Ингибиторы a-глюкозидаз.

Это третья группа пероральных сахароснижающих препаратов, которые широко применяются для лечения диабета в последние 8-10 лет с целью снижения всасывания из кишечника углеводов и основное действие которых связано с угнетением активности ферментов, участвующих в переваривании углеводов. Известно, что углеводы пищи, более 60% которых представлены крахмалом, в желудочно-кишечном тракте сначала гидрализуются специфическими ферментами (гликозидазами: b-глюкуронидаза, b-глюкозаминидаза, a-глюкозидаза и др.) и затем распадаются до моносахаридов. Последние абсорбируются через слизистую оболочку кишечника и поступают в центральное кровообращение. В последнее время показано, что помимо основного действия- ингибирования глюкозидаз глюкобай улучшает периферическое использование глюкозы посредством увеличения экспрессии гена ГЛЮТ-4. Нами (М.И. Балаболкин и др., 1994) проводилась сравнительная оценка действия глюкобая (акарбоза, фирмы “Байер”) и плацебо двойным слепым методом у 120 больных ИЗД и 180 больных ИНЗД. Препарат или плацебо назначали по 50 мг/сут, затем увеличивали прием до 2 раз в сутки в первые две недели, а затем по 100 мг 3 раза в день.

Глюкобай снижает абсорбцию большинства углеводов, таких, как крахмал, декстрины, мальтоза и сахароза. Глюкобай является аналогом олигосахаридом, который имеет высокую аффинность (более чем в 1000 раз) к дисахаридам кишечника. Это конкурентное угнетение a-глюкозидаз снижает постпрандиальное повышение глюкозы в крови. При приеме препарата отмечалось статистически недостоверное снижение гликемии натощак. Однако снижение гликозилированного HbA1 (с 10,12±0,2 до 7,95±0,16%) и постпрандиальной гликемии было статистически достоверным. Масса тела у больных, получавших глюкобай, уменьшилась на 2,8 кг (на плацебо-2,0 кг). У больных ИНЗД под влиянием проводимого лечения содержание в сыворотке крови триглицеридов уменьшилось на 13,3%, холестерина – на 9,8% (в группе плацебо – на 7,9 и 5,3% соответственно; разница статистически недостоверна). У больных ИЗД перечисленные показатели (гликемия натощак и постпрандиальная, уровень HbA1, небольшое снижение дозы инсулина) под влиянием приема глюкобая улучшились, но эти изменения были статистически недостоверны. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что глюкобай (псевдотетрасахарид, ингибитор a-глюкозидаз) высокоэффективен при лечении больных ИНЗД, снижая одновременно как показатели углеводного обмена, так и уровень липидов в крови. Препарат хорошо переносится больными и может применяться для лечения больных сахарным диабетом II типа в том случае, когда не удается достичь компенсации углеводного обмена только с помощью диеты и адекватной физической нагрузки.

Обычные дозы глюкобая составляют от 50 мг в день при постепенном повышении дозы до 50 мг 3 раза в день, а затем до 100 мг 3 раза в день. В этом случае удается избежать таких нежелательных явлений, как дискомфорт желудочно-кишечного тракта, метеоризм, жидкий стул. Препарат необходимо принимать с первым глотком пищи (т.е. во время еды). При монотерапии глюкобаем отсутствует гипогликемия. Если глюкобай применяется в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином, риск гипогликемии выше, чем только при приеме указанных препаратов. При наличии гипогликемии в этих случаях (комбинированная терапия с инсулином или препаратами сульфонилмочевины) для ликвидации последней необходимо рекомендовать прием глюкозы, а не сахара, как во всех других случаях. Это связано с тем, что принятая сахароза при ингибированных под влиянием глюкобая a-глюкозидазах не может быть гидрализована в кишечнике до глюкозы.

Потенциаторы (или сенситизаторы) действия инсулина повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. К препаратам этой группы относятся глитазоны или тиазолидинедионы (циглитазон, дарглитазон, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон). Один из препаратов этой группы – троглитазон улучшает действие инсулина в печени, жировой и мышечной тканях, снижает гипергликемию и инсулинемию у больных ИНЗД, а также улучшает толерантность к глюкозе и гиперинсулинемию у больных с ожирением. В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению эффективности и безопасности применения препарата.

Современный алгоритм лечения сахарного диабета II типа включает: диетототерапию, изменение образа жизни (регулярная физическая нагрузка, отказ от курения, обучение больного), а при отсутствии эффекта дополнительное применение глюкобая (акарбозы). При ожирении могут быть рекомендованы аноректики. В случае недостаточного эффекта от приема глюкобая при избыточной массе тела (идеальная масса тела 30 кг/м2 и более) проводят комбинированное лечение с метформином (сиофором) или с препаратами сульфонилмочевины (при идеальной массе тела до 30 кг/м2). Возможна комбинация метформина с сульфомочевинными препаратами (в случае избыточной массы). Указанные препараты можно использовать в качестве монотерапии или в их комбинации.

