увеличивается до 70-90%. Более часто при сахарном диабете встречается поражение вегетативной нервной системы.

Предложено несколько клинических классификаций диабетической нейропатии, в соответствии с которыми поражение нервной системы подразделяется на несколько синдромов.

1. Синдром периферической (двусторонней) нейропатии: а) преимушественное поражение чувствительных нервов; б) преимушественное поражение двигательных нервов; в) комбинированное поражение чувствительных, двигательных и вегетативных нервов.

2. Синдром проксимальной (симметричной или асимметричной) нейропатии двигательных нервов: а) черепных или краниальных нервов; б) периферических нервов.

3. Синдром полирадикуло- и плексопатии.

4. Синдром автономной (вегетативной) нейропатии.

Представленная классификация основывается на наличии клинических проявлений нейропатии. Однако при обследовании больного с помощью различных чувствительных методов часто выявляются нарушения некоторых функций нервной системы при отсутствии жалоб больных и клинических проявлений. В этой связи, как нам представляется, правомерно подразделять нейропатию на субклиническую и клиническую стадии.

КЛАССИФИКАЦИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ

I. Субклиническая стадия нейропатии

А. Нарушенные электродиагностические тесты: снижение проводимости нервного импульса чувствительных и двигательных периферических нервов; снижение амплитуды нервно-мышечных индуцированных (вызванных) потенциалов.

Б. Нарушенные чувствительные тесты: вибрационный, тактильный тест, тепловая и холодовая пробы.

В. Нарушенные функциональные тесты автономной нервной системы: нарушение функции синусового узла и нарушение ритма сердечной деятельности, изменение потоотделения и зрачкового рефлекса.

II. Клиническая стадия нейропатии

А. Центральная: энцефалопатия, миелопатия

Б. Периферическая диффузная нейропатия

1. Дистальная симметрическая сенсорно-двигательная полинейропатия

– первичная нейропатия мелких волокон

– первичная нейропатия крупных нервных стволов (больших волокон)

– смешанная

– проксимальная амиотрофия

В. Диффузная автономная нейропатия

1. Нарушенный зрачковый рефлекс

2. Нарушение потоотделения

3. Автономная нейропатия мочеполовой системы: “нервный мочевой пузырь” – дисфункция мочевого пузыря и половая дисфункция

4. Автономная нейропатия желудочно-кишечного тракта: атония желудка, атония желчного пузыря, диарея

5. Автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы

6. Бессимптомная гипогликемия

Г. Локальная нейропатия

1. Мононейропатия

2. Множественная мононейропатия

3. Плексопатия

4. Радикулопатия

5. Нейропатия черепных (краниальных) нервов

I пара – обонятельный нерв

II пара – зрительный нерв

Группа глазодвигательных нервов: III, IV, VI пары

V пара – тройничный нерв

VII и VIII пара – лицевой нерв

IX и X пары – языкоглоточный и блуждающий нервы

Нарушение чувствительности периферических нервов – наиболее частая форма диабетической нейропатии. При этом больные предъявляют жалобы н слабость и чувство тяжести, как правило, в симметричных участках нижних конечностей и различной степени выраженности боли, чувство “жжения”, стреляющие или диффузные боли, а также на наличие судорог в мышцах (чаще в икроножных мышцах голени), изменение чувствительности в виде парестезии, дизтезии (дизестезии), алллодинии (контактной чувствительности). Наблюдается снижение всех видов чувствительности: температурной, болевой, вибрационной. При обследовании выявляются различные нарушения температурной или тактильной чувствительности: гипестезии, гиперальгии или гипальгии, снижения вибрационной чувствительности, которые определяются в виде “рваных перчаток и носков”. Чаще эти нарушения наблюдаются на стопах. Характерны при этом парестезии, а болевой синдром проявляется в большей степени в нижних конечностях по ночам. Сравнительно часто может выявляться атаксия, которая обычно неправильно расценивается как проявления нарушений функции мозжечка и неустойчивость в позе Ромберга, что свидетельствует о нарушении функции проприоцептивных длинных волокон. Диабетические полинейропатии чаще сочетаются с болями локального характера. Однако в дальнейшем болевая чувствительность может изменяться, снижаться или исчезать. Характерным для нейропатической формы диабетической стопы является снижение болевой и температурной чувствительности, что и является причиной снижения внимания к травматическим факторам стопы (узкая обувь, вросший ноготь и др.) и последующего развития изъязвлений, течение которых торпидное и их прогноз может быть неблагоприятный.