При неудовлетворительном эффекте от проводимого лечения в дальнейшем показана инсулинотерапия. Критериями для назначения инсулинотерапии при сахарном диабете II типа являются: отсутствие компенсации сахарного диабета при использовании диетотерапии в сочетании с ингибиторами глюкозидаз (глюкобай), бигуанидами или препаратами сульфонилмочевины и так называемая вторичная инсулинрезистеннтность к пероральным препаратам.

По данным различных авторов, вторичная резистентность к препаратам сульфонилмочевины встречается у 5-20 % больных, страдающих сахарным диабетом, и связана со снижением остаточной секреции инсулина. C. Efendic (1989) установил, что вторичная резистентность к пероральным препаратам через 1 год от начала заболевания выявляется у 4,1% больных, а через 3 года – у 11,4%.

Изучение патогенеза вторичной резистентности к пероральным препаратам позволило установить ее механизмы. Так, среди больных со вторичной резистентностью к пероральным сахароснижающим препаратам выявлялась группа больных, имеющих определенные характерные особенности. Эту группу составляют больные в возрасте 25-35 лет, у которых сахарный диабет после манифестации протекал по инсулиннезависимому типу, т.е. в начале болезни для компенсации углеводного обмена было достаточно соблюдения диеты, в дальнейшем по мере прогрессирования процесса были необходимы пероральные антидиабетические препараты, а затем развивалась вторичная резистентность к ним. У таких больных уже при манифестации диабета определялись различные антитела (ICA, антитела к глютаматдекарбоксилазе и др.) к антигенам островка поджелудочной железы. Это медленно прогрессирующий подтип сахарного диабета I типа, который по предложению T. Tuomi и соавт. (1993) принято называть LADA-подтипом (Latent autoimmune diabetes of adults). Таких больных необходимо переводить на инсулинотерапию.

У большинства больных вторичная резистентность к сахароснижающим пероральным препаратам протекает со сниженной остаточной секрецией инсулина и С- пептида, тогда как антитела к клеточным антигенам островков поджелудочной железы отсутствуют. Исходя из особенностей клинического течения болезни, этих больных можно разделить на 2 группы: 1) больные диабетом II типа с временной инсулинопотребностью; 2) больные с постоянной потребностью в инсулине или даже с инсулинозависимостью (LADA-подтип).

Первую группу составляют больные с диабетом длительностью 10 лет и более и имеющие избыточную массу тела. Для компенсации углеводного обмена рекомендуются в этих случаях две лечебные тактики. Первая – полный перевод больных на инсулинотерапию в течение непродолжительного времени (2,5-4 месяца). Этого бывает достаточно для снятия глюкозотоксичности и восстановления чувствительности b-клеток к препаратам сульфонилмочевины и восстановления резервных возможностей островков поджелудочной железы. Обязательным условием для снятия глюкозотоксичности является достижение полной компенсации сахарного диабета в период проведения инсулинотерапии. В дальнейшем больных вновь переводят на пероральную терапию с хорошими или удовлетворительными результатами компенсации.

Вторая тактика заключается в проведении комбинированной терапии инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами. Нами для лечения больных сахарным диабетом II типа со вторичной резистентностью к пероральным препаратам обе тактики лечения применяются в течение 10-12 лет. Мы использовали комбинированную терапию инсулином в суточной дозе, как правило, не более 30 ЕД в сутки (обычно инсулин средней продолжительности действия лента, монотард, протофан и др.). Более целесообразно инсулин назначать на ночь, т.е. в 22 или 23 ч. Начало действия такого препарата инсулина приходится на утренние часы или на период, когда имеет место избыточное образование глюкозы печенью. Результатом этого является значительное снижение гликемии натощак. В некоторых случаях необходимо двукратное введение указанных препаратов инсулина (утром и в 22-23 ч). В течение дня для поддержания сахароснижающего эффекта рекомендуется прием сульфонилмочевинных препаратов (глибенкламид-манинил, даонил и др. в дозе 10-15 мг в сутки или гликлазид – диабетон, диамикрон в дозе 60-180 мг в сутки). Инсулинотерапию рекомендуется начинать с 10-12 ЕД и увеличивать по 2-4 ЕД через каждые 3-4 дня до тех пор, пока гликемия натощак не снизится до 5-6,8 ммоль/л. Определение гликемии в течение дня необходимо хотя бы 1 раз в неделю в период подбора доз сахароснижающих препаратов (инсулина и пероральных препаратов). Следует также помимо определения гликемии натощак иметь данные о содержании глюкозы в крови перед обедом и ужином и через 1 ч после приема пищи.