Нарушение функции двигательных нервов проявляется наличием слабости и уменьшением объема периферических мышц – предплечья, кисти, стопы, снижение или иногда даже исчезновение коленного рефлекса и рефлекса с ахиллова сухожилия.

При комбинированном поражении периферических нервов имеются симптомы нарушения как чувствительных, так и двигательных нервов.

Асимметрическая (иногда симметрическая) нейропатия проявляется нарушением функции изолированных (реже множественных) черепных (краниальных) нервов. Чаще поражаются глазодвигательные нервы. Тройничный нерв поражается реже, но нарушение его функции может сочетаться с поражением 3-й и 6-й пары черепных нервов.

Полирадикулопатия проявляется острой болью и снижением кожной чувствительности сегментарной локализации. Этому могут предшествовать парестезии. Иногда такие состояния расценивают как “корешковый” синдром. Больные могут поступать по скорой помощи с диагнозом инфаркта миокарда, острого аппендицита, холецистита или язвы желудка.

Автономная (вегетативная) нейропатия проявляется в виде нарушений сердечно-сосудистой системы (безболевой инфаркт миокарда, ортостатическая гипотония, нарушение сердечного ритма), нарушений функции мочеполовой системы (импотенция, ретроградная эякуляция, атония мочевого пузыря); нарушений функции желудочно-кишечного тракта (атония желудка, желчного пузыря, дисфункция пищевода, тонкого и толстого кишечника).

В основе различных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы лежит симпатическая денервация кровеносных сосудов. Снижение вазоконстрикторныых и превалирование вазодилатирующих влияний приводит к открытию артерио-венозных шунтов, приводящих к увеличению кожного кровотока, иногда в несколько раз по сравнению с нормой. Именно этим фактором объясняются клинические проявления нейропатической формы диабетической стопы: теплая наощупь поверхность стоп, хорошо пальпируемый пульс на стопе, выраженность вен в этой области. Благодаря развитию локальных артерио-венозных шунтов увеличивается парциальное давление кислорода в венозной крови. Повышенный кровоток при нейропатической форме диабетической стопы в некоторых случаях может быть непосредственной причиной болевого синдрома, снижение местного кровотока сопровождается уменьшением боли. Эти же изменения служат основой для развития характерной для сахарного диабета артропатии Шарко. Кроме того, симпатическая денервация артерий и артериол сопровождается дегенерацией мышечного слоя с последующей его кальцификацией. Раньше кальцификация артерий у больных диабетом расценивалась как проявление атеросклероза.

Сердечно-сосудистая форма автономной нейропатии протекает в виде ортостатической гипотонии и тахикардии покоя, реже – кардиалгии.

Известно, что при изменении положения тела (из горизонтального в вертикальное) резко (на 20-50%) снижается сердечный выброс за счет перераспределения крови (отток крови в сосуды нижних конечностей и брюшной полости). В норме не происходит снижения артериального давления и эта компенсация достигается незначительным сердцебиением, усилением сокращений миокарда, вазоконстрикцией сосудов нижних конечностей и брюшной полости за счет повышения тонуса симпатической нервной системы. Из-за нарушения функции симпатической нервной системы при сахарном диабете нарушается скорость компенсаторных изменений, что и приводит к ортостатической гипотонии.

Ортостатическая гипотония проявляется общей слабостью, обморочными состояниями, головокружениями, нарушением зрения и даже потерей сознания обычно при быстром переходе из горизонтального в вертикальное положение. Поэтому больным диабетом при длительном его течении и наличии автономной нейропатии рекомендуется после пробуждения от сна несколько минут оставаться в постели и желательно проделать несколько активных движений. Иногда ортостатическая гипотония проявляется головной болью и резким снижением трудоспособности в утренние часы. Интенсивность головной боли снижается после перехода в горизонтальное положение, часто без использования подушки, вплоть до принятия вынужденного положения (голова больного ниже туловища). Применение анальгетиков или гипотензивных препаратов для уменьшения интенсивности головной боли неэффективно. Ортостатическая гипотония может быть усилена введением инсулина. Фенотиазины и трициклические антидепрессанты, которые часто применяются у больных диабетом для уменьшения болевого синдрома, а также другие лекарственные препараты, имеющие вазодилатационный эффект (например, диуретики), также усиливают ортостатическую гипотонию.

Сравнительно часто при диабете возникает тахикардия покоя (при отсутствии тиротоксикоза, инфекции, органических поражений сердца). Ее развитие связано с поражением в первую очередь блуждающего нерва с относительным преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. По мере прогрессирования автономной нейропатии снижается активность и симпатического отдела, что сопровождается исчезновением тахикардии. Отмечается отсутствие тахикардии и в ответ на стрессовые и другие эмоциональные состояния (так называемое денервированное сердце).

Желудочно-кишечная форма автономной нейропатии проявляется атонией желудка, дискинезией пищевода, атонией желчного пузыря, энтеропатией, диареей и абдоминальным болевым синдромом. Частота поражения органов пищеварения при диабете объясняется в основном нейропатией автономной нервной системы, в первую очередь поражением блуждающего нерва.

Вовлечение в патологический процесс желудка при диабете проявляется чаще всего функциональными нарушениями (снижение секреции, гипотония, запаздывание эвакуации); при этом нередко отмечается атрофия складок слизистой оболочки. При гистологических исследованиях в таких случаях выявляются характерные изменения вагуса – исчезновение миелиновых и снижение количества немиелиновых волокон.

Нарушение кишечного транзита проявляется в виде либо так называемой нейрогенной диабетической диареи, либо упорного атонического запора. Частое их сочетание с половой импотенцией, нарушением эякуляции, атонией мочевого пузыря, ортостатической гипотонией и нарушениями потоотделения позволяет допустить системное поражение автономной вегетативной нервной системы.

У больных, страдающих сахарным диабетом, отмечаются желудочно-кишечные осложнения в виде пареза и атонии желудка, избыточного увеличения бактериальной флоры, запоров и диареи. Считается, что диабетическая диарея является вторичной вследствие нейропатии, частота стула встречается от 10 до 30 раз в сутки с большим объемом каловых масс, но потери массы тела, как правило, не наблюдается. Диабетическая диарея носит интермиттирующий характер, может продолжаться от нескольких часов до нескольких дней. Оканчивается спонтанно или под влиянием проводимой терапии и часто переходит в запоры. При диабетическом гастропарезе больные худеют. Наблюдается растяжение желудка, а при задержке пищи часто возникает рвота. Считается, что наличие гастропареза обусловлено дегенерацией блуждающего нерва. Снижение перистальтики желудка способствует застою в желудке как жидкости, так и пищи.

Мочеполовая форма автономной нейропатии встречается также часто и характеризуется атонией мочевого пузыря, ретроградной эякуляцией, импотенцией. Ишурия (острая задержка мочеиспускания) объясняется атонией мочевого пузыря при сахарном диабете, часто сопровождающейся восходящей инфекцией мочевыводящих путей. Неполное освобождение мочевого пузыря приводит к увеличению остаточного количества мочи, расширению мочеточников и к гидронефрозу.

Импотенция является одной из проблем мужчин, страдающих сахарным диабетом. Ее частота составляет 8-50%, что достоверно выше, чем у здоровых, причем чаще имеют место органические причины импотенции. Если психогенная импотенция встречается у 80-90% обследованных лиц, не болеющих диабетом, то органические причины импотенции выявляются у 90% больных сахарным диабетом. При наличии органических причин импотенция развивается постепенно, со снижением половой функции в течение нескольких лет, тогда как при психогенных ее появление внезапное и часто связано с определенными ситуациями. Импотенция – это недостаточность эрекции, патогенез который многофакторный. Помимо нарушения секреции тестостерона и изменений концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, при сахарном диабете наблюдаются изменения сосудов, питающих кавернозные тела. Нарушение парасимпатического компонента автономной нервной системы при нейропатии также влияет на недостаточность эрекции, тогда как нарушение симпатического компонента приводит к недостаточности эякуляции.

Одним из проявлений автономной диабетической нейропатии является синдром ретроградной эякуляции, когда вследствие нарушения симпатической иннервации семенная жидкость в период оргазма изгоняется не наружу, а попадает в мочевой пузырь.

Реже автономная нейропатия проявляется нарушением функции зрачка, бессимптомной гипогликемией, нарушением потоотделения, терморегуляции, прогрессирующим истощением (диабетической кахексией).