В тех случаях, когда больным требуется инсулинотерапия, последнюю можно проводить путем многократных инъекций или более часто в режиме двукратных инъекций. В последнем случае хорошие результаты получены нами при использовании препаратов инсулина комбинированного действия. Этим требованиям отвечают препараты инсулина фирмы “Ново-Нордиск”: микстард 10 (соотношение инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности действия 10:90), микстард 20 (соотношение соответственно 20:80) и микстард 30 (соотношение соответственно 30:70); препараты фирмы “Эли Лилли”: профиль №1 (соотношение инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности 10:90), профиль №2 (соотношение соответственно 20:80), профиль №3 (соотношение соответственно 30:70); препараты фирмы “Берлин-Хеми” – профиль №1, №2 и №3 (соотношение идентичное как и в профилях фирмы “Эли Лилли); препараты фирмы “Хехст”: инсуман -Н-15 (инсулин короткого действия 15% и инсулина средней продолжительности 85%), инсуман депо-Н (инсулин короткого действия 25% и инсулин средней продолжительности-75%). Указанные препараты инсулина комбинированного действия вводят перед завтраком и ужином.

Помимо этого, режим 2-кратного введения может быть использован при применении препаратов инсулина короткого и средней продолжительности действия. При этом перед завтраком необходимо применять инсулин короткого и средней продолжительности действия, перед ужином – препарат инсулина короткого действия и перед сном (в 22 или 23 часа) – инсулин средней продолжительности действия. Соотношение препарата инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности действия утром 1:3 (25 % и 75%), а вечером 1:2 или даже 1:1. Режим многократных инъекций инсулина, который необходим для контроля сахарного диабета I типа, применялся и для лечения больных сахарным диабетом II типа. В этих случаях в качестве инсулина базального действия можно использовать как инсулины средней продолжительности действия, так и препараты инсулина длительного действия (ультралента, ультратард). Однако преимущества режима многократных инъекций перед режимом 2-кратного введения инсулина практически нет.

Что касается дозы инсулина, то для компенсации диабета II типа требуется суточная доза из расчета 0,6-0,8 ЕД/кг массы тела. В некоторых случаях дозу препарата приходится увеличивать до 0,9-1,0 ЕД/кг и даже больше. Это объясняется инсулинорезистентностью, столь характерной для сахарного диабета II типа. При достижении компенсации диабета в таких случаях потребность в инсулине уменьшается и соответственно снижаются дозы инсулина, необходимого для поддержания компенсации диабета.

В последнее время в нашей практике имелись случаи значительной инсулинорезистентности, при которой компенсацию диабета невозможно было получить как при инсулинотерапии в суточной дозе, превышающей 1 ЕД/кг, так и при комбинированной терапии (инсулин + сульфонилмочевинные препараты или инсулин + бигуаниды). Удовлетворительной компенсации диабета со снижением массы тела удалось достичь лишь комбинацией инсулинотерапии с глюкобаем (акарбозой). В этой связи целесообразно шире использовать ингибиторы глюкозидаз (глюкобай, акарбозу) в лечении сахарного диабета II типа вообще и при значительной инсулинорезистентности в сочетании с инсулинотерапией в частности.

Лечение диабетической микроангиопатии. Поскольку основным фактором, участвующим в развитии ангиопатии при диабете, является гипергликемия, становится понятным, какое значение имеет правильное лечение диабета, а именно обеспечение компенсации нарушений углеводного обмена – нормогликемии и аглюкозурии. Рекомендуется диета с ограничением жиров и насыщения белками. Наряду с этим целесообразно назначение мискклерона, препаратов никотиновой кислоты, компламина, анаболических стероидов, а также лекарственных веществ, обладающих протеолитическими свойствами (лидаза, ронидаза), влияющих на проницаемость сосудистой стенки (докмиум, продектин, стугерон и др.) или внутрисосудистое свертывание (гепарин, ацетилсациловая кислота, курантил, диамикророн).

Для снижения уровня липидов в сыворотке крови рекомендуется применение ингибиторов холестерина (3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзим А-редуктазы) – ловастатин, мевакор и другие аналоги, а также автономный электростимулятор желудочно-кишечного тракта и слизистых оболочек – “электронный нормализатор”.

Показано применение антиоксидантов (a-токоферол, селен и др.) и ингибиторов поли(АДФ-рибозо)синтазы, к которым относится никотинамид. Нормализуя липидный состав и удаляя избыточное количество свободных радикалов мембран клеток, включая b-клетки, они улучшают функциональную активность различных органов и систем.

Трентал (пентоксифилин) в дозах 1000-1200 мг/сут перорально оказывает благоприятное влияние на микроциркуляцию и течение микроангиопатии, включая ретинопатию. Улучшают течение микроангиопатии и другие препараты: доксиум (добезилат кальция), дицинон, тиклопидин и др.

В последние годы хороший эффект на течение микроангиопатии (нефропатии, ретинопатии) отмечен при применении сулодексида- низкомолекулярного гепарина из группы гликозаминогликанов. Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента рекомендуется применять уже на самых ранних стадиях диабетической нефропатии. Препараты этой группы (капотен, эналаприл или ренитек, рамиприл или тритаце, периндоприл или престариум устраняют не только центральную гипертензию, но и внутриклубочковую гипертензию, блокируя образование ангиотензина II, обеспечивая расширение выносящей артериолы клубочка и снижение гидростатического давления внутри капилляров клубочка. Для лечения диабетической ретинопатии в пролиферативной стадии широко используется лазерная коагуляция.

Дата добавления: 2015-10-30