Бессимптомная гипогликемия и отсутствие адренергических симптомов, характерных для гипогликемии, также объясняется нарушением автономной нервной системы. В таких случаях у больных сразу развивается гипогликемическая кома без соответствующих предвестников. Это связано с нарушением секреции катехоламинов и в первую очередь адреналина вследствие автономной нейропатии. Судьба больного находится в опасности из-за невозможности своевременной диагностики бессимптомной (“немой”) гипогликемической комы. Обычно такое течение гипогликемической комы наблюдается у больных с длительным некомпенсированным сахарным диабетом. Больные должны быть предупреждены о возможности развития комы без фазы предвестников (тахикардия, потливость, чувство голода, повышенная раздражительность и немотивированное чувство “злобы”). В целях безопасности жизни у таких больных не следует добиваться строгой компенсации диабета и оставлять субкомпенсированное состояние углеводного обмена.

Патогенез диабетической нейропатии сложен, и, как уже отмечалось, поздние осложнения сахарного диабета являются результатом взаимодействия многочисленных метаболических, генетических и средовых факторов, среди которых наиболее важное значение имеет хроническая гипергликемия.

Проведенные исследования позволили прийти к выводу, что хроническая недостаточность инсулина и гипергликемия оказывают непосредственное и основное влияние на развитие диабетической нейропатии. На значение гипергликемии указывает тот факт, что частота нейропатии у больных сахарным диабетом I и II типа практически одинакова, хотя патогенез этих форм диабета различен, а общей чертой являются гипергликемия и сниженный эффект инсулина. Клинически выраженная нейропатия чаще встречается у больных с плохо контролируемым диабетом.

Результаты многочисленных исследований показывают, что нарушение функции нервной системы происходит параллельно длительности течения диабета и степени выраженности нарушения углеводного обмена. Длительная компенсация сахарного диабета улучшает течение нейропатий и способствует резкому уменьшению частоты этих осложнений. Об этом убедительно свидетельствуют результаты проспективного многоцентрового исследования – ”Контроль диабета и его поздние осложнения” (“The Diabetes Control and Complications Trial”). Строгая компенсация сахарного диабета в течение около 10 лет привела с резкому (почти на 70%) уменьшению частоты нейропатий у обследованных больных по сравнению с контрольной группой, где компенсация диабета была достоверно хуже.

Диабетическая полинейропатия является, по-видимому, следствием прежде всего метаболических нарушений в периферических нервах. Предложено несколько гипотез, объясняющих патогенез диабетической полинейропатии.

Гипотеза накопления сорбитола. Эту теорию признают большинство исследователей. В норме превращение глюкозы в сорбитол незначительно- до 1% содержания клеточной глюкозы. При нарушении обмена, при гипергликемии переход глюкозы в сорбитол возрастает до 7-8%. Под влиянием ключевого фермента сорбитолового пути альдозоредуктазы нефосфорилированная глюкоза конвертируется в сорбитол, а сорбитол под влиянием сорбитолдегидрогеназы – во фруктозу. Указанные ферменты локализуются в цитоплазме и присутствуют в ряде тканей, включая периферические нервы. Активность сорбитолового пути регулируется внутриклеточной концентрацией глюкозы и не требует присутствия инсулина. Конечные продукты обмена глюкозы по сорбитоловому пути фруктоза и сорбитол плохо проникают через клеточную мембрану и накапливаются внутри клетки, приводя к внутриклеточной гиперосмолярности. Последняя в свою очередь способствует вхождению жидкости в нерв, что было показано не только в эксперименте, но и в крупных нервах у больных сахарным диабетом при использовании МР-томографии. Таким образом, сорбитол и фруктоза, накапливаясь в шванновских клетках периферических нервов, вызывают их дегенерацию, сегментарную демиелинизацию или аксонопатию.

Установлено, что при экспериментальном диабете содержание глюкозы, сорбитола и фруктозы в периферическом нерве повышено и после начала инсулиновой терапии отмечается быстрое снижение их концентрациий. Ранее была предложена “осмотическая гипотеза”, объясняющая эффекты продуктов сорбитолового пути, согласно которой накопление осмотически активного сорбитола в шванновских клетках (леммоцитах) ведет к их набуханию, отеку и последующей демиелинизации. Однако, учитывая то, что накопление сорбитола происходит в микромолярных, а не миллимолярных концентрациях, вероятно, следует искать другие пути влияния нарушенного обмена сорбитола.

Исследованиями последних лет показано, что нарушение обмена глюкозы по полиоловому пути, помимо накопления фруктозы и сорбитола, является дополнительным компонентом механизма патогенеза нейропатии. Повышение активности альдозоредуктазы приводит к истощению NADPH и ухудшению образования глютатиона, который является одним из важнейших антиоксидантов и снижает количество свободных радикалов, образующихся в избытке при окислительном стрессе. Кроме того, NADPH является необходимым компонентом NO-синтазы, образующейся в эндотелиальных клетках и необходимой для синтеза оксида азота (NO), который является мощным локальным вазодилататором. Недостаточное образование оксида азота ухудшает кровоснабжение нерва.

Гипотеза недостаточности миоинозитола. Миоинозитол – субстрат для синтеза мембранного фосфатидилинозитола – эндогенного регулятора почечной микросомальной Na+-K+-АТФазы. Возможно, влияние миоинозитола опосредуется фосфатидилинозитолом мембраны. В норме в периферическом нерве поддерживается 90-100-кратный градиент концентрации миоинозитола в системе ткань-плазма. При диабете в периферических нервах этот градиент снижен. Лечение инсулином предотвращает снижение миоинозитола в периферическом нерве у животных и добавление миоинозитола в рацион улучшает скорость проведения возбуждения. Длительное снижение внутриклеточного миоинозитола, наблюдаемое при сахарном диабете, ответственно за последующее уменьшение количества фосфоинозитидов в мембране и снижение активности Na+-K+-АТФазы

Доказано, что у больных, страдающих сахарным диабетом и нейропатиями, содержание миоинозитола в цереброспинальной жидкости ниже, чем у больных диабетом без нейропатии или у больных, страдающих невоспалительными неврологическими заболеваниями. Имеются единичные сообщения о том, что добавление в пищу миоинозитола повышает амплитуду потенциалов у больных диабетом, страдающих нейропатиями.

Исследователи предполагают, что нарушение метаболизма миоинозитола является следствием повышенной активности сорбитолового пути и, возможно, таким образом оказывается влияние на функцию диабетического нерва.

Неферментное гликозилирование белков, а более правильнее называть неферментное гликирование белков, сопровождающееся структурными и химическими изменениями в нервах, приводит также к нарушению функциональной активности нервной системы Хроническая гипергликемия усиливает неферментное гликозилирование всех белков, включая белки периферических нервов, например тубулин и др., что приводит к нарушению их функции.

Выше отмечалось, что гипергликемия и недостаточность инсулина способствуют метаболическиму стрессу, в результате чего наблюдается повышенное образование свободных радикалов, нарушающих функцию клеточных мембран, включая и клетки нервной ткани. Наряду с повышением образования количества свободных радикалов при сахарном диабете снижается активность антиоксидантной системы, представленной глютатионом, супероксиддисмутазой, витаминами Е и С.

Повышение образования свободных радикалов стимулируется также конечными продуктами гликозилирования и снижением образования NADPH, необходимого для синтеза оксида азота.

Показано, что такие липофильные антиоксиданты, как пробукол и a-липоевая кислота, предупреждают и уменьшают повреждение нервов при экспериментальном диабете.

Известно, что диабет сопровождается нарушениями липидного обмена, что включает метаболизм линолиновой и арахидоновой кислот. Показано, что при экспериментальном диабете нарушается конверсия линолиновой в g-линолиновую кислоту, которая необходима для функции нервных клеток. Прием g-линолиновой кислоты сопровождается улучшением нервной проводимости, аксонального транспорта и других электрофизиологических показателей.

Имеются данные, что недостаточность витаминов группы В способствует развитию нейропатии. Как известно, нервная ткань относится к инсулиннезависимым тканям и использует для своей функции почти исключительно энергию, высвобождаемую при окислении углеводов. Для поддержания достаточной скорости биохимических процессов требуется комплекс витаминов группы В, включая тиамин и пиридоксин. Сахарный диабет характеризуется повышенной потребностью в витаминах группы В и С. У больных диабетом, даже в самое благоприятное время года, выявляется снижение содержания тиамина и витамина С в сыворотке крови. Гиповитаминоз указанных витаминов способствует не только нарушению метаболизма углеводов в нервных тканях, но и накоплению свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов.

Несмотря на то, что в последние годы получены многочисленные доказательства участия в патогенезе нейропатии различных нарушений метаболизма, одной из ранних гипотез развития нейропатии была сосудистая теория, в соответствии с которой микроангиопатия сосудов, снабжающих кровью периферические нервы (vasa vasorum), является основной причиной нервных нарушений при диабете. Еще в 1959 г. S. Fagerber обратил внимание на изменения в сосудах большеберцового нерва. Многочисленные последующие работы подтвердили, что при сахарном диабете отмечается характерное утолщение стенки интраневральных сосудов. Выявляемое утолщение базальной мембраны эндоневральных капилляров более выражено, чем в капиллярах кожи и мышц. Недавними исследованиями R. Malik и соавт. (1993) установлено,что эпиневральные и периневральные сосуды достоверно менее изменены, чем эндоневральные сосуды. Посмертные микроскопические изучения периферических нервов больных, страдающих сахарным диабетом, четко показывают потерю и дегенеративные изменения волокон и неоднородное строение, указывающее на имевшие место ишемические участки. Потеря нервных волокон является первичной. В эксперименте на животных продемонстрировано, что изменения, наблюдаемые в нервах, могут быть предупреждены или частично скорректированы применением вазодилататоров (антагонисты норадреналина и ангиотензиновой системы), ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента и блокаторами a-адренергических рецепторов. Парциальное напряжение кислорода в сосудах большеберцового нерва при диабетической нейропатии снижено, что подтверждается прямым определением с использованием микроэлектродной техники. Это может сочетаться с наблюдаемыми при нейропатической форме диабетической стопы артерио-венозными шунтами, которые сопровождаются повышением парциального напряжения кислорода в венах. Флюоресцентная ангиография с фотографированием выявляет функциональные и гемодинамические микрососудистые нарушения при диабетической нейропатии, что проявляется уменьшением просвета эпиневральных артериол, расширением вен и наличием выраженных артерио-венозных анастамозов; медленное появление флюоресцеина в нерве указывает на плохой кровоток. Биопсия большеберцового нерва и последующее гистологическое исследование показывают уменьшение периваскулярной иннервации предиабетической нейропатии. Денервация эпиневральных сосудистых шунтов приводит к снижению перфузии и ишемии на уровне эндоневральных капилляров.

В последние годы особое внимание в патогенезе диабетических нейропатий уделяется аутоиммунным механизмам. Подтверждено наличие у больных сахарным диабетом I типа органоспецифических, комплементфиксирующих аутоантител к антигенам мозгового слоя надпочечников и ганглиям симпатической нервной системы. Обнаружены антитела к отрицательно заряженным фосфолипидам, которые являются составной частью нервных клеток, а также к ганглиозидам, наличие которых коррелирует со степенью выраженности ортостатической гипотонии. Особое значение придается и антителам к инсулину, которые имеют перекрестную реакцию к фактору роста нервов. Аутоиммунность, наблюдаемая при ИЗД, может, таким образом, быть причиной недостаточности фактора роста нервов. Как показали исследования, фактор роста нервов селективно индуцирует тирозин гидроксилазу и дофамин b-гидроксилазу, необходимые для нормальной функции волокон симпатических нервов. Кроме того, фактор роста нервов необходим для экспрессии вещества Р и кальцитонинподобного пептида в нейронах. Нейтрализация фактора роста нервов антителами к инсулину,возможно, и является дополнительной причиной тяжести и быстрого прогрессирования диабетической нейропатии при ИЗД. Инсулин также является нейротропным фактором и это действие он оказывает как непосредственно, так и через инсулиноподобные факторы роста (ИРФ) I и II и другие факторы роста, в частности, фактор роста нервов.

В последние годы показано,что помимо сорбитола в процессах развития нейропатии принимают участие триозо-фосфаты, простациклин и оксид азота. Последние два соединения являются сильными вазодилататорами и их недостаточность ведет к усугублению ишемии, являющейся проявлением диффузной микроангиопатии, столь характерной для сахарного диабета.

У больных диабетом могут выявляться изменения со стороны желудочно-кишечного тракта: хронический гастрит, энтероколит, колит, в развитии которых определенная роль отводится микроангиопатии, нейропатии и аутоиммунным процессам. В патологический процесс вовлекается печень – центральный орган промежуточного обмена. Накопление в ней жира сопровождается гепатомегалией. В дальнейшем развиваются явления цирроза печени и нарушение ее функции приводит к снижению уровня гипергликемии, что связано со снижением разрушения инсулина в печени и уменьшением скорости глюконеогенеза. Сравнительно редко встречается синдром Мориака, включающий гепатомегалию, задержку роста. Некоторые авторы отмечают более частое (почти в 2 раза) наличие камней желчного пузыря у больных диабетом.

Дата добавления: 2015-10-30